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Compromiso renal de los pacientescon tumor de Wilms bilateral

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Academic year: 2020

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IntroduccIon

En el año 1899, el cirujano alemán Max Wilms des-cribió un tumor renal mixto con los tres componentes celulares clásicos: blastema, estroma y epitelio. El tu-mor de Wilms (TW) es el tutu-mor renal más frecuente en la infancia y supone el 6% de los niños con cáncer.

La mayoría son de presentación esporádica, pero en un 1-2% son familiares. Se han identificado mutacio-nes principalmente en la región 11p13, donde reside el gen WT1, así como también en el brazo largo del cromosoma 16 y en el brazo corto del cromosoma 1. Algunos de los TW se asocian a síndromes (Tabla 1). Aproximadamente el 5-7% de los pacientes (p) con TW se presenta con enfermedad bilateral, tanto sincrónico (aparición simultánea) o metacrónico (aparición sucesi-va). El TW bilateral generalmente ocurre en pacientes pequeños y más frecuentemente en niñas1,2.

trabajos originales

Compromiso renal de los paCientes

Con tumor de Wilms bilateral

dres. L. López1, M. Adragna1, d. di Pinto1, W. cacciavillano2, G. Felizzia2, M. cadario3, P. Flores3

1. Servico de Nefrología. 2. Servicio de Hemato-Oncología. 3. Servcio de Cirugía. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

Correspondencia: L. López.

Combate de los Pozos 1881. CP 1425 CABA. rESuMEn

El tumor de Wilms (TW) es el tumor renal maligno más frecuente en la infancia. Entre el 5-7% de los pacientes se presentan con enfermedad TW bilateral, de forma sincrónica o metacrónica. El TW bilateral generalmente ocurre en pacientes pequeños y más frecuentemente en niñas. La cirugía es un componente crítico en el tratamiento para lograr una alta tasa de curación preservando la mayor cantidad de masa renal. La quimioterapia preoperatoria a menudo reduce significativamente el tamaño del tumor, facilitando la cirugía posterior. Los pacientes con TW bilateral deben ser tra-tados en centros con experiencia en esta patología. El manejo de estos pacientes es aún un desafío.

Palabras clave: Wilms bilateral. Enfermedad renal crónica.

Medicina Infantil 2016; XXIII: 74 - 78.

ABStrAct

Wilms tumor (WT) is the most common malignant kidney tumor in childhood. Between 5-7% of the patients present with synchronous or metachronous bilateral WT. Bilateral WT typically occurs in young patients and most frequently in girls. Surgery is a critical component of the treatment as it has a high rate of cure while preserving the largest kidney mass. Preoperative chemotherapy often significantly reduces the size of the tumor, facilitating subsequent surgery. Patients with bilateral WT should be managed at centers with experience treating this disease. The management of these patients is still a challenge.

Key words: Bilateral Wilms tumor, chronic kidney disease.

(2)

La sobrevida de los pacientes con TW es excelen-te comparada con otras neoplasias tanto en pacienexcelen-tes adultos como pediátricos. Existe una preocupación creciente acerca de la morbilidad relacionada con los tratamientos de los sobrevivientes con TW. La disfun-ción renal a largo plazo (enfermedad renal crónica), producto de la nefrotoxicidad inducida por la quimio y radioterapia sumada a la hiperfiltración secundaria a la pérdida de masa nefronal, es una de las complicacio-nes más temidas3.

El objetivo este trabajo es describir el compromi-so renal y su evolución en los pacientes con tumor de Wilms bilateral tratados en nuestro hospital entre enero 2001 y diciembre 2013.

MAtErIALES y MEtodoS

Estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo. Se analizaron 20 historias clínicas de pa-cientes con diagnóstico de TW bilateral atendidos entre el 01 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2013 por el Servicio de Nefrología del Hospital Garrahan. Se incluyeron todos los pacientes con TW bilateral que re-cibieron protocolo de tratamiento de acuerdo con la So-ciedad Internacional de Oncología Pediátrica con más de 6 meses de seguimiento.

El compromiso renal se evaluó en función de los hallazgos clínicos, de laboratorio y ecográficos registra-dos en las historias clínicas.

Se definió:

• Función renal normal al filtrado glomerular de 80- 110 ml/min/1,73 m2, estimado según fórmula de Schwartz.

• Proteinuria patológica ≥ 5 mg/ kg/ día en orina reco-lectada durante 24 h o índice proteinuria/ creatininu-ria mayor a 0,2 en muestra aislada de orina.

• Microalbuminuria patológica ≥30 mg/ día.

Las clasificación de las guías K/DIGO 2012 ha es-tablecido los siguientes estadios de Enfermedad Renal Crónica (ERC) según el filtrado glomerular4. Tabla 2.

Las variables continuas se describieron como me-diana y rango. Las variables categóricas como valor absoluto y porcentaje.

rESuLtAdoS

Se recopilaron los datos de las historias clínicas de 20 pacientes con TW bilateral. Tres de ellos realizaron su seguimiento nefrológico en su lugar de origen, por lo que fueron excluidos del presente análisis. La edad al diagnóstico de la enfermedad del grupo estudiado tuvo una mediana de 30 meses (r: 0- 84.2) y una media de 34.8 m (ds ±27,37) con un tiempo de seguimiento de 72.73 meses (r: 18.29-175.23).

El 82.3% (14 p) fueron mujeres y el 17.7% varones (3 p).

Cinco pacientes (29.4%) presentaban síndrome genético asociado: Dennys Drash, WARG, Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia + comunicación interauri-cular (CIA) y una paciente con síndrome genético no caracterizado con retraso madurativo, hamartomas he-páticos múltiples y comunicación interauricular (CIA).

Tres pacientes presentaban metástasis pulmona-res. Todos recibieron quimioterapia y cirugía al finalizar la misma y 10 asociaron radioterapia.

El TW fue sincrónico en el 88.2% de los pacientes (15/17) y metacrónico en 2 pacientes.

Por presentar disminución de masa nefronal todos los pacientes tienen indicación de recibir dieta hiposó-dica y controlada en proteínas.

Los pacientes fueron operados por el Servicio de Cirugía del hospital y en algunos casos con colabora-ción del Servicio de Urología. A fin de preservar la ma-yor cantidad de masa renal, se realizaron las siguientes cirugías (Tabla 3).

tabla 2: ClasifiCaCion de estadios de enfermedad renal CroniCa segun filtrado glomerular.

estadio descripción fg ml/

min/1.73m²

1 Daño renal con FG normal o aumentado ≥90

2 Daño renal con FG levemente disminuido 60-89

3 Moderado descenso del FG 30-59

4 Severo descenso del FG 15-29

5 Insuficiencia renal <15 o diálisis

FG: filtrado glomerular. síndrome anomalía genética Características clínicas

WARG 11p13

( WT1 y PAX6 ) Aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental

Beckwith-Wiedemann duplicación 11p15.5 Organomegalia (hígado, riñón, suprarrenal, páncreas),

macroglosia, onfalocele, hemihipertrofia

Denys-Drash WT 1 Insuficiencia renal precoz con esclerosis mesangial renal, seudohermafroditismo masculino

Simpson-

Golabi-Behemel

Mutación del gen GPC3

Ligado al X.

Hipertelorismo, macroglosia, hernia umbilical, diastasis de los rectos, hernia

diafragmática, cardiopatía

Sindrome

de Frasier WT 1 Hermafroditismo masculino, amenorrea primaria y fallo renal crónico

(3)

La función renal al final del tratamiento oncológico se detalla en la Tabla 4.

Se constató proteinuria y/o microalbuminuria en 5 pacientes. Todos fueron tratados con antiproteinúricos (enalapril 0.05 - 0.4 mg/k/día y/o losartan 1 mg/k/día).

dIScuSIon

Los pacientes con TW con pronóstico histológico favorable presentan tasas de sobrevida mayores al 80%. Sin embargo la ERC en los pacientes con TW bilateral es una complicación bien conocida. Según el National Wilms Tumor Study Group 4 el 12% de los pa-cientes con TW bilateral en seguimiento desde 1986

hasta 1994 desarrollaron ERC estadio V. Este dato es similar al hallado en nuestra población. Un estudio con casi 8000 pacientes sobrevivientes de TW (no sin-dromático) estableció que el riesgo de presentar ERC estadio V después de 20 años es del 3.1% para los TW bilaterales, un riesgo 6 veces más alto que para los unilaterales5,6,7.

Como consecuencia de la disminución de unidades nefronales mayor al 50%, comienza un lento proceso que llevará a las nefronas remanentes sanas a la hi-perfiltración y posteriormente a la esclerosis. Indepen-dientemente de la etiología de la lesión renal primaria los mecanismos fisiopatológicos que intervienen son similares: todos llevan a la fibrosis renal. La redistribu-ción del flujo sanguíneo renal hacia las nefronas sanas determina un aumento de la presión intraglomerular con posterior hiperfiltación que lleva a la hiperplasia de la matriz mesangial e hipertrofia del glomérulo. La hipertensión intraglomerular es un fuerte estímulo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con aumento de angiotensina II (potente vasocontrictor) que provocará mayor hipoxia secundaria con mayor proliferación celular, aumento de matriz extracelular y efecto directo sobre los factores de crecimiento. Se establecerá así un proceso cíclico de hipoxia y fibrosis que se perpetúa con progresiva esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Estas observacio-nes llevaron a desarrollar estrategias para preservar la mayor masa nefronal posible (cirugía ahorradora de nefronas). Esta es la patogénesis de la enfermedad renal crónica8.

Los tres pilares del tratamiento del tumor de Wilms son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. La Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP) indica quimioterapia preoperatoria, que dis-minuye el tamaño del tumor, lo que reduce el riesgo de complicaciones quirúrgicas tales como dispersión tumoral intraoperatoria.

En la mayoría de los pacientes el TW es unilateral y el tratamiento generalmente consiste en quimiotera-pia y nefrectomía con posterior radioteraquimiotera-pia en el flan-co homolateral, en todo el abdomen y/o en el tórax. Estos niños tendrían un pronóstico similar a niños con riñón único congénito9. En un estudio preliminar reali-zado en nuestro servicio, se analizaron 32 pacientes con más de 3 años de seguimiento con diagnóstico de riñón único secundario a TW. En dicho estudio la forma de presentación más frecuente fue masa abdo-minal palpable (76%), con edad media al diagnóstico de 3.2 años. A lo largo del seguimiento, se detectó: hiperfiltración en 38.4%, proteinuria en 28.1% e hiper-trofia del riñón remanente en 44% como evidencia de ERC Estadio 1. No se encontró correlación entre la presencia de proteinuria, hiperfiltración, hipertrofia re-nal y el tratamiento con radioterapia. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de seguimiento a largo plazo de los pacientes con riñón único secundario a nefrec-tomía por TW10.

tabla 3: Cirugias efeCtuadas en los paCientes.

número de

casos (%) riñón con tumor riñón contralateral

3 (17.6%) Nefrectomia *

1 (5.8%) Nefrectomía** Nefrectomía

1 (5.8%) Tumorectomía Tumorectomía

2 (11.8%) Nefrectomía Heminefrectomía

2 (11.8%) Tumorectomías Heminefrectomía

6 (35.4%) Nefrectomía Tumorectomía

1 (5.8%) Tumorectomía en riñon en herradura

1 (5.8%) Tumorectomía Biopsia

* Un paciente de estos tres evolucionó a enfermedad renal crónica (ERC) grado V por negativa a segunda nefrectomía del rinón contralateral y falleció.

** Este paciente requirió nefrectomía bilateral, quedó anéfrico y luego recibió trasplante renal.

tabla 4: funCion renal al final del seguimiento en tumor de Wilms bilateral.

función renal pacientes (n)

Normal 9

ERC estadio I 5

ERC estadio III 1

ERC estadio V 2

(4)

La quimioterapia causa necrosis de las células in-maduras que proliferan activamente en el TW, mien-tras que las células que replican lentamente (más di-ferenciadas) son generalmente menos afectadas. El aspecto microscópico del tumor después de la quimio-terapia tiene importancia pronóstica. Entre el 5% y el 10% de los TW se encuentran completamente necró-ticos después de la quimioterapia, un hallazgo asocia-do con una tasa de supervivencia libre de recaída del 98% a 5 años. Por el contrario, los TW con un predo-minio de células viables después de la quimioterapia, en más de un tercio de la masa tumoral y las células blastemales en al menos dos tercios del componente viable, tienen una tasa de recaída de casi 40%. Sobre la base de estas observaciones, el esquema de clasifi-cación de riesgo histológico de la Sociedad Internacio-nal de Oncología Pediátrica divide los tumores reInternacio-nales en tres categorías de riesgo: bajo, intermedio y alto6,7.

La bilateralidad del TW crea un desafío único para el cirujano quien debe tratar de erradicar el tumor y preservar la mayor cantidad de masa renal posible. Actualmente los pacientes con histología favorable reciben quimioterapia preoperatoria seguida de la ne-frectomía parcial como principal estrategia ahorrado-ra de nefronas, de maneahorrado-ra que se conserve la mayor cantidad de tejido renal, respetando los márgenes on-cológicos de resección11,12.

El estudio NWTS - 5 (National Wilms Tumor Stu-dy 5) informó que la sobrevida libre de eventos a 4 años para los pacientes de tumor de Wilms bilateral fue de 61% y la sobrevida global fue de 81%6. Para los pacientes con histología anaplásica, la sobrevida libre de eventos fue de 44% y la sobrevida global fue de 55%13,14. Las series europeas muestran resultados similares15,16. En una experiencia de una sola institu-ción en los Países Bajos (N = 41), hubo una morbi-lidad significativamente mayor en términos de insufi-ciencia renal (32%) y tumores secundarios (20%)15. La incidencia de insuficiencia renal terminal en el estudio holandés puede ser un reflejo de un período de segui-miento más prolongado.

Las tasas de supervivencia a largo plazo para los pacientes con TW bilateral sincrónico es de aproxima-damente 70 a 80%17 Los TW metacrónicos constitu-yen aproximadamente el 2% de todos los TW. Paulino et al. mostraron que la tasa de sobrevida global para los pacientes con TW bilateral metacrónico fue del 49,1% a los cinco años y el 47,2% a los diez años, con aparición del segundo tumor en un intervalo medio de 23,1 meses18.

En nuestro estudio se determinó ERC estadio V en el 11.7% de los pacientes (2 pacientes) con aparición del segundo tumor a los 22 y 26 meses del primero. Ambos niños ingresaron al programa de hemodiálisis crónica. Uno de ellos logró trasplantarse casi 4 años después y actualmente se encuentra en período de transición a centro de adultos, luego de 8 años de un trasplante exitoso. La familia del otro paciente se negó

a continuar tratamiento oncológico y continuó en he-modiálisis como tratamiento paliativo hasta su deceso. Nuestra experiencia es similar a los hallazgos de la literatura.

El trasplante renal en niños con tumor de Wilms en estadio V se retrasa usualmente hasta que hayan pasado de 1 a 2 años sin evidencia de malignidad.

Se han reportado que aproximadamente un 10% de los niños con TW presentan alguna anomalía con-génita asociada19,20. Los niños con TW pueden tener hemihiperplasia asociada y anomalías del tracto uri-nario (criptorquidia e hipospadias). Los niños pueden tener sobrecrecimiento, aniridia, u otras malformacio-nes congénitas. En nuestra serie el número de pacien-tes con síndrome genético asociado fue más elevado (29.4%).

Los niños con un riesgo significativamente alto de predisposición a desarrollar tumor de Wilms (por ejem-plo, la mayoría de los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann u otros síndromes de sobrecrecimiento, síndrome de WAGR, síndrome de Denys-Drash, aniri-dia esporádica, o hemihipetrofia aislada) por lo gene-ral son examinados con ecografía renal cada 3 meses hasta que alcanzan la edad de 8 años21,22.

concLuSIon

En nuestra población, el peor pronóstico renal se presentó en los 2 pacientes con TW metacrónico. Am-bos requirieron reeemplazo de la función renal.

El tratamiento de un niño con tumor de Wilms bilateral es muy difícil. Los objetivos del tratamiento son erradicar todo el tumor y preservar el tejido renal normal tanto como sea posible, con la esperanza de reducir el riesgo de enfermedad renal crónica.

Es primordial el seguimiento nefrológico median-te el control de la median-tensión armedian-terial, ecografía y función renal y proteinuria o microalbuminuria en todos los pa-cientes con disminución de masa renal secundaria a TW (ya sea uni o bilateral) para disminuir la morbilidad y mejorar el pronóstico renal a largo plazo.

rEFErEncIAS

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Referencias

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