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PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA N. de publicaci´on:

ES 2 071 080

k 51Int. Cl.6:

A61K 31/56

A61K 38/27

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 90810987.9 k

86 Fecha de presentaci´on : 13.12.90 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 434 625 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 26.06.91

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54 T´ıtulo: IGF-I para tratar el efecto adverso de la terapia con esteroides.

k 30 Prioridad: 22.12.89 US 455215 k 73 Titular/es: Ciba-Geigy AG Klybeckstrasse 141 CH-4002 Basel, CH k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.06.95

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72 Inventor/es: Goldberg, Ronald L.

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.06.95

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74 Agente: G´omez-Acebo Pombo, J. Miguel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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DESCRIPCION

IGF-I para tratar el efecto adverso de la tera-pia con esteroides.

Campo de la Invenci´on

La invenci´on se refiere al campo de la terapia con esteroides y a la inversi´on o prevenci´on de efectos adversos de la terapia con esteroides con Factor de Crecimiento similar a Insulina I (IGF-I). La invenci´on tambi´en se refiere a composicio-nes de combinaciocomposicio-nes de esteroides e IGF-I con o sin otros agentes activos.

Antecedentes de la Invenci´on

Los esteroides se usan medicinalmente en un gran n´umero de estados, explotando un numero-sas propiedades diferentes. Desgraciadamente, la terapia con esteroides, especialmente la terapia con esteroides de larga duraci´on, tiene un efecto perjudicial sobre el cart´ılago y el hueso y la repa-raci´on de heridas. Esto es especialmente as´ı para los esteroides cl´ınicamente utilizados como agen-tes antiinflamatorios (es decir, los esteroides con actividad de corticosteroide). Estos efectos se-cundarios indeseables tambi´en est´an presentes en grados variables con otros esteroides en relaci´on al grado de actividad de corticosteroide pose´ıda por tales esteroides. Adem´as, la sobreproducci´on end´ogena de esteroides que tienen actividad de corticosteroide tambi´en puede tener efectos per-judiciales.

Objetivos de la Invenci´on

De acuerdo con esto, un objetivo de la pre-sente invenci´on es proporcionar un m´etodo para inhibir y/o invertir tales efectos adversos.

Otro objetivo de la invenci´on es proporcionar composiciones que contienen esteroides que tie-nen actividad de corticosteroide, composici´on que como un todo est´a libre de o tiene un grado me-nor de tales efectos secundarios de los corticoste-roides.

Otro objetivo de la invenci´on es hacer seguro el uso de esteroides que tienen actividad de cor-ticosteroide. Otro objetivo m´as de la invenci´on es proporcionar aplicaci´on prolongada de terapia con esteroides que tienen actividad de corticoste-roide a pacientes para los que tal terapia puede haber estado contraindicada.

Sumario de la Invenci´on

Sorprendentemente, estos y otros objetivos de la invenci´on se logran tratando a los pacientes en terapia de esteroides, esteroides que tienen activi-dad de corticosteroide, o a los pacientes que han sufrido los efectos adversos de la actividad de cor-ticosteroide indicada arriba con Factor de Creci-miento similar a Insulina I (IGF-I).

Descripci´on Detallada de la Invenci´on La presente invenci´on se refiere a la inversi´on de efectos indeseables de esteroides que tienen ac-tividad de corticosteroide (se administran esteroi-des ex´ogenos al paciente o la propia sobreprodu-cci´on del paciente de esteroides end´ogenos como en la enfermedad de Cushung) sobre el cart´ılago, el hueso y la reparaci´on de heridas.

El IGF-I es una prote´ına de origen natural y puede aislarse de un n´umero de fuentes. Tambi´en se ha elaborado sint´eticamente y mediante tecno-log´ıa de genes recombinante como se ve en EP-A-123.228. Para la presente invenci´on el IGF-I y los fragmentos activos como IGF-I del IGF-I de

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cualquier fuente son adecuados con tal de que la respuesta inmunitaria para los mismos sea acep-tablemente peque˜na, pero m´as preferiblemente, el IGF-I usado es qu´ımicamente id´entico a aqu´el en-contrado naturalmente en la especies que se est´a tratando con el mismo o el fragmento de IGF-I que tiene actividad como IGF-I es qu´ımicamente id´entico a un fragmento del IGF-I natural de la especie que se est´a tratando. Para los prop´ositos de esta descripci´on, IGF-I pretende incluir frag-mentos del mismo a no ser que la descripci´on disponga espec´ıficamente otra cosa. Cuando se indican cantidades de IGF-I, pretenden incluirse cantidades de fragmentos de IGF-I de actividad aproximadamente equipotente a no ser que se in-dique otra cosa.

Aunque cualquier animal que ha tenido o que sufre terapia con esteroides (que tienen actividad de corticosteroide) puede beneficiarse de la pre-sente invenci´on, est´a dirigida principalmente al tratamiento de mam´ıferos y m´as espec´ıficamente de seres humanos.

De acuerdo con esto, la presente invenci´on trata de un m´etodo para reducir efectos adversos de actividad de corticosteroides en un mam´ıfero con sobreproducci´on end´ogena de un corticoste-roide o con necesidad de administraci´on de un esteroide que tiene actividad de corticosteroide, que comprende administrar a dicho mam´ıfero una cantidad eficaz para reducir o prevenir los efec-tos adversos de los corticosteroides de IGF-I o un fragmento activo o an´alogo del mismo. Dicho efecto adverso de los corticosteroides puede ser el resultado de una administraci´on, por ejemplo una administraci´on cr´onica, de esteroide ex´ogeno o de una sobreproducci´on de esteroide end´ogeno que tienen actividad de corticosteroide, por ejemplo un glucocorticoide.

Aunque tal terapia con esteroides que da como resultado una afectaci´on negativa sobre el cart´ılago o el hueso o la reparaci´on de heridas o cualesquiera otros efectos de enfermedad de inhi-bici´on de s´ıntesis de proteoglicano se beneficiar´a de la presente invenci´on, se dirige m´as favorable-mente al uso en estados de osteoartritis.

Habitualmente, una cantidad efectiva de IGF-I, cuando se da parenteralmente (intravenosa-mente, subcut´aneamente, intramuscularmente, etc.), est´a entre 1 µg/kg/d´ıa hasta 270 µg/kg/d´ıa, preferiblemente de 2 1/2 µg/kg/d´ıa hasta 180 µg/kg/d´ıa, m´as preferiblemente de 5 µg/kg/d´ıa hasta 150 µg/kg/d´ıa, a´un m´as preferiblemente de 10 µg/kg/d´ıa hasta 120 µg/kg/d´ıa, incluso m´as preferiblemente de 20 µg/kg/d´ıa hasta 100 µg/kg/d´ıa, todav´ıa m´as preferiblemente de 30 µg/kg/d´ıa hasta 90 µg/kg/d´ıa. cuando se da con-tinuamente, tal cantidad efectiva puede darse en dos o tres dosis extendidas en el tiempo tal como por goteo i.v. o inyecci´on(inyecciones) subcut´ a-nea(s), extendi´endose la dosis diaria total a trav´es de la porci´on o el per´ıodo de administraci´on total. La dosificaci´on continua t´ıpica est´a en el intervalo de 2 1/2 µg/kg/hora hasta 50 µg/kg/hora, prefe-riblemente de 5 µg/kg/hora hasta 25 µg/kg/hora, aunque intervalos m´as amplios de cantidades de administraci´on “continua” ser´an evidentes para aqu´ellos de experiencia ordinaria. Cuando se da mediante inyecci´on subcut´anea, se administra

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m´as preferiblemente de 3 veces/semana hasta 3 veces al d´ıa, preferiblemente de dos veces a la se-mana hasta una o dos veces diariamente.

El IGF-I tambi´en puede administrarse oral-mente en dosis diarias sencillas o divididas, m´as preferiblemente en dosis divididas tres veces al d´ıa. Cuando se da oralmente, el intervalo de dosi-ficaci´on diaria efectiva habitual es de 5 µg/kg/d´ıa hasta 270 µg/kg/d´ıa, m´as preferiblemente de 15 µg/kg/d´ıa hasta 270 µg/kg/d´ıa, a´un m´as preferi-blemente de 45 µg/kg/d´ıa hasta 270 µg/kg/d´ıa. El intervalo de dosificaci´on oral m´as preferidos es de 15 µg/kg/d´ıa hasta 90 µg/kg/d´ıa administra-dos tres veces al d´ıa.

El IGF-I puede administrarse junto con un es-teroide terap´eutico que tiene actividad de corti-costeroide o separadamente en terapia con este-roides o puede administrarse solo como un me-dio para invertir efectos inducidos por esteroides que tienen actividad de corticosteroide adminis-trados a o sobreproducidos end´ogenamente en el paciente. cuando se administra separadamente de un esteroide que tiene actividad de corticos-teroide que se est´a utilizando terap´euticamente, el IGF-I puede administrarse en cualquier formu-laci´on adecuada, mediante la misma ruta que el esteroide o una diferente. Se prefiera la admi-nistraci´on separada de IGF-I y un esteroide que tiene actividad de corticosteroide, lo que permite mayor adaptaci´on de las dosificaciones a las ne-cesidades individuales. Sin embargo, cuando es adecuado, puede utilizarse una sola formulaci´on que contiene un esteroide que tiene actividad de corticosteroide e IGF-I para prop´ositos de como-didad.

La dosificaci´on espec´ıfica para un paciente particular, por supuesto, tiene que ajustarse al grado de respuesta, a la ruta de administraci´on, al peso individual y al estado general del paciente que se est´a tratando, y depende finalmente del juicio de m´edico que trata.

La invenci´on tambi´en trata del uso de IGF-I para la producci´on de una preparaci´on far-mac´eutica para reducir o prevenir los efectos ad-versos de la actividad de corticosteroide sobre el cart´ılago, el hueso o la reparaci´on de heridas en un mam´ıfero que necesite la administraci´on de un esteroide que tiene actividad de corticoste-roide o con sobreproducci´on end´ogena de un cor-ticosteroide. Tal preparaci´on farmac´eutica puede comprender IGF-I y opcionalmente otros ingre-dientes farmac´euticos tales como esteroides que tienen actividad de corticosteroide, por ejemplo aqu´ellos mencionados m´as adelante. Los esteroi-des que tienen actividad de corticosteroide est´an presentes en una preparaci´on de combinaci´on far-mac´eutica de la invenci´on en las cantidades habi-tuales adecuadas para terapia con esteroides.

En general, las preparaciones para usar en la presente invenci´on comprenden una cantidad efectiva de IGF-I o de un fragmento activo del mismo junto con un veh´ıculo farmac´euticamente y, si es parenteral, parenteralmente aceptable. Las composiciones que tienen un suministro de aproximadamente 6 d´ıas contienen t´ıpicamente de 0,1 mg a 15 mg, preferiblemente de 1 mg a 13 mg, m´as preferiblemente de 3 mg a 10 mg, m´as preferi-blemente de 5 mg a 10 mg de IGF-I. Los veh´ıculos

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l´ıquidos son t´ıpicamente agua est´eril, soluci´on salina fisiol´ogica aproximada, ´acido ac´etico 0,1 M, dextrosa acuosa al 5%, etc.; preferiblemente agua est´eril, soluci´on salina fisiol´ogica o dextrosa acuosa al 5%.

Los veh´ıculos y adyuvantes pueden ser s´olidos o l´ıquidos y pueden ser org´anicos o inorg´anicos. El compuesto activo y las composiciones de la in-venci´on se usan preferiblemente en forma de pre-paraciones o infusiones para administraci´on pa-renteral (subcut´anea, intramuscular, intravenosa o intraarticular). Tambi´en pueden estar en forma oral, es decir, comprimidos, c´apsulas, soluci´on oral, suspensi´on oral, etc. Cuando son parente-rales, tales soluciones son preferiblemente solu-ciones o suspensiones acuosas isot´onicas que pue-den prepararse antes de usar, por ejemplo recons-tituirse a partir de una preparaci´on liofilizada. Las preparaciones farmac´euticas pueden estar es-terilizadas y/o contener adyuvantes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectan-tes, emulsionanhumectan-tes, solubilizanhumectan-tes, sales regulado-ras de la tonicidad, y/o tampones. otros adyuvan-tes ser´an evidentes por supuesto para el qu´ımico de formulaciones con experiencia ordinaria.

Las presentes preparaciones farmac´euticas se preparan a partir de sus partes constituyentes mediante m´etodos conocidos en la t´ecnica, por ejemplo, t´ecnicas de liofilizaci´on, disoluci´on, re-constituci´on y suspensi´on, entre otras conocidas por aqu´ellos de experiencia ordinaria. Contienen t´ıpicamente de un 0,1% a un 100% de ingrediente activo, especialmente en el caso de las soluciones - de un 1% a un 20% de ingrediente activo y es-pecialmente en el caso de un liofilizado - hasta un 100% de ingrediente activo.

Aunque cualquier esteroide que tenga cual-quier grado de actividad de corticosteroide puede hacerse seguro con la presente invenci´on, los corticosteroides de por s´ı son el foco preferido. Esta clase incluye sin limitaci´on: beclometa-sona, betametabeclometa-sona, cortibeclometa-sona, desoxicorticoste-rona, dexametasona, fludrocortisona, flupredniso-lona, hidrocortisona, meprednisona, metilpredni-solona, parametasona, prednimetilpredni-solona, prednisona, y triamcinolona. Especialmente preferidos para los prop´ositos de la presente invenci´on son los es-teroides que tienen actividad de corticosteroide administrados intraarticularmente en el trata-miento de osteoartritis, tal como, sin limitaci´on, dexametasona.

Las preparaciones farmac´euticas contempla-das por la invenci´on incluyen, si se desea, adem´as de IGF-I y un veh´ıculo adecuado, cualquier agente farmac´euticamente activo usado junto con terapia con esteroides y/u otras substan-cias farmacol´ogicamente inactivas pero farma-c´euticamente deseables. Por ejemplo, en mu-chos contextos, los esteroides puede administrarse en una base cr´onica junto con otro agente far-mac´euticamente activo, tal como un agente an-tiasm´atico. Los dos se dan por rutas diferentes o requieren reg´ımenes de dosificaci´on diferentes de modo que la combinaci´on en un solo producto de combinaci´on no es posible. Est´a dentro del al-cance de la invenci´on proporcionar composiciones de IGF-I (su fragmento activo de un an´alogo ac-tivo de tal IGF-I o tal fragmento) en combinaci´on

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con tales otros agentes farmac´euticos no esteroi-deos que se usan en terapia de combinaci´on con esteroides. De ah´ı que el IGF-I en un producto de combinaci´on con un antiasm´atico no esteroideo sea una combinaci´on dentro de la invenci´on que podr´ıa usarse junto con terapia con esteroides.

Habiendo descrito completamente la inven-ci´on, se presentan los siguientes ejemplo para des-cribirla m´as claramente.

Ejemplos 1-3:

Ampollas secas de IGF-I

Se a˜nade soluci´on acuosa al 1% (p/v) de IGF-I est´eril y filtrada, en la cantidad indicada, a las ampollas secas respectivas. La soluci´on se liofi-liza a continuaci´on para dar como resultado las ampollas secas para ser reconstituidas poco antes de usar con la cantidad indicada de agua est´eril, soluci´on salina fisiol´ogica, ´acido ac´etico 0,1 M, o dextrosa acuosa al 5%. Cada vial es suficiente para un espacio de 6 d´ıas de tratamiento para el paciente pretendido.

Ej 1 Ej 2 Ej 3 tama˜no de la ampolla 5 ml 8 ml 50 ml volumen de llenado de IGF-I 1 ml 5 ml 30 ml Volumen de Reconstituci´on 1 ml 5 ml 30 ml Ejemplo 4:

Efecto de f´armacos sobre la s´ıntesis de proteogli-cano por condrocitos articulares bovinos en pre-sencia y aupre-sencia de IGF-I

F´armaco Sin IGF IGF-I

(100 ng/ml) S-GAG µg/ml Dexameta-sona nM 0 11,2±0,2 14,5±0,5 0,1 9,4±0,2 11,8±0,7 1 8,5±0,2 11,3±0,3 10 7,3±0,4 9,9±0,1 100 7,3±0,1 9,3±0,2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Se prepararon condrocitos articulares bovinos de acuerdo con el procedimiento de Kuettner y otros. Despu´es de 2 d´ıas de crecimiento el medio se cambi´o y se a˜nadi´o medio reciente que con-ten´ıa f´armaco y/o IGF-I. Despu´es de 3 d´ıas de exposici´on el medio se recogi´o y se determin´o el glicosaminoglicano sulfatado (S-GAG), una me-dida de la s´ıntesis de proteoglicano, mediante un ensayo de uni´on a colorante de acuerdo con Far-nsdale y otros. Los valores son la media± E.E.M de 4 cultivos.

Ejemplos 5 a 10

Combinaciones de IGF-I y esteroide

Se a˜nade soluci´on acuosa al 1% (p/v) de IGF-I est´eril y filtrada, en la cantidad indicada, junto con el esteroide respectivo, en la cantidad indi-cada, en ampollas secas. La soluci´on se liofiliza a continuaci´on para dar como resultado las am-pollas secas para ser reconstituidas poco antes de usar con la cantidad indicada de agua est´eril, so-luci´on salina fisiol´ogica, o dextrosa acuosa al 5%.

Ej 5 Ej 6 Ej 7 tama˜no de la ampolla 5 ml 8 ml 50 ml volumen de llenado de IGF-I 1 ml 5 ml 30 ml triamcinolona 10 mg 50 mg 300 mg Volumen de Reconstituci´on 1 ml 5 ml 30 ml

Ej 8 ej 9 Ej 10 tama˜no de la ampolla 5 ml 8 ml 50 ml volumen de llenado de IGF-I 1 ml 5 ml 30 ml dexametasona 10 mg 50 mg 300 mg Volumen de Reconstituci´on 1 ml 5 ml 30 ml Referencias:

Kuettner, K.E. y otros, J. Cell Biol. 93:743, 1982. Farnsdale, C.A. y otros, Connect. Tissue Res. 9:247, 1982.

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REIVINDICACIONES

1. El uso de IGF-I para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica para reducir o prevenir un efecto adverso de actividad de corticosteroi-des sobre el cart´ılago, el hueso o la reparaci´on de heridas en mam´ıferos.

2. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que dicho efecto adverso es el resultado de administraci´on de esteroide ex´ogeno que tiene ac-tividad de corticosteroide.

3. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que dicho efecto adverso es el resultado de sobreproducci´on end´ogena de esteroide que tiene actividad de corticosteroide.

4. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 2, en el que dicho efecto adverso es el resultado de administraci´on cr´onica de esteroide ex´ogeno que tiene actividad de corticosteroide.

5. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 2, en el que el esteroide ex´ogeno se seleccio-na de beclometasoseleccio-na, betametasoseleccio-na, cortisoseleccio-na, desoxicorticosterona, dexametasona, fludrocorti-sona, fluprednisolona, hidrocortifludrocorti-sona, mepredni-sona, metilprednisol´ona, parametasona, predniso-lona, prednisona, y triamcinolona.

6. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

en el que dicha preparaci´on farmac´eutica com-prende un esteroide que tiene actividad de cor-ticosteroide e IGF-I o un fragmento activo o an´alogo del mismo en una sola formulaci´on.

7. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que dicha preparaci´on farmac´eutica com-prende un esteroide que tiene actividad de cor-ticosteroide e IGF-I en diferentes formulaciones para la administraci´on por rutas iguales o dife-rentes.

8. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 2 para la producci´on de una preparaci´on far-mac´eutica para reducir o prevenir un efecto ad-verso de un corticosteroide ex´ogeno administrado en el tratamiento de osteoartritis.

9. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el IGF-I corresponde a la forma natural del IGF-I de la especie que se est´a tratando.

10. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 9, en el que el IGF-I corresponde a IGF-I humano.

11. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el IGF-I no corresponde a la forma na-tural del IGF-I de la especie que se est´a tratando. 12. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el IGF-I se prepara por t´ecnicas recom-binantes.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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