TRATAMIENTO ACTUAL Y NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia degenerativa en la población ge-riátrica, afectando aproximadamente al 10% de las per-sonas que han alcanzado los 65 años y casi a la mitad de los 85 años. Se estima un total de 14 millones de

TRATAMIENTO ACTUAL Y NUEVAS PERSPECTIVAS

TERAPÉUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Profesor Asociado; Tarazona Casany, M. V., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Cuenca Soria, A., Farmacéutico Adjunto.

Hospital «Francesc de Borja». Gandía.

Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia.

Palabras clave:

Enfermedad de Alzheimer. Tacrina. Velnacrina. Do-nepezilo. SDZ-ENA-713. Xanomelina. SB-202026. Serie AF. Estrógenos. Antiinflamatorios.

Resumen:

La Enfermedad de Alzheimer llega a afectar al 10 % de la población mayor de 65 años y a cerca del 50 % de la mayor de 85. Las lesiones cere-brales más características son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Actualmente los fár-macos utilizados, como tacrina, actúan reponien-do la pérdida de actividad colinérgica caracterís-tica de la enfermedad.

La profundización en los mecanismos bioquími-cos y los factores que desencadenan la enferme-dad abren la puerta a nuevas posibilienferme-dades de actuación terapéutica. En la actualidad son mu-chas las sustancias que se encuentran en distin-tas fases de investigación, algunas como velna-crina, donepezilo o SDZ-ENA-713, son inhibido-res de colinesterasas, otras son agonistas muscarínicos como SB-202026, xanomelina o los compuestos de la serie AF. Otros fármacos como nootropos, estrógenos, selegilina, etc., se ha visto que pueden disminuir potencialmente la progresión de la enfermedad. Nuevas estrategias terapéuticas las constituyen las sustancias anti PHF, antioxidantes, quelantes del aluminio y an-tiinflamatorios.

Dado que los nuevos fármacos capaces de en-lentecer la progresión de la enfermedad son alta-mente eficaces en la fase preclínica, es muy im-portante el diagnóstico precoz de la demencia.

Key words:

Alzheimer’s disease. Tacrine. Velnacrine. Donepe-zil. SDZ-ENA-713. Xanomeline. SB-202026. AD se-ries. Estrogens. Anti-inflammatory drugs.

Abstract:

Alzheimer’s disease may afflict up to 10% of tho-se over age 65, and almost 50% of thotho-se over 85. Pathologically, senile plaques and neurofibri-llary tangles are the most characteristic brain le-sions. The drugs currently used, such as tacrine, act by replacing the loss of cholinergic activity which is characteristic of the disease. In-depth studies of biochemical mechanisms and contribu-ting factors to the development of the disease may offer new therapeutic possibilities. At pre-sent, many substances are being investigated some of them, such as velnacrine, donepezil or SDZ-ENA-713 are cholinesterase inhibitors; ot-hers, such as SB-202026, xanomeline or com-pounds of the AF series are muscarinic agonists. It has been shown that other drugs, such as es-trogens, selegiline, etc., can potentially decrease the progression of the disease. New therapeutic strategies include the use of anti-PHF substan-ces, antioxidants, aluminium chelates, and anti-inflammatory drugs. Since new drugs able to slow the progression of the disease are highly useful in the preclinical phase, it is very important to establish an early diagnosis of dementia.

Farm Hosp1997; 21: 195-207

Correspondencia: E. Soler Company. Servicio de Farma-cia. Hospital «Francesc de Borja». Paseo Germanías, 71. 46700-Gandía.

afectados, sólo en EEUU, para mediados del próximo siglo (1).

El diagnóstico patológico de la EA se basa en la pre-sencia de lesiones características en el cerebro localiza-das principalmente en la corteza cerebral e hipocampo (2). Además se detecta una atrofia cerebral, pérdida de neuronas, aumento del volumen de los ventrículos y una disminución del peso del cerebro. Las lesiones ce-rebrales más características son:

1. Placas seniles: son depósitos extracelulares de material amiloide, formado principalmente por un frag-mento proteico, denominado β-amiloide, procedente del metabolismo de una proteína de mayor tamaño llamada proteína precursora de amiloide (APP).

2. Ovillos neurofibrilares: se localizan a nivel intra-celular y se caracterizan por la presencia de fibrillas anormales apareadas y dispuestas en hélice (filamentos helicoidales apareados, PHF). Los PHF responsables de la degeneración, contienen la proteína tau, un compo-nente del citoesqueleto neuronal.

La sintomatología de la enfermedad cursa con una pérdida progresiva de memoria, deterioro intelectual, trastornos del lenguaje, apraxia, agnosia y cambios de personalidad.

Establecer un tratamiento eficaz constituye uno de los retos más importantes en el campo de las enferme-dades de la población geriátrica, tanto por el número creciente de pacientes como por las implicaciones so-cio-sanitarias que se derivan.

Hasta el momento los fármacos utilizados sólo han logrado reponer o subsanar, en la medida de lo posible, la pérdida de actividad colinérgica característica de la enfermedad, como es tacrina, único inhibidor de acetil-colinesterasa disponible por el momento en nuestro país. El abordaje actual del tratamiento debe dirigirse hacia los mecanismos bioquímicos y los factores que la de-sencadenan. Todavía se están dilucidando dichos

meca-nismos así como la interrelación que pueda existir entre ellos, por lo que a medida que éstos se van esclarecien-do, son más prometedoras las estrategias que se dirigen a combatir la EA (tabla 1).

En la presente revisión los autores dan a conocer el estado en el que se encuentran algunas de las más im-portantes estrategias terapéuticas que contribuyan a re-trasar o enlentecer el curso de la enfermedad. Para ello se ha partido de la información obtenida de los resúme-nes de los congresos Nacional de Farmacología y Euro-peo de Neuropsicofarmacología del último año (1996), relativa a fármacos en investigación para la EA, al tiempo que se ha realizado una revisión completa de los dos últimos años de las revistas Neurology, Annals of Neurology, Drugs, American Journal of Health-System Pharmacy y Annals of Pharmacotherapy. Con esta pri-mera información se ha procedido a realizar una bús-queda muy selectiva en la base de datos Medline que cubría los últimos tres años y en los casos que procedía, por conocerse el laboratorio investigador, se le solicita-ba a éste la información. Finalizada la búsqueda se han obtenido los originales y resúmenes que han servido pa-ra la elabopa-ración del manuscrito.

TERAPIA COLINÉRGICA

Se dispone de tres estrategias que permiten incre-mentar la función colinérgica:

1) Aumentar la producción de acetilcolina incre-mentando la disponibilidad de precursores de la misma (colina, lecitina).

2) Inhibir la degradación de acetilcolina, inhibien-do la enzima acetilcolinesterasa (fisostigmina, tacrina, etc.).

3) Estimular directamente los receptores colinérgi-cos muscarínicolinérgi-cos.

Tabla 1. Estrategias en la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Inhibidores de la acetilcolinesterasa Inhibidor acetilcolinesterasa Compensar la pérdida de neuronas colinérgicas Agonistas muscarínicos Activan receptores muscarínicos Recuperar la transmisión colinérgica y activar la

meta-bolización de la proteína precursora de amiloide (APP) vía α-secretasa

Prednisona, ibuprofeno y otros AINE Antiinflamatorio Prevenir el daño que produce la inflamación en las neu-ronas y la agregación β-amiloide

Vitamina A, E, C Antioxidante Proteger el daño producido por radicales libres y preve-nir la agregación β-amiloide

Factor de crecimiento neuronal (NGF) Mantenimiento de la neuronas colinérgi- Promover la supervivencia neuronal cas del cerebro

Estrógenos Incrementan flujo sanguíneo cerebral, fa- Prevenir la atrofia neuronal vorecen la acción del NGF, estimulan

la síntesis de acetilcolina

Bloqueantes de los canales de calcio Inhibir la entrada de calcio en las neuro- Reducir la toxicidad del calcio nas

Hipocolesterolemiantes Reducir concentración de ApoE-4 Prevenir la toxicidad de ApoE-4 en las neuronas Inhibidores de proteasas Bloquear la producción de β-amiloide Prevenir la degeneración neuronal causada por la

toxici-dad de β-amiloide

La limitación de los precursores colinérgicos y de los inhibidores de acetilcolinesterasa es que precisan de neuronas colinérgicas intactas para poder actuar y ejer-cer su efecto, por lo que teóricamente, podrían ser más beneficiosos en las fases tempranas de la enfermedad (3). En cambio, los agonistas muscarínicos, al no de-pender de neuronas presinápticas intactas pueden pre-sentar más ventajas en los estadios más avanzados. Inhibidores de colinesterasas

Los inhibidores de colinesterasas se dividen en tres grupos, según el mecanismo de inhibición:

— Inhibidores reversibles: aminoacridinas. — Inhibidores seudo-irreversibles: carbamatos. — Inhibidores irreversibles: compuestos organofos-forados.

De los datos disponibles se deriva que alrededor del 15-40% de los pacientes presentan un grado variable de mejoría en la función cognitiva durante el tratamiento con inhibidores de colinesterasas. Pero también un por-centaje muy alto de pacientes (60-80%) no responden satisfactoriamente, habiendo al menos dos factores im-plicados en ello (4):

— La EA constituye un desorden muy heterogéneo, en el sentido de que los pacientes son clínica, genética y neuropatológicamente diferentes.

— Los pacientes pueden estar subdosificados para evitar reacciones adversas serias.

Los inhibidores de acetilcolinesterasas se han combi-nado con otros fármacos con el objeto de incrementar su eficacia. La administración concomitante de colina e inhibidores de acetilcolinesterasa no ha mostrado mejor respuesta que cuando se usan sólo los inhibidores (5).

Los primeros inhibidores de la acetilcolinesterasa em-pleados han sido fisostigmina y tacrina. Una segunda ge-neración de inhibidores, todavía en fase de estudio, se ca-racterizan por presentar mayor penetración a través de la barrera hematoencefálica, mayor potencia, selectividad y duración de acción, así como menos efectos adversos a nivel hepático y hematológico (neutropenia y agranuloci-tosis) y menos efectos colinérgicos a nivel periférico. Fisostigmina

Seudoinhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa de acción corta, con estructura de carbamato. Tiene el inconveniente de presentar una vida media de elimina-ción muy corta (de 30 minutos a 1,5 horas) y, además, elevada incidencia de efectos adversos gastrointestina-les, particularmente náuseas y diarrea (6).

Tacrina

Es el clorhidrato 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina monohidrocloro monohidrato. Es un inhibidor potente, central y reversible de la acetilcolinesterasa.

Se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal, alcanzándose concentraciones máximas de una a dos horas tras la toma. Tiene una biodisponibilidad del 10-30%, con grandes variaciones interindividuales y dismi-nuye si se administra junto con alimentos. Se une a pro-teínas plasmáticas en un 55%. Se distribuye amplia-mente en los tejidos corporales, sobre todo, en riñón, hígado y cerebro. Tras atravesar la barrera hematoence-fálica se dispersa en la corteza, sistema límbico, tálamo y cuerpo estriado, alcanzando concentraciones incluso 10 veces superiores a las plasmáticas (7).

Presenta fenómeno de primer paso metabolizándose a través del citocromo P450. Este efecto es dependiente de la dosis, saturándose el sistema a dosis bajas. Se me-taboliza en el hígado, originando, al menos, tres meta-bolitos, uno de ellos farmacológicamente activo (1-hi-droxitacrina o velnacrina). Tiene una vida media de eli-minación de 2-4 horas, con independencia de la dosis ingerida y de la concentración plasmática. Menos del 1% de la dosis administrada se elimina inalterada por excreción urinaria (7).

En la mujer la concentración plasmática media de ta-crina alcanza valores superiores, probablemente debido a una menor actividad del citocromo P450, o a una bio-disponibilidad acrecentada (8).

El consumo regular de tabaco reduce las concentracio-nes plasmáticas medias en un tercio, debido al efecto in-ductor del tabaco sobre el citocromo P450. Tacrina incre-menta los niveles plasmáticos de teofilina y cimetidina incrementa los niveles plasmáticos de tacrina. Aunque todavía no están descritos en la práctica clínica hay que tener en cuenta que las reacciones adversas a nivel gas-trointestinal se pueden potenciar con el uso simultáneo de AINE, posibles interacciones con fármacos con meta-bolismo citocromo P450, colinérgicos y anticolinérgicos.

Además de aumentar de forma global el contenido ce-rebral en acetilcolina, existen pruebas que evocan una interacción de tracina con los receptores colinérgicos de la sinapsis, por lo que una parte de la acción farmacoló-gica podría provocar un aumento de la liberación de ace-tilcolina en el espacio sináptico. También se comporta como agonista parcial de los receptores muscarínicos, bloqueador de la recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina, inhibidor de la actividad monoaminooxi-dasa y bloqueador de los canales de sodio y potasio (9).

Se han realizado dos ensayos clínicos a gran escala, de manera aleatoria, doble ciego, controlado con place-bo y en grupos paralelos. Uno durante 12 semanas en dosis relativamente bajas (10) y otro de 30 semanas de duración, en dosis más altas (11), ambos con pacientes afectados por la EA en los estadios leve o moderado. La eficacia de tacrina se ha medido a través de las escalas ADAS-COG (ítems cognitivos de la Alzheimer's Disea-se AsDisea-sessment Scale) (12) y MMSE (Mini Mental State Examination). Se considera eficaz cuando aporta una mejoría de al menos 4 puntos en la escala ADAS-COG y además esta mejoría clínica es perceptible. También se valora la impresión clínica global de los facultativos, aislada o de manera conjunta con la impresión de las personas que asisten al enfermo.

Las dosis a las cuales se obtiene respuesta a corto plazo son de 80 mg/día (10), y 160 mg/día (11), con

mejoras de 4 puntos en la escala ADAS-COG y de 3 puntos en la escala MMSE.

Las pruebas objetivas de eficacia con 80 mg/día so-bre las funciones cognitivas evaluadas por el ADAS-COG, son coherentes con la impresión clínica global de mejoría y/o estabilización (10).

En el estudio de Knapp et al. (11) hubo mejoría signi-ficativa de la función cognitiva a la 18.a

semana de trata-miento en los pacientes que recibieron 120 mg/día. A las 30 semanas, con dosis de 160 mg/día, esta mejoría al-canzaba al 40% de los pacientes con una mayor signifi-cación estadística. Con dosis de 120 mg/día, se aprecia una mejoría clínica en el 31,5% de los pacientes, tanto por parte de los facultativos como de los cuidadores de los enfermos. El 80% de los pacientes evaluados a la do-sis de 160 mg/día, se percibieron al menos estables, in-cluyendo el 42% de pacientes que presentaron una im-presión clínica de mejoría. De este estudio se deriva que tacrina a dosis de 120 mg/día produce en el paciente una mejoría objetiva de las funciones cognitivas y una mejo-ra del comportamiento, de actividades y de relaciones en la vida diaria. Al permitir retrasar el declive cognitivo, y al ralentizar la evolución de los síntomas, cabe esperar una mayor estancia del paciente en su propio domicilio y, por tanto, una mayor calidad de vida.

Las reacciones adversas más importantes de tacrina son sus efectos colinérgicos, a nivel gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia y dolor abdomi-nal) y más importante y frecuente la elevación de la GPT o ALAT (alanina aminotransferasa).

El aumento de la GPT se toma en consideración clínica cuando los valores son tres veces superiores al normal. El 89% de las subidas de GPT superiores o iguales a tres ve-ces el valor normal sobrevienen entre la 4.a

y 12.a semana de tratamiento y el retorno a la normalidad se obtiene en una media de cuatro semanas (10, 11). El incremento de transaminasas permanece asintomático y es reversible mediante ajuste o suspensión temporal del tratamiento.

Para maximizar la eficacia de tacrina, debe adminis-trarse en cuatro tomas diarias y a ser posible una hora antes de las comidas. Si aparecen problemas digestivos se puede tomar durante la comida. Para minimizar la aparición de efectos adversos, se recomienda iniciar el tratamiento con 40 mg/día durante seis semanas, seguir con 80 mg/día durante seis semanas más y luego pasar a 120 mg/día durante otras seis semanas hasta un máxi-mo de 160 mg/día.

Se deberán realizar controles periódicos del nivel de transaminasas: cada dos semanas durante las 12 prime-ras semanas, cada mes durante los tres meses siguientes y cada trimestre a partir del sexto mes de tratamiento, siempre que el nivel de GPT se encuentre dentro del lí-mite normal.

Si durante el tratamiento se observa un incremento de transaminasa GPT de tres a cinco veces por encima del nivel basal, mantener la dosis y si a las cuatro semanas no se normaliza la GPT interrumpir el tratamiento. Una vez normalizada la GPT puede reanudarse el tratamiento comenzando por dosis de 40 mg/día. Sin GPT asciende a valores cinco veces igual o superiores al basal, suspen-der el tratamiento y reanudar cuando se normalice el ni-vel de GPT. En caso de incrementarse por encima de 10

veces el valor basal, hay que valorar la relación benefi-cio/riesgo que supondría la reanudación del tratamiento tras la recuperación del nivel normal de GPT. En caso de ictericia clínica con niveles de bilirrubinemia mayores o iguales a 3 mg/dl suspender definitivamente el trata-miento, independientemente del nivel de GPT.

El tratamiento también debe interrumpirse cuando se detecta ineficacia apreciada sobre el deterioro del esta-do del paciente según las escalas cognitivas y las esca-las de impresión clínica global validadas o si aparece una intolerancia importante (efectos secundarios coli-nérgicos graves o de toxicidad patentes).

Se han señalado algunos casos raros de deterioro de las funciones cognitivas y de trastornos de la conducta después de una interrupción brusca del tratamiento, por lo que parece preferible evitar la suspensión brusca, ex-cepto en los casos de urgencia a causa de la aparición de efectos tóxicos.

No se dispone de ensayos a largo plazo con tacrina por razones éticas. Además existe gran heterogenicidad en la respuesta, tanto en términos de eficacia como de tolerancia.

Eptastigmina (Heptil-fisostigmina-tartrato)

Es un derivado de la fisostigmina. Comparado con tacrina tiene una duración de acción más larga, tanto en el cerebro como a nivel periférico (eritrocitos) y menor toxicidad hepática y colinérgica (13).

Su farmacocinética, farmacodinamia y eficacia se eva-luó en un estudio multicéntrico doble ciego con placebo, de un mes de duración, observándose una mejora en to-das las escalas de medida empleato-das. Cuando el porcen-taje de inhibición de colinesterasa en eritrocitos supera el 40% aparecen efectos adversos colinérgicos (14).

Todavía se desconoce su eficacia clínica a largo pla-zo en enfermos de Alzheimer.

Velnacrina (HP-029)

Es un potente inhibidor de colinesterasas. Los estu-dios realizados hasta el momento muestran efectos be-neficiosos significativos respecto al placebo, en cuanto a capacidad de atención, memoria a corto plazo y me-moria reciente (15).

Estudios en fase III (16) muestran mejoras de más de 4 puntos en la escala ADAS-COG. Se reduce de forma sig-nificativa el tiempo empleado para el cuidado y aseo del paciente por parte del personal responsabilizado en un 45% (3,2 h al día) mientras que en el grupo placebo esta reducción no es significativa (25 minutos). La interrup-ción de la administrainterrup-ción de velnacrina se debe a las alte-raciones en los parámetros de laboratorio que provoca.

Donepezilo (E-2020)

Es un inhibidor reversible de acetilcolinesterasa con estructura de piperidina. Su estructura difiere de otros inhibidores de acetilcolinesterasas (tacrina,

fisostigmi-na), confiriéndose un perfil farmacocinético y toleran-cia distinto al de éstos.

Su actividad dosis-dependiente se relaciona con una posible gran selectividad sobre la acetilcolinesterasa, mayor duración de la acción inhibitoria y muy baja to-xicidad.

En modelos animales ha demostrado eficacia en los test de memoria (17). Al igual que tacrina y fisostigmi-na, donepezilo fue inefectivo en la prueba «Morris wa-ter scape» (18, 19). Las curvas concentración/respuesta del donepezil en estos test tienen forma de U invertida (17-19). Esta disminución de la actividad a dosis altas se atribuye bien a la toxicidad (20), bien a la activación de autorreceptores presinápticos (18).

El margen de seguridad del donepezilo, entendiendo éste como la diferencia entre la dosis que produce efec-tos beneficiosos y la dosis que produce efecefec-tos colinér-gicos es de tres a once veces, similar al observado con tacrina (de una a diez veces) (19).

En voluntarios sanos donepezilo presenta una cinéti-ca lineal y proporcional a la dosis para el intervalo 2-6 mg. La absorción de donepezilo no se altera con los alimentos. La concentración plasmática máxima se al-canza a las cuatro horas (21). En administración múlti-ple a dosis de 3-5 mg administrados en una sola toma diaria, la concentración en estado estacionario se alcan-za a los 21 días. Tiene una vida media de eliminación de 70-80 horas (22).

Todavía no se dispone de estudios que analicen los efectos de la edad sobre la farmacocinética del donepe-zilo, pero en estudios diferentes la concentración en es-tado estacionario fue similar tras administrar 5 mg/día en pacientes ancianos con EA (29,6 mcg/l) (23) y en voluntarios sanos (30,2 mcg/l) (22).

En pacientes con insuficiencia hepática o renal no parece ser necesario modificar la dosis diaria. La coad-ministración de 5 mg de donepezilo con cimetidina, di-goxina, teofilina o warfarina no modifica la cinética de ninguno de ellos en voluntarios sanos (24).

Los ensayos clínicos con donepezilo se han realizado en pacientes con EA que presentan un grado leve a mode-rado. En un ensayo clínico aleatorio doble ciego controla-do con placebo de 14 semanas de duración, la administra-ción de 5 mg/día de donepezil en una sola toma produce mejoras significativas en las escalas ADAS-COG y MM-SE (23). En otro estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración (25), se adminis-traron 5 o 10 mg/día, y también se obtuvieron mejoras significativas en las escalas ADAS-COG y CIBIC-plus (Clinician's Interview and caregiver's interview Based Im-pression of Change) (26, 27) para ambas dofisicaciones y además estas mejorías fueron dosis-dependiente.

En un estudio abierto de larga duración (28), la admi-nistración de 5 o 10 mg/día de donepezilo produjo una mejora de 4,27 puntos en la escala ADAS-COG; estas puntuaciones se mantuvieron por debajo de los niveles de base durante una media de 40 semanas. Transcurri-dos Transcurri-dos años, todavía se detectaba una diferencia de 4 unidades entre el grupo tratado con donepezilo (28) y un grupo de pacientes no tratados con enfermedad de grado leve a moderado (29). Hubo, sin embargo, un in-cremento gradual en la puntuación de la escala

ADAS-COG durante este período, por lo que donepezil no pre-viene la progresión de la enfermedad, a pesar de que el declive de la función cognitiva fue menor del esperado.

Los efectos adversos asociados a donepezilo son de naturaleza colinérgica: náuseas, vómito, diarrea, moles-tias gástricas y estreñimiento. La mayoría de ellos se re-suelven en dos-tres días sin interrupción del tratamien-to. Son más frecuentes a dosis de 10 mg/día. Donepezil no provoca cambios significativos en los signos vitales, pruebas hematológicas ni bioquímicas (función hepáti-ca, renal, electrólitos, creatina fosfokinasa) (23).

Donepezilo presenta todos los efectos beneficiosos de tacrina, pero además con la ventaja de su cómoda administración única diaria y, más importante, reaccio-nes adversas más leves y de menor frecuencia (24).

SDZ-ENA-713

Inhibidor de la acetilcolinesterasa con estructura de carbamato. Se diferencia de otros inhibidores, como ta-crina y fisostigmina, por su selectividad regional, con-cretamente por la enzima localizada a nivel de la corte-za cerebral e hipocampo. Esta selectividad permite uti-lizar dosis efectivas con mínimos efectos adversos a nivel periférico.

La enzima acetilcolinesterasa se encuentra en el cere-bro en diferentes formas. La más abundante y funcio-nalmente activa es la forma G4 (forma globular tetra-mérica). En pacientes con EA, la forma G4 se encuentra muy disminuida en el hipocampo y corteza, mientras que el nivel de la forma G1 (forma globular monoméri-ca) no se encuentra alterada. A diferencia de otros inhi-bidores de la enzima, SDZ-ENA-713 presenta mayor selectividad por la forma G1 que por la forma G4, de ahí su capacidad de proteger a la acetilcolina de la hi-drólisis por acción de la forma G1 de la enzima y por tanto su mayor selectividad en estas zonas (30).

Es moderadamente soluble en lípidos y se absorbe rápidamente por vía oral. Tras su administración oral sufre efecto de primer paso. Dado que este proceso es saturable, puede ser obviado incrementando la dosis ad-ministrada, alcanzándose en la circulación sistémica cantidades significativas de fármaco inalterado (31).

Presenta una vida media de eliminación plasmática corta (2 h), pero la duración de acción se prolonga (10 h) dado que inhibe a la acetilcolinesterasa por un mecanismo seudo-irreversible, en el cual, la unión de la enzima, su disociación y la reactivación de dicha enzi-ma transcurren más lentamente que en el caso de la ace-tilcolina. Consecuencia de ello, dosis relativamente ba-jas de, SDZ-ENA-713 producen niveles de inhibición clínicamente efectivos (31).

Su farmacocinética no se modifica de forma signifi-cativa con la edad. Tampoco se une a proteínas plasmá-ticas en gran medida, por lo que el riesgo de toxicidad por desplazamiento de dicha unión por otros fármacos es mínima. El principal metabolito es el producto resul-tante de su disociación al interaccionar con la acetilcoli-nesterasa, un metabolito fenólico farmacológicamente inactivo, que se elimina vía renal tras su conjugación con sulfato (31).

A pesar de su rápida absorción oral, los alimentos pue-den reducirla. Además, se observa una gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos, por lo que es conveniente realizar un seguimiento individual para optimizar los regímenes de dosificación (31).

Los estudios preclínicos, así como los ensayos clíni-cos en fase I, II y III no han mostrado toxicidad hepáti-ca. Tampoco presenta actividad mutagénica ni carcino-génica. En animales, y a dosis muy altas, se observan efectos adversos derivados de la inhibición a nivel peri-férico, como son diarrea, bradicardia, lagrimación, au-mento de la secreción de mucosas, y a dosis mucho más altas, convulsiones. En humanos, los efectos adversos observados son también compatibles con la inhibición de la enzima, siendo los más frecuentes, náuseas, dia-rrea, vómito, vértigo y dolor de cabeza (31).

En los ensayos clínicos en fase III, incluidos en el programa denominado ADENA-4, SDZ-ENA-713 se administró a dosis de 6-12 mg/día y 1-4 mg/día, en dos administraciones diarias y durante seis meses y se com-paró su eficacia frente a placebo. La eficacia del fárma-co se midió mediante tres escalas: ADAS-COG; CI-BIC-plus y PDS (Progressive Deterioration Scale). Los pacientes incluidos en el programa presentan una edad igual o superior a 50 años, y diagnosticados de probable demencia Alzheimer de grado leve a moderado, exclu-yéndose aquellos que presentan un rápido y progresivo deterioro cardiovascular, renal y/o hepático, y aquellos con enfermedad respiratoria avanzada o con complica-ciones neurológicas.

A dosis de 6-12 mg/día, muestra una mejora cognitiva con diferencia significativa respecto del placebo. Por de-bajo de 6 mg/día, no hay diferencias respecto al placebo. A dosis altas, las escalas de medida de eficacia, mues-tran mejor puntuación respecto al placebo. El 25% de los pacientes tratados con SDZ-ENA-713 a dosis altas presentó una mejora de 4 puntos o más en la escala ADAS-COG y que supone un enlentecimiento de la pro-gresión de la enfermedad, frente a un 7% en el grupo placebo. En la escala CIBIC-plus, se detectó mejoría en el 24% de los pacientes tratados con SDZ-ENA-713 a dosis altas frente al 16% en el grupo placebo. El 25% de los pacientes tratados con SDZ-ENA-713 a dosis altas presentó más de un 10% de mejoría en la escala PDS.

El laboratorio investigador de SDZ-ENA-713 reco-mienda iniciar el tratamiento con 3 mg/día (1,5 mg/12 h). Incrementar a 6 mg/día al cabo de una semana y si es bien tolerado puede incrementarse a 9 mg/día.

El 25% de los pacientes tratados con SDZ-ENA-713 se retiraron del estudio por la presencia de efectos ad-versos, siendo los principales, diarrea, náuseas, vómi-tos, pérdida de apetito, vértigo y fatiga. En el grupo pla-cebo el porcentaje de retirada fue del 16%. SDZ-ENA-713 no presentó efecto alguno sobre el ECG, presión sanguínea, función hepática y renal ni alteración de los parámetros de laboratorio.

SDZ-ENA-713 se comparó con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa. Frente a tacrina, la puntuación de la escala ADAS-COG fue similar, si bien sólo el 27% de los pacientes finalizaron el tratamiento con ta-crina frente al 65% en el caso de SDZ-ENA-713. El do-nepezilo fue muy bien tolerado, pero la puntuación de

la escada ADAS-COG no fue tan buena como la de SDZ-ENA-713.

Agonistas muscarínicos

Estructuralmente existen cinco subtipos de receptores muscarínicos para la acetilcolina en el hombre (M1-M5). Todos ellos pertenecen a la familia de receptores de superficie acoplados al sistema guanosin-trifosfato o proteínas G.

Los receptores postsinápticos M1, que facilitan la ex-citación celular y los procesos cognitivos, no se encuen-tran relativamente alterados en la enfermedad de Alz-heimer, por lo que su activación podría constituir una nueva estrategia en el tratamiento de la enfermedad.

Los fármacos agonistas muscarínicos M1 presentan la ventaja, respecto a los inhibidores de acetilcolinesterasa, de ser capaces de activar la transmisión colinérgica a pe-sar de la extensa degeneración de neuronas colinérgicas presinápticas, ya que sus efectos no dependen de la pre-sencia intacta de terminaciones neuronales presinápticas.

Los estudios realizados con agonistas muscarínicos totales no han mostrado beneficio terapéutico, debido a su escasa biodisponibilidad y numerosos efectos adver-sos atribuidos a la activación central y periférica de re-ceptores muscarínicos M2 y M3, de ahí, que se estén investigando agonistas parciales, capaces de reducir al máximo dichos efectos adversos.

SB 202026

Potente agonista parcial de receptores muscarínicos. Los estudios preclínicos tanto in vitro como in vivo de-muestran que posee selectividad funcional sobre recep-tores centrales M1 responsables de los procesos cogniti-vos, y baja actividad a nivel central y periférica sobre receptores M2 y M3.

En los estudios clínicos muestra buena tolerancia en voluntarios sanos y ancianos, así como en pacientes con EA. Los efectos adversos aparecen a dosis altas y se deri-van de su actividad farmacológica: salivación, sudoración y trastornos gastrointestinales. A dosis terapéuticas es bien tolerado, apoyándose la hipótesis de que hay una cla-ra sepacla-ración entre dosis que incrementan la función cog-nitiva y dosis a las cuales aparecen efectos adversos (32).

Xanomeline

Agonista parcial de receptores muscarínicos, con ele-vada afinidad por receptores M1 situados en el hipocam-po y corteza cerebral y escasa o nula afinidad sobre otros receptores muscarínicos, tanto en estudios in vitro como in vivo (33). También presenta afinidad por recep-tores serotoninérgicos 5-HT1y 5-HT2y moderada afini-dad por receptores de histamina tipo H1. Atraviesa la barrera hematoencefálica, uniéndose preferentemente al cuerpo estriado y neocórtex. También incrementa el ni-vel de metabolitos de la dopamina (DOPAC y ácido ho-movanílico), presuntamente por activación de

heterorre-ceptores situados en neuronas dopaminérgicas al incre-mentar la liberación de dopamina. Contrariamente, xa-nomeline sólo tiene un relativo efecto sobre el nivel de acetilcolina en el cerebro, por lo que está desprovisto de acciones en los autorreceptores muscarínicos (34).

A dosis bajas inhibe la motilidad intestinal y colónica y la secreción gastrointestinal, mediadas por receptores M1. A dosis altas, incrementa la motilidad gastrointesti-nal presumiblemente por activación de receptores M2/M3. Al contrario que los agonistas muscarínicos no selectivos como la oxotremorina, xanomelina no provo-ca sudoración, temblor, hipotermia, ni bradiprovo-cardia, efec-tos asociados a la activación de receptores M2 y M3. Sin embargo, incrementa la frecuencia cardíaca (33).

Es bien tolerado y seguro a dosis de 115 mg cada ocho horas por vía oral en pacientes con EA. A estas dosis se han descrito efectos adversos, diarrea, náuseas y vómitos (35).

El perfil farmacocinético de xanomelina en volunta-rios sanos, indica una rápida formación de al menos ocho metabolitos, algunos de los cuales están presentes a con-centraciones superiores a la del fármaco original (36).

En un estudio doble ciego placebo control de seis me-ses de duración, con 350 pacientes con EA se observa-ron beneficios significativos en cuanto a la función cog-nitiva, impresión clínica y mejora en la capacidad de realizar actividades diarias cotidianas, y dichos efectos fueron dosis-dependiente. También se observó una re-ducción, dosis-dependiente, de la incidencia de cuadros psicóticos asociados a la enfermedad (37).

Serie AF

In vitro, los compuestos de la serie AF, son funcional-mente agonistas selectivos de receptores muscarínicos M1. AF102B y AF150(S) actúan como agonistas parcia-les, mientras que AF150, AF151 y AF151(S) son agonis-tas totales en estimular la hidrólisis del inositolfosfato y todos ellos se comportan como antagonistas, respecto al carbacol, en elevar los niveles de cAMP (38).

AF120B puede actuar como agonista total, parcial o como antagonistas en función del tejido sobre el que ac-túa, en función del subtipo de receptor muscarínico so-bre el que interacciona y según el ensayo funcional que se estudia (39).

En cultivos celulares PC12M1 (células de rata enfer-mas de feocromocitoma), a diferencia de carbacol, los compuestos de la serie AF sólo inducen un moderado crecimiento neuronal, pero se potencia en presencia del factor de crecimiento neuronal (NGF), que por sí mis-mo también ejerce respuesta mis-moderada (40).

AF102A, AF150(S) y AF151(S) actúan como ago-nistas totales de receptores M1 en células PC12M1 al incrementar la secreción de derivados de la proteína precursora del β/A4 amiloide (APP) (41). Este efecto es potenciado por el NGF el caso de AF102B. Consecuen-temente, los agonistas M1 podrían tener valor en la pre-vención de la formación del β-amiloide promoviendo los procesos de la α-secretasa.

Las proteínas tau hiperfosforiladas constituyen el principal componente fibroso de los ovillos

neurofibrila-res que caracterizan la EA (42). La estimulación de re-ceptores M1 por AF102B en cultivos celulares PC12M1 disminuye la fosforilación de la proteína tau. A diferen-cia del carbacol, dicha disminución se mantiene durante al menos cuatro días (40).

De todas las propiedades mencionadas anteriormen-te, los compuestos de la serie AF pueden ejercer un im-portante papel en la ralentización de la progresión de la EA. En los estudios experimentales con animales, AF102B, AF150, AF150(S) y AF151 aumentan la ca-pacidad memorística y de aprendizaje sin ejercer efec-tos adversos a nivel central ni periférico, mostrando un amplio margen de seguridad (42).

Se realizó un estudio simple ciego placebo control, en pacientes con probable EA (43) y a los que se les ad-ministró dosis crecientes de AF102B, a razón de 20, 40 y 60 mg, tres veces al día, por vía oral (cada dosis du-rante dos semanas). AF102B fue significativamente más efectivo que el placebo para las dosis de 40 y 60 mg, en las medidas realizadas en la escala ADAS, tanto ADAS-COG como «ADAS-word recognition sca-les». Además, sólo aparecieron efectos adversos a las dosis de 60 mg y fueron de naturaleza colinérgica, in-cluyendo diaforesis (20%) y excesiva salivación (7%).

AGENTES NOOTRÓPICOS Y NEURONOTRÓPICOS Nootropos

La eficacia terapéutica de fármacos nootrópicos en la EA y su relación con el declive cognitivo ha sido objeto de numerosos estudios.

En un estudio doble ciego placebo control, de un año de duración, con enfermos de Alzheimer a los que se administró piracetam a altas dosis (8 g/día) se valoraron la función cognitiva y los trastornos de la conducta (44). El piracetam fue bien tolerado. No se observan mejoras en ninguno de los dos grupos. Sólo a nivel de la memorización aparecen diferencias significativas en-tre el grupo tratado y el grupo placebo.

Piracetam incrementa la neurotransmisión colinérgi-ca en modelos animales experimentales (45), de ahí que pueda mejorar la memoria y capacidad de atención. Además, mejora a nivel cerebral el metabolismo de la glucosa (46). Aunque el piracetam no produce efectos beneficiosos espectaculares, sí puede tener beneficios profilácticos a largo plazo.

De los estudios anteriores se deriva la hipótesis de que la administración a largo plazo de dosis altas de pi-racetam disminuye la progresión del deterioro cogniti-vo, siendo un candidato más, solo o en combinación, en el tratamiento de la EA.

Esta hipótesis se ve apoyada por los resultados obte-nidos con la administración a largo plazo (seis meses) de aniracetam en un estudio doble ciego versus placebo (47) en el cual se observa un deterioro significativo con el tiempo de la capacidad psicométrica y en el compor-tamiento en el grupo placebo y una mejora significativa en los pacientes tratados con aniracetam. Aniracetam fue bien tolerado.

Gangliósidos

Son glicoesfingolípidos que abundan en las membra-nas neuronales y que favorecen el crecimiento de los axones, la supervivencia in vitro, aceleran la regenera-ción y facilitan la recuperaregenera-ción neuronal en el SNC. El monosialgangliósido GM1 exhibe mayor actividad neu-rotogénica y neuronotrópica, actuando sobre el meca-nismo molecular utilizado por las neuronas para adap-tarse a los cambios que sufre el medio cuando, por ejemplo, se produce una lesión (48).

Los pacientes con EA presentan una pérdida signifi-cativa de gangliósidos en el cerebro, a nivel de la corte-za frontal y temporal, en el hipocampo y en el núcleo caudado. Esta pérdida de gangliósidos no va ligada a una desmielinización significativa (49).

La administración de 100 mg/día de siagósido duran-te tres meses, vía intramuscular o subcutánea no ha mostrado ninguna mejoría clínica, dado que sólo un 0,1% de la dosis logra alcanzar el tejido cerebral (50). La administración intracerebroventricular de una dosis-diaria de 20-30 mg de siagósido durante un año, en cin-co pacientes cin-con EA, mostró un incremento de la activi-dad y mejora del estado de humor, junto con un incre-mento de metabolitos monoaminados en el fluido cerebroespinal y de somatostatina (51).

ESTRÓGENOS

Los estrógenos promueven el crecimiento y la super-vivencia de neuronas colinérgicas y podrían disminuir el depósito amiloideo. Todo ello se traduce en una dis-minución del riesgo relativo de desarrollar Alzheimer y retraso del comienzo de la enfermedad. Las acciones que ejercen a nivel cerebral son (52):

— Estimulan precursores colinérgicos: acetilcolina transferasa, acetilcolinesterasa y receptores muscaríni-cos, serotoninérgicos y de otras monoaminas.

— Previenen la atrofia neuronal en regiones del hi-pocampo.

— Actúan como cofactores de los factores de creci-miento neuronal.

— Estimular el flujo sanguíneo cerebral, incremen-tando la perfusión cerebral que se asocia a una mejor función cognitiva.

— Revierten las alteraciones neuronales causadas por glucocorticoides.

En cultivos de neuronas del hipocampo, los estróge-nos (17β-estradiol) son capaces de protegerlas de la ac-ción de excitotoxinas, del estrés oxidativo y del β -ami-loide (53). Cultivos celulares con 17β-estradiol acumu-lan formas solubles de la proteína precursora del amiloide (APP) al incrementar la cantidad o actividad de la α-secretasa (54).

Los estrógenos administrados a mujeres menopáusi-cas retrasan el comienzo de la enfermedad y disminu-yen el riesgo de desarrollarla. El tiempo durante el cual la mujer menopáusica ha estado tomando estrógenos parece tener importancia, ya que son las mujeres con

mayor antigüedad en el tratamiento las que presentan menor riesgo (55).

Existe relación entre apolipoproteína Eε4 (ApoEε4) y EA (56). La utilización de estrógenos durante la me-nopausia se asocia a una disminución del riesgo de Alz-heimer en mujeres heterocigóticas para ε4 y en mujeres con otros genotipos ApoE, pero no se ha demostrado para mujeres homocigóticas para ε4 (55).

Otros autores (57) no han confirmado los efectos be-neficiosos que ejercen los estrógenos, apoyándose en los hallazgos de que sólo se encuentra una relación tem-poral entre función cognitiva y nivel hormonal de estró-genos en aquellos pacientes que se les ha practicado histero-oforectomía, pero no en aquellos a los que sólo se les ha practicado histerectomía.

Hay, sin embargo, estudios que sí demuestran una me-jora en la función cognitiva en pacientes con Alzheimer a los que se les ha administrado estrógenos (58), conside-rando el efecto protector de los estrógenos como una pie-za importante dentro del arsenal terapéutico de la EA.

INHIBIDORES MAO-B: SELEGILINA

En pacientes con EA existe una mayor actividad mo-noaminooxidasa tipo B (MAO-B) a nivel cerebral. Esta enzima metaboliza monoaminas y podría relacionarse con las alteraciones observadas en la conducta de los pacientes. Puesto que las monoaminas desempeñan un papel fundamental en los procesos cognitivos ligados al aprendizaje y memoria, es posible que fármacos capa-ces de incrementar el tono monoaminérgico pudieran mejorar la función cognitiva (59).

Uno de estos fármacos es selegilina, inhibidor selec-tivo e irreversible de MAO-B. Reduce la oxidación de monoaminas por acción de MAO-B, incrementándose la concentración de dichas monoaminas. Además, pue-de prevenir la formación pue-de radicales libres tóxicos al reducir la velocidad a la que se generan, así como la destrucción selectiva de neuronas en el tejido cerebral, enlenteciendo el deterioro de la función cognitiva (60).

Selegilina se metaboliza en el hígado a desmetilsele-gilina y metanfetamina, y ambas a anfetamina. El papel que estos metabolitos puedan desempeñar sobre la en-fermedad no se conoce.

Los ensayos clínicos realizados evalúan la eficacia de selegilina en la terapia cognitiva de la EA a dosis de 10 mg/día. La duración de la terapia en todos ellos es cor-ta (4 a 26 semanas). Los resulcor-tados de estos estudios de-muestran que el uso de selegilina se asocia a una mejora cognitiva y que es superior a otros agentes (acetil-L-carni-tina, oxiracetam, fosfatidilserina) en pacientes con EA de grado leve a moderado. También se evaluaron los trastor-nos de la conducta. Los síntomas que mejoraron fueron la paranoia, desilusión, alucinación, ansiedad, fobia, no coo-peración, depresión, agitación e irritabilidad (60-62).

En los ensayos clínicos doble ciego placebo control realizados, la dosis más utilizada de selegiline es de 10 mg/día. La duración del tratamiento oscila entre 7-64 semanas. El número de pacientes estudiados es redu-cido en todos los ensayos excepto en uno que incluyó 119 pacientes. Selegiline mostró respuesta positiva en

cuanto a la función cognitiva, aprendizaje y atención en todos los estudios excepto en tres de ellos. De los cinco estudios que evaluaron el comportamiento, sólo se ob-servó una mejoría en los síntomas en dos de ellos (59).

En el estudio de Tariot et al (63), se comparan dosis de 10 y 40 mg/día ya que selegiline es selectiva para MAO-B a dosis de 10 mg/día y por encima de estas do-sis pierde la selectividad, actuando tanto sobre MAO-B como sobre MAO-A. No se observaron diferencias en-tre ambas dosificaciones y se desconocen los efectos a largo plazo debido a la corta duración del estudio.

Schneider et al (64) evaluaron el efecto de selegiline en combinación con tacrina. Antes de iniciar la admi-nistración de selegiline (40-80 mg/día) los pacientes ya llevaban de 31-38 semanas en tratamiento con tacrina. Los efectos de esta combinación mejoraron las puntua-ciones de la escala ADAS-COG. Este efecto fue similar al obtenido en ensayos multicéntricos sólo con tacrina (65, 66), por lo que podría interpretarse como una con-tinuación del efecto de tacrina, del efecto de selegiline sólo o un efecto aditivo de la combinación.

Selegilina es bien tolerado. No altera la presión san-guínea, valores de laboratorio, electrocardiograma ni electroencefalograma. A dosis de 40 mg/día se han ob-servado síntomas posturales, apraxia y bradikinesia en pacientes aislados (63). Los efectos adversos más co-munes son de tipo gastrointestinal, incluyendo náuseas, dispepsia, diarrea, pérdida del apetito, pesadez de estó-mago y dolor epigástrico.

Hasta la fecha, es difícil establecer conclusiones refe-rentes a la utilidad de selegilina en la EA. Algunos estu-dios muestran efectos positivos mientras que otros no. Los estudios realizados no son totalmente comparables, debido al reducido número de pacientes que incluyen, diferentes grados o estadios de la enfermedad que pre-sentan, variable duración de los estudios y diferentes escalas y test empleados para medir la respuesta al tra-tamiento. Hay autores que opinan que selegilina puede ser útil como terapia inicial en pacientes que presentan un grado leve a moderado mientras que en pacientes con un grado moderado a severo, la eficacia de selegili-na no se ha ensayado adecuadamente (59).

Estrategia anti PHF

La proteína tau asociada a los microtúbulos de los ovillos neurofibrilares, es un grupo de fosfopolipéptidos que promueven el ensamblaje, estabilidad y unión de los microtúbulos, que constituyen el principal componente de los PHF (filamentos helicoidales apareados) (67).

La proteína tau se encuentra hiperfosforilada en los PHF (67). Estudios in vitro demuestran que determina-das enzimas (fosfatasas alcalinas, fosfatasa 2A y 2B) son capaces de defosforilar a la proteína tau (68), por lo que es posible la existencia de sistemas fosfatasas defi-cientes en la EA. Más aún, el estado de fosforilación de la proteína tau puede ser modulado in situ, por agentes que incrementan los niveles de calcio y cAMP. Se ha observado que, calcinerium, una fosfatasa calmodulin-dependiente induce la defosforilación en lugares especí-ficos de tau (69).

Además, se observa una hiperactivación de kinasas, entre ellas, la protein-kinasa C y protein-kinasas con ac-tividad mitógena. Posibles candidatos para su inhibi-ción son palmitoilcarnitina, acetil-L-carnitina, ganglió-sidos y ciclosporina (70).

Terapia antioxidante

Hay una serie de evidencias que apoyan la hipótesis de que en la EA los radicales libres inician y mantienen una serie de reacciones en cadena que conducen a la neurodegeneración. Por lo que la terapia antioxidante interrumpirá o prevendrá la circulación de radicales li-bres/β-amiloide y subsecuentemente, la degeneración neuronal (71).

Idebenone es un compuesto obtenido por síntesis que actúa como «atrapador de electrones» y «scavenger» de radicales libres, protegiendo la membrana mitocondrial de la peroxidación lipídica (72). Los estudios realizados has-ta el momento con idebenone parecen indicar su eficacia en el tratamiento de demencias en edad avanzada (73, 74). Otros fármacos de gran interés son los 21-aminoste-roides, también llamados laza21-aminoste-roides, por su potente ca-pacidad de inhibir la peroxidación lipídica. Uno de estos compuesto, tirilazad mesilato muestra elevada eficacia en diferentes lesiones cerebrales (75), especialmente en la hemorragia subaracnoidea. Otro lazaroide, U78517F, confiere protección a las neuronas del hipocampo de la toxicidad del β-amiloide; y su isómero, U838363, pre-viene la elevación intracelular de calcio producida por el β-amiloide en cultivos celulares PC12 (76).

Recientemente se han investigado otra serie de antioxi-dantes, las pirrolopirimidinas (101033E, PNU-104067F), que pueden administrarse por vía oral, y con capacidad para proteger las neuronas centrales de la dege-neración postraumática, postisquémica o neurotóxica, gracias a su elevada permeabilidad en el SNC (77). Otra estrategia antioxidante son los bloqueantes del óxido nítri-co, como el 7-nitroindazole (78), o de radicales libres, co-mo α-fenil-N-butilnitrone (79). Su eficacia tanto in vitro como in vivo, radica en que son capaces de proteger a las neuronas del daño oxidativo en condiciones hiperóxicas.

Otra aproximación potencial al tratamiento de la EA está representada por sustancias capaces de incrementar la capacidad antioxidante, como el retinol (vitamina A), ácido ascórbico (vitamina C), tocoferol (vitamina E). En base a esta nueva estrategia se han publicado recien-temente los resultados de un ensayo clínico utilizando selegiline, tocoferol o una asociación de ambos frente a placebo, observándose en los tres grupos diferencias es-tadísticamente significativas en la reducción de la velo-cidad de progresión de la enfermedad en pacientes con un deterioro funcional moderadamente grave (80).

La hipótesis del aluminio

El aluminio ha sido implicado repetidamente en la patogénesis de la enfermedad. En el core de las placas seniles y ovillos, se ha demostrado su presencia. Es sa-bido que ejerce un efecto neurotóxico en etapas

tempra-nas de la misma, probablemente en el estado preclínico (81). Disminuir la absorción de aluminio o su concen-tración en el cerebro, ofrece nuevas perspectivas tera-péuticas para reducir la velocidad de progresión clínica o posiblemente retrasar o prevenir el comienzo de la en-fermedad.

Desferoxamina es un efectivo y bien tolerado agente quelante de aluminio, con alta especificidad por metales trivalentes. Se ha estudiado su eficacia en pacientes con probable EA, a dosis de 125 mg/12 h durante cinco días a la semana durante un período de dos años (82). Los resultados muestran una significativa menor progresión de la enfermedad en el grupo tratado.

Terapia antiinflamatoria

Dado que existen evidencias que sugieren la presen-cia de un componente inflamatorio en la patogénesis de Alzheimer, se han realizado varios estudios retrospecti-vos encontrándose una relación inversa entre el uso de antiinflamatorio y la frecuencia de diagnósticos de la enfermedad (83). También se ha encontrado una mejor capacidad cognitiva en aquellos pacientes que han utili-zado antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o aspirina y menor riesgo de enfermerdad en los usuarios de AI-NE (84). Otros estudios (85) también obtienen los mis-mos resultados, reforzando la hipótesis del efecto pro-tector de los AINE sobre el riesgo, gravedad y progre-sión de la enfermedad.

Se ha tratado a pacientes con EA con indometacina, durante seis meses y se ha observado una ligera mejoría en la capacidad cognitiva (83).

Actualmente, están bajo investigación clínica los an-tiinflamatorios esteroideos. En Estados Unidos se está llevando a cabo un estudio con prednisona. Sin embar-go, los numerosos efectos adversos derivados de la ex-posición a largo plazo de los corticoides representan un gran inconveniente.

Otros posibles candidatos son los antiinflamatorios con actividad antimalaria, como la hidroxicloroquina y cloroquina. Ejercen una acción lisosomotropa, neutrali-zan la acidez de los lisosomas y bloquean sus proteasas. Puesto que la degradación de la proteína APP a través de la vía lisosomal es amiloidogénica, el bloqueo de es-ta vía podría ser beneficiosa en el traes-tamiento de la EA. La colchicina, también inhibe la degradación proteica lisosomal, lo que sugiere su utilidad potencial (86).

Por último, el desarrollo de inhibidores de la interleu-kina-1 también ejercerían su papel en la inflamación, al interferir la producción, activación y unión a membra-nas del complemento (86). Sin embargo, sólo un mejor conocimiento de los mecanismos por los cuales la infla-mación ejerce sus acciones patogénicas en la EA, per-mitirá el desarrollo de fármacos más efectivos.

Otros fármacos

En la EA, existen además otras disfunciones a nivel de otros sistemas de neurotransmisión y que a su vez pueden afectar a la actividad colinérgica.

Acetil-L-carnitina, estructuralmente relacionada con la acetilcolina, inhibe la recaptación de serotonina in-crementando adicionalmente la eficacia colinérgica. Muestra actividad neuroprotectora, posiblemente a tra-vés de una mayor actividad del factor de crecimiento neuronal y un efecto normalizador de las alteraciones en la membrana neuronal y del metabolismo energético. Ha mostrado mejorías en la función cognitiva y un en-lentecimiento de la progresión de la enfermedad en pa-cientes diagnosticados de EA en edades más tempranas (antes de los 65 años) (87, 88).

Otro compuesto, besipridine, incrementa la actividad colinérgica, actuando a nivel postsináptico, pero en un lugar distinto al del receptor muscarínico. También in-hibe la recaptación de noradrenalina y dopamina. Muestra mejoras significativas en diversos test psico-métricos, tras 12 semanas de tratamiento, pero no en las valoraciones globales (89).

Nicergolina, un alcaloide ergótico, ha demostrado efectos positivos sobre la utilización de glucosa y oxí-geno, síntesis de proteínas y de RNA y sobre la activi-dad citocromidasa cerebral. También tiene propieactivi-dades dopaminérgicas y colinérgicas. En un estudio (89) ha presentado mejoras en el estado de vigilancia y proce-samiento de información.

También se han observado, en biopsias de pacientes enfermos de Alzheimer, lesiones a nivel de las neuronas de la corteza piramidal que utilizan glutamato como neu-rotransmisor. La degeneración de estas neuronas puede causar hipoactividad glutaminérgica y déficit cognitivos (90). Existen dos posibles estrategias: 1) agonistas direc-tos de los receptores NMDA del glutamato, con el consi-guiente riesgo potencial de excitotoxicidad; o bien, utili-zar agonistas específicos del sitio de unión de la glicina al receptor NMDA. La glicina al unirse al receptor NM-DA potencia la actividad del glutamato liberado. Un ejemplo de este último es D-cicloserina. 2) Bloquear el tono inhibidor mediante antagonistas de receptores tipo 1A de serotonina situados sobre las neuronas con activi-dad glutaminérgica. Estos antagonistas inhiben el efecto hiperpolarizante de la serotonina endógena (91).

CONCLUSIONES

La EA representa un problema socio-sanitario de pri-mer orden en los próximos años. Hasta el momento no existe tratamiento efectivo que detenga o reduzca la progresión de la enfermedad o que mejore sustancial-mente la sintomatología de la demencia. La estrategia terapéutica tradicional ha consistido en mejorar los sín-tomas clínicos de la enfermedad mediante el incremen-to de la neurotransmisión colinérgica.

Las investigaciones actuales persiguen enlentecer la progresión de la enfermedad mediante estrategias que actúen a nivel de la cascada amiloidea y para ello es ne-cesario:

— Conocer las propiedades bioquímicas de las enzi-mas αy β-secretasas y los factores que determinan las distintas rutas de metabolización de la APP para poder reducir la producción de β-amiloide.

— Mayor conocimiento de los factores que determi-nan la agregación β-amiloide.

— Determinar los procesos a través de los cuales ki-nasas y fosfatasas intervienen en los procesos de fosfo-rilación y defosfofosfo-rilación de la proteína tau y formación del PHF.

— Establecer qué tipo de conexión existe entre los depósitos β-amiloide y la formación de PHF.

— Reducir los niveles de Apo Eε4 en el cerebro. Dado que el NGF es una molécula de gran tamaño y no atraviesa la barrera hematoencefálica, una nueva es-trategia sería la de diseñar moléculas de menor tamaño capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y acti-var los receptores propios del NGF.

La terapia antioxidante va a jugar un importante pa-pel en la terapia puesto que parece ser la peroxidación el desencadenante de los procesos metabólicos que con-ducen a la neurodegeneración. La inflamación, también parece ser un factor importante en la patogénesis de la enfermedad, por lo que los antiinflamatorios van a tener cabida en las nuevas estrategias terapéuticas.

Y por último, será esencial identificar a los pacientes en etapas tempranas de la enfermedad, ya que los nue-vos fármacos, capaces de enlentecer su progresión, son altamente eficaces en las fases preclínicas de la enfer-medad; y para ello es necesario disponer de técnicas avanzadas para el diagnóstico y evolución de la demen-cia. Finalmente, dado que es una enfermedad de larga evolución será imprescindible disponer de fármacos de muy baja toxicidad para que puedan administrarse du-rante largos períodos.

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