ESPAÑA 51
Int. Cl.7:C07D 317/28 A61K 31/495 A61P 11/00 12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
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Número de solicitud europea:01960513 .8
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Fecha de presentación:18.07.2001
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Número de publicación de la solicitud:1307440
87
Fecha de publicación de la solicitud:07.05.2003
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Título:1,3-dioxolanos 2,2-disustituidos como agentes antitusígenos.
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Prioridad:28.07.2000 IT MI20001735
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Fecha de publicación de la mención BOPI:
01.08.2005
45
Fecha de la publicación del folleto de la patente:
01.08.2005
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Titular/es:Dompe’ S.p.A. Via Campo di Pile 67100 L’Aquila, IT
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Inventor/es:Allegretti, Marcello; Cesta, Maria, Candida;
Curti, Roberto y Nicolini, Luca
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Agente:Carpintero López, Francisco
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN 1,3-Dioxolanos 2,2-disustituidos como agentes antitusígenos.
La presente invención se refiere a los acetales cíclicos del (±) 3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propanodiol, a un pro-cedimiento para su resolución óptica y a su utilización como intermediarios para la preparación de la (-)3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propanodiol (levodropropicina) y de sus sales.
Más precisamente, la invención se refiere a (±) 2,2-sustituidos-1,3-dioxolanos de fórmula (1):
en la que:
cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, fenilo, o
Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de C al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituidos.
Ventajosamente, en los compuestos de la invención de fórmula (1), Ra y Rb son grupos alquilo que contienen menos de 6 átomos de C. Ra y Rb preferentemente son iguales; más preferentemente, Ra y Rb son metilo o etilo o, junto con el átomo de carbono al que se encuentran enlazados, forman un anillo que contiene 5 ó 6 átomos de carbono. La invención también se refiere a las sales monobásicas enantioméricamente puras de los 2,2-sustituidos-1,3-dioxolanos de fórmula (1) con ácidos quirales farmacéuticamente aceptables como los ácidos málico, D- y L-tartárico, D- y L-mandélico y L- y D-camforsulfónico.
En el documento WO 93/16056, a nombre del mismo solicitante, se describen N-óxidos de 3-(4-aril-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol opcionalmente sustituidos en los hidroxilos vecinales, composiciones farmacéuticas que lo con-tienen y su utilización como agentes contra la tos.
El documento US 4.372.958 describe el 3-(teofillin-7-il)-1-propano-sulfonato de 3-(4-fenil-1-piperazinio-1-il)-1,2-propanodiol y su utilización en la terapia humana como agente contra la tos.
Son ejemplos de compuestos particularmente preferentes de la invención: (±) 1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±) 1,2-ciclohexiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±) 1,2-(2-propilideno)-3-(fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±) 1,2-(3-pentiliden)-3-(fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol;
L-tartrato de S(-)-1,2-ciclohexiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propano-1,2- diol; L-tartrato de S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propano-1,2- diol.
Los compuestos de la invención de la fórmula (1) se preparan por reacción de la fenilpiperazina con un (±)1,2-gliceril-dioxolano de fórmula (2):
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en la que X se selecciona del grupo constituido por Cl, Br, I y un éster sulfónico adecuado (R-SO3-), R se selecciona
del grupo constituido por un alquilo C1-C3(preferentemente metilo), trifluorometilo, fenilo, p-tolilo, y p-metoxi fenilo.
Los dioxolanos de fórmula (2) son compuestos conocidos y/o se pueden preparar por procedimientos conocidos. Los ésteres sulfónicos de fórmula (2) (X = R-SO3-) se preparan por esterificación con un anhídrido o con un ácido
alquil- y/o aril-sulfónico cloruro de fórmula (3)
R − SO3H (3)
de un (±) 2,2-sustituido-1,3-dioxolano-4-metanol de fórmula (4):
en la que Ra y Rb tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (4) son compuestos conocidos. Los racematos de fórmula (4), de hecho, se utilizan como sustratos para procedimientos de resolución fermentativa [patente de Estados Unidos 5.190.867 (02/03/1993)]. La preparación de dl-isopropilidenoglicerol (Merck 12.5232; Beil 19.65) a partir de glicerol se describe en Org. Synth. Coll. Vol III.
Los 4-halometil-dioxolanos de fórmula (2) en los que X es Cl, Br o I se pueden preparar a partir de los sulfonatos correspondientes de fórmula (2) (X = RSO3- donde R es como se ha definido anteriormente) por reacción con un
haluro de alcalino o alcalinotérreo en un disolvente inerte, seleccionado del grupo constituido por acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, un alcohol-C1-C4 y mezclas de éstos. Un
procedi-miento preferente para la síntesis de dichos compuestos comprende la dioxolanación de los correspondientes 3-halo-1,2-propanodioles, como se describe en el documento EP 0930311 (21/07/1999). El 3-cloro-propano-1,2-diol es parti-cularmente preferente; los agentes acetalizantes preferentes son formaldehído, acetaldehído y benzaldehido, acetona, dietil cetona, benzofenona, ciclohexanona, los acetales y/o enol ésteres de éstos, así como dimetoxipropano, 2,2-dimetoxietano, 2-metoxi-propeno.
Alternativamente, los dioxolanos de fórmula (2) (X = Cl o Br) también se pueden obtener por acetilación de epiclorohidrinas o epibromohidrinas con una cicloalcanona, según el procedimiento descrito para la preparación de (+)2-clorometil-1,4-dioxaspiro[4,5]-decano en el documento FR 1522153 o por Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735 (1972) e ibidem, 76, 1226 (1954).
La reacción de alquilación de la fenilpiperazina con un 1,2-gliceril-dioxolano de fórmula (2) se lleva a cabo utili-zando las condiciones de reacción convencionalmente utilizadas para la conversión de una amina secundaria en una amina terciaria, utilizando para cada mol del agente alquilante de fórmula (2) al menos un mol o un pequeño exceso molar de fenilpiperazina en presencia de al menos un mol de una contra base. La contra base se utiliza por lo menos en cantidades equimolares con respecto al agente alquilante de fórmula (2), y se selecciona del grupo constituido por bases inorgánicas finamente divididas como carbonatos o bicarbonatos de alcalino o alcalinotérreo (Na, K, Mg, Ca) o óxidos de Ca o Mg, o aminas terciarias como trietilamina, dimetil o dietilanilina, aminas aromáticas como la piridina, picolina y colidina y, si se desea, la fenilpiperazina, que se puede reciclar posteriormente en un ciclo de producción posterior.
La reacción de alquilación se puede llevar a cabo en caliente, opcionalmente en presencia de disolventes inertes como el tolueno o el xileno, que cuando operan sometidos a reflujo del disolvente reducen ventajosamente los tiempos de reacción.
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Después de completar la reacción de alquilación, las sustancias insolubles se filtran o se centrifugan. A continua-ción, las fases orgánicas se lavan repetidamente con agua para eliminar las impurezas y los productos colaterales. El disolvente se destila para obtener, con gran rendimiento, un residuo que consiste sustancialmente en el 1,3-dioxola-no puro de la invención de fórmula (1), que se recupera bien por cristalización directa o bien a continuación de una salificación con un equivalente molar de un ácido carboxílico.
Los compuestos de fórmula (1), y las sales de éstos, son sorprendentemente fáciles de cristalizar en los disolventes más usuales: por lo tanto, el procedimiento de la invención minimiza los riesgos de contaminantes debido a la presencia de trazas de glicidoles y/o epihalohidrinas como impurezas potenciales.
Las sales monobásicas de los compuestos de fórmula (1) se obtienen por medio de procedimientos convencionales como la salificación con cantidades equimolares del ácido deseado en un disolvente apropiado y la cristalización posterior de la sal resultante.
Se ha descubierto que la salificación de los compuestos (1) con ácidos quirales, particularmente con ácido L-tartárico, es un procedimiento de resolución óptica eficiente para recuperar los enantiómeros S de los compuestos (1) con alto rendimiento.
Dichos enantiómeros (S)(-) y las sales de éstos son útiles como agentes antitusígenos o como intermediarios en la síntesis de (-) 3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propanodiol (levodropropicina), por hidrólisis en caliente de disoluciones acuosas de (-)1,3-dioxolanos de fórmula (1) catalizados por un exceso molar de un diluyente en disolución acuosa de un ácido mineral como el ácido clorhídrico, o de un ácido carboxílico como los ácidos acético, malónico o cítrico.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención más detalladamente. Ejemplo 1
Una disolución de 11,98 g de tosilato de (±) 2,3-O-(3-pentilideno)-glicerol en n-butanol (70 mL) es añadida bajo fuerte agitación con 4,5 g de carbonato de sodio finamente dividido y a continuación con 6 ml de fenilpiperazina. La mezcla se mantiene 20 h reaccionando a esta temperatura en reflujo y bajo agitación. El butanol se evapora a presión reducida, el residuo se recoge con agua y se extrae repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y se filtran, a continuación el disolvente se evapora a vacío y el residuo resultante se cristaliza con metanol acuoso para obtener 8,95 g de (±) 1,2-(3-pentiliden)-3-(fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, también llamado 4-fenilpiperazina,1-(2,2-dietil-1,3-dioxolan-4il-metil).
Ejemplo 2
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando tosilato de (±) 2,3-O-(2-propilideno)-glicerol, se obtiene (±) 1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, también llamado 4-fenilpiperazina,1-(2,2-dimetil-1,3-diosolan-4-il-metil).
Ejemplo 3
Una disolución de 3,28 g de cloruro de (±) 1,4-dioxaspiro-[4.5]decano-2-metilo en tolueno (16 mL) es añadida bajo una atmósfera de gas inerte con 5,45 ml de fenilpiperazina. La mezcla se mantiene en reflujo hasta completar la reacción (aproximadamente 8 horas). La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 50ºC, se le añaden 10 ml de agua y se somete a fuerte agitación durante al menos 10 minutos. Las fases se separan y la fase orgánica se lava repetidamente con agua. El disolvente se evapora y se obtiene un aceite espeso que se disuelve en isopropanol caliente (15 mL). La disolución resultante se enfría despacio para separar el (±) 1,2-ciclohexiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il) propano-1,2-diol como sólido cristalino, p.f. 58-61ºC.
1H RMN δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J=7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J=6,1 Hz); δ
4.1 (dd, 1H, J1=8.0 Hz, J2=6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H, J1=8,0, J2=7,1 Hz); δ 3.2 (t, 4H, J=5,05 Hz); δ 2,9 ÷ 2,55 (m, 6H);
δ 1,7 ÷ 1,3(m, 10H). Ejemplo 4
Siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 3, haciendo reaccionar un 1.3-dioxolano seleccionado del grupo constituido por:
(±) 1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metanol, mesilato; cloruro de (±) 1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metilo;
(±) 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-2-metanol, trifluorometanosulfonato; (±) 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-2-metanol, mesilato;
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 (±) 1,3-dioxolano-4-clorometil-2,2-dimetil; (±) 1,3-dioxolano-4-bromo-metil-2,2-dimetil;
con fenilpiperazina, se obtienen los siguientes compuestos:
(±) 1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±) 1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±) 1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol. Ejemplo 5
3 g de ácido L-tartárico se añaden bajo agitación a una disolución de (±) 1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propano-1,2-diol (6,32 g) en etanol (70 ml). La mezcla se agita hasta la disolución completa, a continuación se enfría a 5-8ºC. Se obtienen 4,05 g de un sólido cristalino, que se recristalizan en etanol para obtener 3,82 g de S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propano-1,2-diol L-tartrato p.f.131-132ºC, [α]D=-9,6º (c=1%; MeOH);
1H RMN δ 7,5 (dd, 2H, J
1=8,7 J2=7,3); δ 7,2 (m, 3H); & 4,8 (m, 1H); δ 4,4 (s, 2H); δ 4,35 (dd, 1H, J1=8,9 Hz,
J2=6,7 Hz); δ 3,86 (dd, 1H, J1=8,9 Hz, J2=5,8 Hz); δ 3,6-3,4 (m, 10H); δ 1,8-1,48 (m, 10H).
Ejemplo 6
Una disolución de 2,4 g de L-tartrato de S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propano-1,2-diol en agua se alcaliniza (pH=8) por adición de NaOH 2N, a continuación se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución de fosfato de sodio monobásica al 10%, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta que esté completamente seca, a continuación se cristaliza en isopropanol para obtener 1,5 g de S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propano-1,2-diol, p.f. 63-64ºC, [α]D=-7,8º(1%MeOH).
1H NMR δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J=7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J=6,1 Hz); δ
4,1 (dd, 1H, J1=8,0 Hz, J2=6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H, J1=8,0, J2=7,1 Hz); δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz); δ 2,9 ÷ 2,55 (m, 6H);
δ 1,7 ÷ 1,3(m, 10H). Ejemplo 7
Los siguientes compuestos se prepararon por salificación de 1,3-dioxolano preparado según los procedimientos de los ejemplos 1-4 con ácido L-tartárico y recristalización fraccionada de las sales resultantes:
S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, L-tartrato; S(-)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, L-tartrato; S(-)-1,2-(3-pentilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol, L-tartrato;
que a continuación se neutralizaron según el procedimiento del ejemplo 6 para obtener las correspondientes bases libres.
Ejemplo 8
Una suspensión de 2,8 g de S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol en 70 ml de ácido acético acuoso (10% p/v) se mantuvo a reflujo durante 2h, a continuación se llevó a ebullición para destilar la ciclo-pentanona, la cual se separó. La fase acuosa se neutralizó a pH 7,5 por adición de una disolución de NaOH 10%, a continuación se enfrió hasta 5-10ºC para obtener 1,97 g de (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol p.f. 102-103ºC, [α]D=-23,5º (2,8% CH2Cl2).
Ejemplo 9
Alternativamente, 0,35 equivalentes molares de uno de los derivados del 1,3-dioxolano descritos en los ejemplos 6 y 7, S(-)1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propano-1,2-diol; se añaden en porciones a una disolución de ácido clorhídrico al 36% (36 mL) en 45 ml de agua sometida a agitación; la suspensión se calienta hasta 80ºC para obtener una disolución clara, que se mantiene a esta temperatura durante 30 minutos, luego se enfría hasta 20-25ºC y la fase acuosa se extrae repetidamente con diclorometano (3 x 15 ml), a continuación se le añade n-butanol (0,5 l). La mezcla difásica se mantuvo a reflujo para destilar el azeótropo de agua y n-n-butanol, recuperando aproximadamente 300 ml de destilado, a continuación se enfría para promover la cristalización del (-)3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol clorhidrato (85 g).
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Una disolución de clorhidrato en 125 ml de agua se descolora por calentamiento a 50ºC con carbón activo (2,2 g) durante 15 minutos, a continuación se filtra y se neutraliza por la adición de una disolución acuosa de hidróxido amónico (30% p/a). Después de un ligero calentamiento hasta 50ºC, se inicia la cristalización por la adición de cristales de (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propanodiol. La suspensión se deja que se enfríe espontáneamente, a continuación se mantiene durante 2 horas a +2 - +4ºC, finalmente se filtra para producir 70-72 g de (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1,2-propanodiol.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (1) y sales monobásicas enantioméricamente puras con ácidos quirales farmacéutica-mente aceptables de éstas:
en la que:
cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, fenilo, o
Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de C al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 7 miembros.
2. Compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 en los que Ra y Rb son iguales.
3. Compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 en los que Ra y Rb son metilo o etilo. 4. Compuestos como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionados de:
(±)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±)-1,2-(2-propilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; (±)-1,2-(3-pentilideno)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol; S(-)-1,2-ciclohexilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol L-tartrato; S(-)-1,2-ciclopentilideno-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propano-1,2-diol L-tartrato;
5. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (1) haciendo reaccionar a la fenilpiperazina con un (±) 1,2-gliceril-dioxolano de fórmula (2):
en la que X se selecciona del grupo constituido por Cl, Br, I y un éster sulfónico apropiado (R-SO3-), R se selecciona
del grupo constituido por un grupo alquilo C1-C3, (preferentemente metilo), trifluorometilo, fenilo, p-tolilo y p-metoxi
fenilo.
6. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 5, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, utilizando como disolventes tolueno o xileno.
7. Un procedimiento para la resolución óptica de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 por salificación con ácido L-tartárico.
8. La utilización de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 como intermediarios para la síntesis de los corres-pondientes enantiómeros (S).
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L-tartárico de los compuestos (1) están ópticamente resueltos para recuperar los S (-)-enantiómeros, que están por lo tanto supeditados a la hidrólisis caliente catalizada por un exceso molar de una disolución acuosa diluida de un ácido mineral.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido mineral es ácido clorhídrico, acético, malónico o cítrico.
11. La utilización de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 como intermediarios para la preparación del (-) 3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propanodiol.
12. La utilización de (S)(-) enantiómeros de los compuestos de fórmula (1), o sales de éstos, para la preparación de un agente antitusígeno.
