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Hiperplasia adrenal congénita por déficit de 21 hidroxilasa: un reto diagnóstico y terapéutico

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ww w . e l s e v i e r . e s / r e p e r t o r i o

Repertorio

de

Medicina

y

Cirugía

Artículo

de

revisión

Hiperplasia

adrenal

congénita

por

déficit

de

21

hidroxilasa:

un

reto

diagnóstico

y

terapéutico

Sergio

Latorre

,

Carolina

Garzón,

Gina

Manosalva,

Sebastián

Merchán,

Lorena

Jacomussi

y

Sebastián

Maldonado

FacultaddeMedicina,FundaciónUniversitariadeCienciasdelaSalud,BogotáD.C.,Colombia

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel19denoviembrede2014 Aceptadoel19deabrilde2016

On-lineel23dejuniode2016

Palabrasclave:

Hiperplasiaadrenalcongénita Ambigüedadsexual

Deficiencia21hidroxilada CYP21A2

Tamizajeneonatal

r

e

s

u

m

e

n

Lahiperplasiaadrenalcongénitaesunconjuntodeanomalíasconherenciaautosómica recesivaporeldéficitdeunadelascincoenzimasnecesariasparalasíntesisdecortisolen lacortezaadrenal.Lacausamásfrecuenteesladeficienciade21hidroxilasa,queexplica másdel95%deloscasos.Lapresentaciónesheterogéneaydependedecuánafectadaestá lafunciónenzimáticayelsexodelpaciente.Seclasificaenunavariantenoclásicayclásica, estasesubclasificaenunaformaconpérdidassalinasyvirilizantesimple.Eltratamiento sefundamentaenelusodeglucocorticoidesymineralocorticoides,conunseguimiento estrictoparaminimizarlasreaccionesadversas.

Objetivo:Revisióndescriptivasobreelestadodelartedelahiperplasiaadrenalcongénita.

Materialesymétodos:Revisiónnosistemáticadelaliteraturamediantelosbuscadores Med-line,PubMed,LILACSylaherramientaClinicalKeydepublicacionesenlosúltimosdieza ˜nos. Seusaronlaspalabas:hiperplasiaadrenalcongénita,déficitde21hidroxilasayambigüedad sexual.

Discusiónyconclusión:Comoesunaenfermedaddegranvariabilidadenlapresentación clí-nicaylascaracterísticasparaclínicas,esnecesarioquelosprofesionalesdelasaludtengan amplioconocimientoencuantoasuformadepresentación,diagnósticoymanejoen situa-cionesespeciales(crisisadrenal,dosisdeestrés,embarazo),ademásderealizarseguimiento regulareintervencionestempranasconelfindemermarlasconsecuenciasdeletéreas, derivadasdeltratamientoconcorticoidesenformacrónica.

©2016Fundaci ´onUniversitariadeCienciasdelaSalud-FUCS.PublicadoporElsevier Espa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http:// creativecommons.org/s/by-nc-nd/4.0/).

Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:silatorre@fucsalud.edu.co(S.Latorre). http://dx.doi.org/10.1016/j.reper.2016.05.001

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Congenital

adrenal

hyperplasia

due

to

21-hydroxylase

deficiency:

a

therapeutic

and

diagnosis

challenge

Keywords:

CAH

Sexualambiguity 21-hydroxylasedeficiency CYP21A2

Neonatalscreening

a

b

s

t

r

a

c

t

Congenitaladrenalhyperplasiaisagroupofautosomalrecessiveanomaliescausedbya deficiencyofoneofthefiveenzymesrequiredforthesynthesisofcortisolinthe adre-nalcortex.Themostcommoncauseis21-hydroxylasedeficiency,whichaccountsforover 95%ofcases.Thepresentationisheterogeneousanddependsonhowmuchtheenzymatic functionisaffected,andsexofthepatient.Itisclassifiedasanon-classicalandclassical variant,whichissub-classifiedintosimplevirilisingandsaltloss.Thetreatmentisbased ontheuseofmineralocorticoidsandglucocorticoids,withclosemonitoringtominimise adversereactions.

Objective:Topresentadescriptivereviewofthestateofartofcongenitaladrenalhyperplasia.

Materialsandmethods: Anon-systematicreviewofpublicationsintheliteratureoverthe pasttenyearsusingtheMedline,PubMed,LILACSandClinicalKey.Thesearchwordsused were:congenitaladrenalhyperplasia,21-hydroxylasedeficiency,andsexualambiguity.

Discussionandconclusion: Congenitaladrenalhyperplasiaisadiseaseofgreatvariability inclinicalpresentationandpara-clinicalcharacteristics.Healthprofessionalsshouldhave extensiveknowledgeinitspresentation,diagnosis,andmanagementinspecialsituations (adrenalcrisis,stressdose,pregnancy).Italsorequiresregularmonitoringandearly inter-ventionsinordertoreducethedeleteriousconsequencesarisingfromcontinuoustreatment withcorticosteroids.

©2016Fundaci ´onUniversitariadeCienciasdelaSalud-FUCS.PublishedbyElsevier Espa ˜na,S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Lahiperplasiaadrenalcongénita(HAC)comprendeun con-juntode anomalíascon unpatrónde herenciaautosómica recesiva caracterizada por una deficiencia enzimática, la cual alterala síntesis de productos adrenales,en especial cortisol1.LaHAChacepartedelasenfermedades

caracteri-zadasporpresentarambigüedadgenital,siendosucausamás frecuente2.Elprimercasofuereportadoen1865porel

anato-mistaitalianoLuigideCrecchio,quienobservóenlaautopsia deunhombrede40a ˜noslapresenciadeunpenede6cmde longitudconhipospadiasgradoI.Noencontrótestículos,pero síórganosgenitalesfemeninosyglándulasadrenalesdegran tama ˜no3.

LacausamásfrecuentedeHACeseldéficitde21 hidroxi-lasa(21OHD)queresultademutacionesenelgenCYP21A2. La21hidroxilasa(21OH)estáinvolucradaenlabiosíntesisde cortisolyaldosterona,portanto enlaHAChabrádéficitde cortisol,aldosterona y aumentoanormalde andrógenos1,4.

Existendiferentesfenotiposdelaenfermedadquedependen delaseveridaddeldefectoenzimático5.El21OHDpuede

cla-sificarsecomosemuestraenlafigura1.

Debidoaldéficitplasmáticodecortisolnohay retroalimen-taciónnegativaenelejehipotálamo-hipófisis-adrenal,locual llevaalasobreproduccióndelahormonaadrenocorticotrópica (ACTH),sometiendoalacortezaadrenalaunaestimulación permanenteyexageradadeACTH,favoreciendoelprocesode hiperplasiacaracterísticodeestaenfermedad1,4,6,7.

Dado el truncamiento enzimático se acumularán los metabolitos previos, que enel caso de 21OHD serála 17-hidroxiprogesterona(17OHP)queeselsustratoparalasíntesis

Hiperplasia adrenal congénita

Clásica No clásica

Pérdidas salinas Virilizante simple

Figura1–ClasificacióndelaHAC.

deandrógenosadrenales.Estoexplicalasalteracionesenla diferenciación sexual,la pubertadprecoz, tallabaja, hirsu-tismoygradosvariablesdeinfertilidad8.

Epidemiología

LaHACeslaenfermedadendocrinacongénitamáscomún, con 1/10.000 casos incidentespor a ˜noen suforma clásica (HACC),deloscualesel75%sonpacientesconpérdidassalinas y25%virilizantesimple.Laformanoclásica(HACNC)esmás frecuente,conunafrecuenciahastade1%enciertas poblacio-nescomoenlosjudiosAskenazi8.El21OHDeslaalteración

enzimáticamásfrecuente(95%deloscasos)8–11.

Laprevalenciadeportadoresdelamutaciónenla pobla-ción general es de 1/6012. En algunas zonas geográficas y

(3)

endogámicas13,14.Elsegundodéficitenzimáticomáscomúnes

elde11␤-hidroxilasa(3-5%),otrasalteracionescomoeldéficit de3␤-hidroxiesteroidedeshidrogenasay17␣–hidroxilasason pocofrecuentes,portantonoseconocendatos epidemiológi-cosprecisos.LaHAClipoideaesunavariantedelaenfermedad productodealteracionesenlaproteínaStAR,constituyendola causamásraraygrave2,15.

Fisiopatología

Losesteroidesadrenalessesintetizanapartirdelcolesterol,el cualseesterificayalmacenaengotasdelípidos citoplasmá-ticas,quesonmovilizadashacialamembranamitocondrial internaporaccióndeunaesterasaylaproteínaStARcomo respuestaalaestimulaciónporlaACTH.Enlamitocondria,la colesteroldesmolasa,conviertealcolesterolenpregnenolona, sustratobaseparaladiferenciaciónencadaesteroide(fig.2)8.

Laglándulaadrenalsintetizavariashormonaspormediode tresvías,lascualesseresumenenlatabla116–19.

Déficit

enzimático

El21OHDproducealteracionesenlavíamineralocorticoidey glucocorticoide,locualexplicaquelospacientesconHAC cur-sancontrastornoshídricosyelectrolíticos.Debidoaqueestas víasquedantruncadas,la17OHPseacumulayessustratopara lasíntesissolodeandrógenos,quecausalavirilizaciónque presentanalgunosdeestospacientes15,17.

Genética

LaHACesuntrastornoconunpatróndeherenciaautosómico recesivoqueresultadelaalteracióndeunodelosgenesque codificaparaalgunadelascincoenzimasrequeridasparala

biosíntesisdelcortisolylaaldosterona.Latabla2resumelos genes,suubicaciónyfrecuenciadepresentaciónenHAC1.

El gen CYP21A2 haceparte de la región III del sistema HLA,lacualestácompuestaporotrostresgenes(RP1,C4A yTNXB)formandounmódulogenéticollamadoRCCX (RP-C4-CYP21-TNX).Losgenesdeestemóduloestánacompa ˜nados porpseudogenes(RP2,STK19P,CYP21A1PyTNXA) denomina-dosasíporsuhomología20.

Elgen(CYP21A2)yelpseudogen(CYP21PA1)sonidénticos enel98%desusecuenciadenucleótidos.Elpseudogenposee varias mutacionesqueinactivanporcompletosuproducto génico.Lamayoríadelasmutacionesquecausanel21OHD surgenapartirdedostiposderecombinaciónentreelgeny elpseudogen:

Conversióndegenes(75%):transferenciademutacionesdel pseudogenalgendurantelamitosis.

Recombinación meiótica (25%): se elimina una peque ˜na secuenciadenucleótidoscorrespondienteaunsegmentode 30kbdegenqueabarcaelextremo3’delpseudogenCYP21P, latotalidaddelgendelcomplementoC4Badyacenteyel extremo5’deCYP21A2,produciendounpseudogen quimé-riconofuncional.

El1-5%restantecorrespondeamutacionesdenovouotras puntuales20.

Correlación

genotipo-fenotipo

LasmutacionesdeCYP21A2puedenclasificarseentres cate-goríassegúnelniveldeactividadenzimáticapredichaapartir delamutagénesisin vitroylosestudiosdeexpresión, defi-niendoelfenotipoparacada tipodemutación(tabla3)17,21.

Sinembargolacorrelacióngenotipo-fenotiponoesestricta, Newetal.analizaronelDNAde1.507familiasconalmenosun miembroconHAC,encontrandoquelosfenotiposdepérdidas

Colesterol

Clivaje enzimático

Pregnenolona 17-hidroxilasa 17-OH pregnenolona Dehidroepiandrosterona

3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 17,20 liasa

17,20 liasa Androstenediona

Testosterona

5-alfa-reductasa

Dihidrotestorerona 17-beta-hidroxiesteroide

deshidrogenasa 17-OH progesterona

21-alfa-hidroxilasa

11- Desoxicortisol

11-beta-hidroxilasa

Cortisol 3-beta-hidroxiesteroide

deshidrogenasa

17-hidroxilasa Progesterona

21-alfa-hidroxilasa

Desoxicorticosterona

11-beta-hidroxilasa

Corticosterona

Aldosterona sintetasa

18-OH corticosterona

Aldosterona sintetasa

Aldosterona 3-beta-hidroxiesteroide

deshidrogenasa

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Tabla1–Síntesisdehormonasadrenales

Vía Zona Estímulo Hormona Consecuencia

Mineralocorticoide Glomerular Hiperpotasemia

Hiponatremia AngiotensinaII

Aldosterona Aumentasodioyagua

Disminuyepotasio

Aumentavolemiaypresiónarterial

Glucocorticoide Fascicular Descargasimpática

ACTH

Cortisol Aumentaglucemia

Disminuyerespuestainmune Antiinflamatorio

Aumentafuncióncardíaca

Aumentalatasadefiltraciónglomerular Disminuyesecreción

AumentaADH

Andrógenos Reticular Hormona

luteinizante ACTH

DHEA Testosterona

Desarrollodecaracteressexuales secundariosmasculinos

ACTH:hormonaadrenocorticotrópica;ADH:hormonaantidiurética;DHEA:dehidroepiandrosterona.

Tabla2–LocalizaciónyfrecuenciadelosgenesenHAC

Enzima Locus Gen Frecuencia

21OH 6p21.3 CPY21A2 95%

11␤Hidroxilasa 8q21-22 CYP11B1 5-8%

3␤Hidroxiesteroidedeshidrogenasa 1p13.1 3Bhsd <2%

17␣Hidroxilasa-17-20liasa 10q24-25 CYP17 1%

ProteínaStAR 8p11.2 StAR

HAC:hiperplasiaadrenalcongénita.

salinasyHACNCtienenbuenacorrelacióngenotípica,noasí paralavariedadvirilizantesimpledelacualreportangran variabilidad.Concluyenquelacorrelacióndirectasoloseda enmenosdel50%22.Losresultadosanteriorescontrastancon

loencontradoporBidetetal.quienes caracterizaron mole-cularmentea 161 pacientes con HACNCencontrando gran variabilidadgenotípica23–25.

Manifestaciones

clínicas

HACvirilizantesimple:esevidentedesdeelmomentodel naci-miento, ya que se presenta alteración en la morfogénesis genital acausa deun hiperandrogenismo enel fetodesde laséptima semana de vidaintrauterina10. Losrecién

naci-dosdegénerofemeninopresentanvirilizacióndelosgenitales externosendiferentesgradosyseclasificansegúnlaescala dePrader,lacualsenumeradegradosI-V:I)clitoromegalia sinfusiónlabial;II)fusiónposteriordelabios;III)mayor clito-romegaliaconorificiourogenitalperinealyfusiónlabialcasi completa;IV)clítorisfálico,orificiourogenitalenbasedel clí-torisyfusiónlabialcompletayV)clítorisconformapeneal,

orificio uretral enpunta delfalo ylabios totalmente unifi-cadosconaspectodeescroto,puedepresentaruretraoculta dentrodelfaloycausarconfusiónconunpaciente mascu-linoconcriptorquidiabilateralehipospadias.Sinembargo,los derivadosmullerianos (útero,ovariosytrompasdeFalopio) no presentanalteraciones. Lapresenciade genitales ambi-guos no confirmael diagnóstico por locual sedebe tener encuenta otrasenfermedadesque puedancursarcon esta presentación26–29.

En contraste, en los hombres es más difícil identificar laenfermedadalnacimientoyaquelossignosclínicosson muy sutiles, presentando hiperpigmentación melánica no racialdelescrotoporaumentodelahormona melanocítico-estimulante y pene más grandede lo normal, signos que enconjuntosedenominanmacrogenitosomíayquedespués se asociancon pubertadprecoz. Las mujeresmanifestarán además de pubertad precoz, hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea,ovariospoliquísticosyacné.Enambossexosse presentará crecimiento acelerado y bajaestatura final por cierreprematurodelasepífisisóseas30.

HACconpérdidassalinas:presentamanifestacionesclínicas desdeelnacimiento.Alhaberdeficienciatotaldealdosterona

Tabla3–Correlacióngenotipo,actividadenzimáticayfenotipo

N.◦. Mutación Actividadenzimática Formaclínica

1 Nonsenseodeleciones Abolicióntotal PS

2 Missense 1-2%actividadnormal VS

3 Val281Leu Pro30Leu 20-50% HACNC

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Tabla4–Presentaciónclínica

Fenotipo Pérdidasalina Virilizantesimple HACNC

Ni ˜nos Ni ˜nas Ni ˜nos Ni ˜nas Ni ˜nos Ni ˜nas

Edaddeldiagnóstico Nacimiento-6meses Nacimiento-1mes 2–4a ˜nos Nacimiento–2a ˜nos Ni ˜nos-adultos Ni ˜nos–adultos

Genitalesexternos Normal Ambiguos Normal Ambiguos Normal +/-↑clítoris

Virilizaciónposnatal Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Aldosterona ↓ Normal Normal

Renina ↑ Talvez↑ Normal

Cortisol ↓ ↑ Normal

Crecimientosomático -2-3DE -1-2DE ?-1DE

DE:desviacionesestándar;HACNC:hiperplasiaadrenalcongénitanoclásica.

Tomado ymodificado de: White PC, Speiser FW. Congenitaladrenal hyperplasiadue to 21-hydroxylase deficiency.Endocrine Reviews. 2000;21:245-91.

habráuntrastornohidroelectrolíticoporincapacidadde rete-nersodio,aguayexcretarpotasio,resultando enunacrisis adrenal,esdecir,unadeficienciadealdosteronasintomática, definidacomounepisodiodehiperpotasemia,hiponatremia y acidosis metabólica, manifestada con inapetencia, letar-gia,vómito,diarrea,poliuria,deshidratación,pérdidadepeso, hipotensiónychoquehipovolémico.Muchasvecesesestala formaclínicaconlaquecomienzanydenosertratadopuede llevaralamuerteenpocash31.

Además,lasconcentraciones elevadasde 17OHPactúan comoantagonistademineralocorticoides,exacerbandoasílos efectosdeldéficitdealdosteronaporsusefectosnatriuréticos loscualesseevidenciandelaprimeraalacuartasemanade vidaextrauterina1,21.

Hiperplasiaadrenalcongénitanoclásica:estospacientes pre-sentan concentraciones normales de cortisol y exceso de andrógenosperosindeficienciadealdosterona10.Las

mani-festacionesclínicasaparecenencualquiermomentodelavida ycorrespondenagradosvariablesdepubarquiaprecoz (pre-senciadevellopúbico,velloaxilaryolorapocrinoantesdelos 8a ˜nosenni ˜nasy9a ˜nosenni ˜nos),hirsutismo(crecimiento excesivode velloterminalenlamujersiguiendounpatrón dedistribuciónmasculino)32,acnéquístico,hipertrofiadel

clí-toris,aceleracióndelcrecimientoyde lamaduraciónósea, irregularidadesmenstrualesyovariopoliquístico.Enhombres calvicie,oligospermiaeinfertilidad5,7,30.Latabla4resumela

presentaciónclínicadelospacientesconHAC.

Diagnóstico

Elabordajeinicialdespuésdelexamenfísicoexhaustivoescon uncariotipo(paradeterminarelsexogenéticodelpaciente), nivelesde17OHP,electrólitos,actividaddereninaplasmática, androstenedionayprogesterona5.Serecomiendarealizarun

ultrasonidoabdomino-pélvicoparaidentificarelúteroy eva-luareltama ˜noadrenal10,11.

Diagnósticohormonal:eneldéficitde21OHDla concentra-ciónplasmática de17OHPestá aumentada.Poresta razón, hayquetenerencuentaquepuedehaberfalsospositivosya queesteprecursorsueleestaraumentadoalnacery dismi-nuyeenformaprogresivaenneonatosnoafectados,poresto lasensibilidaddiagnósticaespobreenlosprimerosdosdías después del nacimiento11. Se recomienda que laspruebas

seantomadasantesdelas8:00am,teniendoencuentaelciclo circadianodelasíntesisysecrecióndecortisol.Enlos pacien-tesconelevaciónde17OHPesnecesariosolicitarelectrólitos, glucemia, gasesvenosos y otras hormonascomo progeste-rona, androstenediona y en algunos casos testosterona y 21-desoxicortisol,cuyosvalorespodríanestaralterados8,10,19.

Formaclásica:enneonatossanoslosnivelesde17OHPson inferioresa20ng/mL;lapruebaserápositivasiseobtienen nivelesséricosmayoresaesteenlasprimeras48hdevida. Siestánligeramenteelevadossedeberepetirlaprueba,pero silosvaloresestánmuyelevadosohayinestabilidadclínica, serequiereunaevaluaciónurgentecontomadeelectrólitos, 17OHPyseguimientoclínico8,19,33.

Pérdida salina: se evidencian cifras elevadasde renina y disminucióndelarelaciónaldosterona/renina,la concentra-ción de17OHPsuele sermuy alta, porlogeneralhasta de 1.000ng/mL,losnivelesséricosdesodiosonmenoresde110 mEq/ltydepotasiomayoresde10mEq/lt,siendounreflejo deldéficitdealdosterona.Puedenpresentartambiénacidosis metabólicaehipoglucemia10,33.

Virilizante simple: la sospecha diagnóstica parte de las manifestacionesclínicaspropiasdelavirilización,loquese correlacionaconlaconcentraciónde17OHP,queestarámayor de100ng/mL.Además,puedeexistirciertogradodedéficiten lasíntesisdealdosteronayporestoelevacióndelas concen-tracionesplasmáticasdereninaydepotasio.

Forma no clásica: la concentraciónplasmática de 17OHP puedeestar normalocon ligeraelevación,porelloel diag-nósticoserealizaconlapruebadeestimulaciónconACTH,en lacualsecuantificalaconcentraciónbasalde17OHP,después seadministran250␮g/m2 deACTHypasados30-60 minse cuantificadenuevola17OHP.Algunosautoreslaconsideran positivacuando losvaloressuperanlos5ng/mL(15nmol/l) y15ng/l(45nmol/l)paralasmedicionespre-ypostestímulo respectivamente.Sinembargotomandocomopuntodecorte 14ng/mL(42nmol/l)seobtieneunasensibilidaddel90,9%y unaespecificidaddel100%,portanto,sisetomaracomopunto decorteseescaparíandeldiagnósticoel10%delos pacien-tes con HACNC(falsos negativos),porlocualrecomiendan tomarcomopuntodecorte10ng/mL(30nmol/l).Valoresentre 10-15ng/mLsonsugestivosperonoconcluyentes,portanto, requierenrepetirlapruebaorealizarestudiosgenéticos33,34.

(6)

sepaelestadodeportadores.Eldiagnósticodelfetoconriesgo sepuedehaceralfinaldelprimertrimestredelembarazopor mediodelanálisisdeADNobtenidoporbiopsiadelas vellosi-dadescoriónicasoenelsegundotrimestre,alrededordela15 a18semanasdegestacióncuantificandolaconcentraciónde 17OHPenlíquidoamniótico21,35.

Los nuevos procedimientos de diagnóstico prenatal no invasivosserealizanmediantelaextraccióndemuestrasde ADN fetallibre enelplasma maternomediantela secuen-ciacióndelgenCYP21A2paraidentificarfetosfemeninosque puedenserafectadosentrelassemanas6-7degestación.En formaidealseesperalaaplicabilidaddelosmétodosno invasi-vospreviosalasextasemanadegestaciónparainiciarmanejo precoz.Laaplicacióndemétodosdiagnósticosnoinvasivos paralaintervencióntempranayconsiguienteprevenciónde ambigüedadsexual, previenela intervención quirúrgica en reciénnacidosafectadosy,afuturo,simbolizauna conserva-ciónenlafunciónsexualdelindividuo36.

Tamizaje

neonatal

Desde1981eltamizajeneonatalesrecomendadoporla Socie-dadEuropeadeEndocrinologíaPediátrica,serealizamediante laevaluaciónde17OHPensangretotal. Eltamizajereduce lamortalidadenneonatosdesexomasculinoqueen ausen-ciadetratamiento esdel75%,ademásprevieneerrores en asignacióndelsexoenmujeresyfacilitarel diagnósticoen hombres8,11,14,18,37,38.

Laconcentraciónde17OHPsugestivade21OHDpara neo-natosde3-5díasdevidason:133ng/mL(400nmol/l)enrecién nacidosmenoresde35semanasdegestacióny150nmol/len reciénnacidosde35a36semanas.Sehavistoquelatasade falsospositivosalcuantificarla17OHPconelmétodo inmuno-lógicoesalta,probablementeporreaccióncruzadaconotros esteroidesoporquelasmuestrassetomanmuypronto39.Los

neonatosprematurostambiénpuedentenerconcentraciones másaltasdeACTHcomoresultadodeestrésypobrefunción adrenal,locualesotrofactor importante. Porello, la reco-mendaciónesquetodoslosreciénnacidospretérminoocon bajopesoalnacerdebensertamizadosentrelas48y72hdel nacimientoyluegoalos28díasdevida.Losneonatosque reci-bentratamientoprenatalconglucocorticoidesparainducirla maduraciónpulmonarpuedentenerbajasconcentracionesde 17OHPdurantelaprimerasemanadevida,siendocausade fal-sosnegativos,porloquesedebecuantificardenuevoalos14 díasdevida.Paradisminuirlatasadefalsospositivos,es nece-sariorelacionarlosnivelesplasmáticosde17OHPconlaedad gestacionalyelpesoalnacer,ademásderealizar procedimien-tosdeextracciónconéterparaminimizarlainterferenciade losmetabolitosenelresultadodelaspruebas38,40–42.

Sinembargoelrendimientodeltamizajeinicialnoesideal. Elvalorpredictivopositivodeltamizajeneonatales<1%lo quesignificaqueporcada100muestrasquesonpositivas, solounapodríarepresentarunverdaderocasodeHAC.Por eso,sehanllevadoacabovariaspruebasdesegundalínea paraaquellos pacientes con tamizajepositivo, descartando queseanfalsospositivos.Lapruebadesegundalínea reco-mendadaeslacromatografíalíquida–espectrometríademasa entándem(HPLC-TMS)enlaqueseincluyenotrosmetabolitos

comoelcortisolylaandrostenediona,ysesiguemidiendola 17OHPenmuestrasrecogidasenpapelfiltro.Enalgunos pro-gramaslagenotipificaciónesusadacomopruebasdesegundo nivel43–45.

Tratamiento

médico

Se basaenlaterapia deremplazo hormonalcon glucocor-ticoides enpacientes conHACC yla forma sintomáticade laHACNC;enaquellosconpérdidassalinassedebena ˜nadir mineralocorticoides, suprimiendoasíporretroalimentación negativalasecrecióndeCRHyACTHyporende,la estimu-laciónadrenal46.

Tratamientoprenatal: enmadresgestantesdeunfetocon riesgodetenerHACsedebeiniciareltratamientoconelfin dereducirlavirilizaciónfemeninayportantolanecesidad de cirugíareconstructiva.Debido aquelosgenitales exter-nos sonvirilizables desdelaoctavasemana degestacióny eldiagnósticoporbiopsiadevellosidadescoriónicassolose puede realizar desdeladuodécima semana,el tratamiento debe iniciarseenforma empíricatan pronto como se con-firmeelembarazo.Unavezserealicelabiopsiayseconfirme o descartelaenfermedad,se decidesi continuaro no con el tratamiento.Cercade85%delosfetosdesexofemenino querecibenterapianacencongenitalesnormalesoconleve virilizaciónsegúnlaescaladePrader3,47.

Elmedicamento deelecciónesladexametasonayaque esta escapa de la inactivación por la 11␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa placentaria tipo II, permitiendo su paso transplacentario y por tanto, concentraciones terapéuticas efectivasenelfeto.Ladosisusadaesde20␮g/k/díadividido entrestomas,yaqueunasoladosisaldíanoesefectivapara mantenernivelesplasmáticoseficacesduranteeldía48–50.

Tratamientodepacientesencrecimiento:elobjetivoes dismi-nuirlasintomatología,normalizarlavelocidaddecrecimiento ylatasademaduraciónesquelética,alcanzarlapubertaden elmomentoadecuado,yenadolescentesymujeresadultas regularizarlosciclosmenstrualesyalcanzartasasdefertilidad óptimas5.

Enlospacientesencrecimientoelcorticoidedeelecciónes lahidrocortisonayaqueeselglucocorticoideconmenorvida media,locualdisminuyeelriesgodelasreaccionesadversas, sobretodolatallabaja.LoscasosconHACCrequierendosis entre15-20mg/m2/díade hidrocortisonaentabletas, repar-tidasentresdosis.Aquellosconlaformavirilizantesimple requierenentre8-10mg/m2/día33.Haydivergenciade

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Tabla5–Clasificaciónymanejodelacrisisadrenal

Severidad Manifestacionescínicas Tratamiento

Leve Deteriorogeneral,perotolerafluidos Lasdosisdelglucocorticoideyfludrocortisonadebenduplicarse

Moderada Vómitoysignosdedeshidratación Hidrocortisonaintramuscular

Severa Alteracióndelestadodeconciencia,

hipotensión

•Bolodesoluciónsalina0,9%20ml/k. •Bolohidrocortisona2ml/k. •Infusióndehidrocortisona

Cuandoelpacienteentraenlapubertadhay hiperandro-genismofisiológico,poresosedebeevaluarlaterapiaencada etapadelavidayaqueenestapodríarequerirdosismayores46,

teniendocomoobjetivoencontrarladosismásbajadel glu-cocorticoideconlaquesesuprimaeleje,paramantenerun equilibrioentreeltratamientoylascomplicacionesdespués delaexposiciónprolongadaaglucocorticoides.Porlo regu-larestadosisesmenora17mg/m2/día18.Hayqueteneren

cuentaquelasdosis requeridasvarían entreindividuos, lo cualrepresentaunabasegenéticarelacionadacon polimor-fismosenlaenzima11␤-hidroxiesteroidedeshidrogenasaque podríanmodularlarespuestaalosglucocorticoides52,53.

EnpacientesadultosconHACpuedenformularse corticoi-desdeaccióncorta,mediaylarga,recomendándoseel uso deuna cantidaddiaria totalde dexametasona (0,5mg/día), prednisolona(4,75mg/día)ohidrocortisona(13,75mg/m2/día) repartidaentresdosis18.

Ademásdelglucocorticoide,lospacientesquepadecenla formaclásicaconpérdidassalinasdebenrecibir fludrocorti-sonaendosisde0,05-0,3mg/díaendosotrestomas,másun suplementodesodiocon lascomidas (2g/día). Ladosisdel mineralocorticoidedebeserevaluadaamedidaquecreceel paciente,pueslasensibilidadcambiaconlaedadysegúnel glucocorticoideusado,yaquetodostienendiferenteactividad mineralocorticoide.Elusodemineralocorticoidespermite dis-minuirlosrequerimientosdelglucocorticoideyportantosus reaccionesadversas54.

Los exámenes de laboratorio y el examen clínico son indispensablesparaseguireltratamiento.Poresodeben cuan-tificarsecadatresmesesenlainfanciayentre4y12meses despuésdeella:loselectrólitosséricos,17OHP, androstene-dionaylaactividaddereninaplasmática9.

Manejodelacrisisadrenal:lacrisisadrenalesunaurgencia médicaysehaclasificadosegúnsuseveridad,enlacualse basalaconductaterapéuticacomoilustralatabla5.

Dosis de estrés: los dos sistemas de respuesta al estrés (produccióncorticaldecortisolymedulardecatecolaminas) tienen una relación ontogénica, anatómica y fisiológica íntima55. Los pacientes con un déficit severo de 21OH o

aquellos bajo tratamiento prolongadocon glucocorticoides son incapaces de producir cortisol en respuesta al estrés físico, por eso necesitan dosis extra en estas situaciones. Laconducta esduplicar o triplicarla dosis del glucocorti-coide oral con la que el paciente viene siendo manejado. Además,lospacientesconHACsuelenteneralgúngradode disfunciónmedularporlocualestánenriesgodedesarrollar hipoglucemiaduranteelperiododeestrés,porloquesedebe asegurarunaportecalóricoadecuadoyuncontrolperiódico delaglucemia.ConsiderandoquelospacientesconHACNC presentan concentraciones subóptimas de cortisol tras el estímuloconACTHyquenotienenpresentaciónclínicaclara

deinsuficienciaadrenal,debeusarsedosisdeestréscuando esténsometidosatraumaextremoocirugíamayor34.

Tratamientoquirúrgico:elmanejoquirúrgicoesdecirla geni-toplastia,serecomiendaentrelos2-6mesesdeedadparalas ni ˜nascongradoIIIomásenlaescaladePrader,yaquelos tejidos son másadaptables y moldeables, además minimi-zará el traumapsicológicopara lapacienteysuspadres18.

Elprocedimientoconsiste enlaeliminaciónde tejido eréc-tilfálico(clitoroplastia)yenrealizarunaaberturavaginalde separaciónfuncionaldelauretraylavagina(vaginoplastia). Lacomplicaciónmásimportantetraselprocedimientoesla estenosisvaginalquepuedellegararequerirdilatacióno rein-tervenciónquirúrgica.

Debido a la sobreproducción de andrógenos adrenales, la adrenalectomía es una buena alternativa para suprimir lasíntesisdeestashormonas.Elprocedimientobilaterallo recomiendanalgunosinvestigadoresquienesopinanque tra-tar laenfermedad de Addisones menosproblemático que el manejo de la HAC, ya que lasdosis del glucocorticoide queseusansonmenores.Lospacientesconcaracterísticas combinadasdehiperandrogenismo(apesardeltratamiento médico adecuado) y efectos deletéreos por el manejo con glucocorticoides,puedenbeneficiarsedelprocedimiento.Las potencialescomplicaciones,ademásdelriesgoquirúrgico,son baja o nula respuesta al estrés debido a la deficiencia de epinefrinayel riesgodedesarrollarel síndromedeNelson (tumorhipofisarioproductordeACTH).Porloanteriorla ciru-gíadebeconsiderarsecomoúltimorecursoenpacientesque hanfalladoconlaterapiamédica,enespecialenlasmujeres conpérdidassalinasycaracterísticasdehiperandrogenismo severo einfertilidad. Espoca lainformación que aportala literatura, peroalgunasseries decasossugieren queesun procedimientoseguro, conbuena respuestaquerepresenta beneficiosenlacalidaddevidayelestadodesaluddelos pacientes56,57.

Nuevas

terapias

LaSociedaddeEndocrinologíarecomiendaqueentodoni ˜no conunatallapredichafinalde-2,25DEomayorhayque con-siderareltratamientoexperimentalenestudioscontrolados bien dise ˜nados11.Lasnuevas terapiasestánencaminadasa

(8)

hansidoestudiadosenpacientesconHAC,porlocualsu efi-caciaclínicaenestaenfermedadesincierta.Algunosautores sugierensuusoenmujeresconhirsutismoocalvicie andro-génicaresistentealasotrasterapias.Elacetatodeciproterona tieneunperfildemejoríamásaltoparamanejarelhirsutismo comparadoconlahidrocortisona56.

SehanllevadoacaboestudiospreclínicosyenfaseIcon acetatodeabiraterona,unpotenteantiandrógenoqueinhibe enformairreversiblecongranselectividadyafinidadlas enzi-mas17alfahidroxilasa,17,20liasanecesariasparalasíntesis de andrógenos. Este es un medicamento prometedor para lospacientes con HAC,sin embargohacenfaltamás estu-diosparadeterminarsuseguridadyeficaciaclínica.También se haimplementado el uso de antiandrógenos (flutamida) einhibidoresdelaconversiónde andrógenosaestrógenos (testolactona),yaquelospacientesconHACcursanconun hiperestrogenismoqueafectaelcrecimientoóseo.Los resul-tadospreliminaresdeunexperimentoclínicomostraronque latestolactonayflutamidareducenlasalteracionesdelaedad ósea,el pesoylavelocidaddecrecimientoencomparación coneltratamientohabitualdehidrocortisonay fludrocorti-sona.Algunosautoresconsideranquelainstauracióndeun régimendecuatromedicamentos:dosisbajasde glucocorti-coide,mineralocorticoide,testolactonayflutamidareducenla tasadecrecimientoenlaedadóseaylentificalagananciade peso18.

Buscandomejorarlatallafinal,sehanvenidousando aná-logosde lahormona liberadora de gonadotrofinas(GnRHa) juntoconGHqueimpidenlaprogresióndelapérdidade esta-tura, mejorandolavelocidad decrecimientoylatallafinal despuésdedosa ˜nosdetratamiento.Sinembargo,estos medi-camentosnoseusandeformasistemáticaparaeltratamiento delaHAC58.

Terapia génica: se han realizado estudios en la línea de murinosrecombinantesH-2aw18introduciendofragmentos deADNrecombinanteconelgenmurinoparala21OH, mos-trandoqueestalíneaderoedoresesválidacomomodelode estudio.Losadenovirus sonunbuen vectorparalaterapia génica enHACya quetienenun tropismoselectivo por la glándulaadrenalanimal.Sehanrealizadoestudioscon inyec-cionesintraadrenalesusandoadenoviruscomovectordelgen quecodifica parala21OH, yconel seguimientoconcluyen queestemétodomejoralafunciónadrenocorticalen roedo-rescon21OHD,sinembargonosehanrealizadoestudiosen humanos56.

Complicaciones

y

situaciones

especiales

Los pacientes con HAC tienen una serie de complicacio-nesrelacionadasconlaenfermedadosutratamiento,como sucedeconlatallafinal,quepuedeafectarseporeldéficit enzi-máticooporeltratamientoconglucocorticoides.Lamayoría delospacientesnoalcanzanlatallapredictivafinalniel obje-tivodealturaesperadoconrespectoalatalladesuspadres59.

ElpacienteconHAC,comotodoslosquerequierenuso cró-nicodecorticoides,tieneaumentadoelriesgode síndrome metabólico,osteopeniayosteoporosis.Porestarazón,debe considerarseelusoprofilácticovitaminaD,suplementosde calcio,nutriciónapropiadayactividadfísicaespecífica60–62.

Enel20%delospacientesconHACexisteunremanente adrenalenlostestículos,quealsometerseaconcentraciones elevadasdeACTHsehipertrofiangenerandountumor testi-cularderestosadrenales(TARTs)quecausaobstruccióndel túbuloseminalyporconsiguienteinfertilidad.Siestosucede sedebeintensificarlaterapiaconcorticoides(dexametasona 0,75-2mg/día) paradisminuir el tama ˜no, pero siel manejo médicofracasaserecomiendalaextirpaciónquirúrgica18.

La tasa de embarazos en mujeres con HAC es baja, lo quepuedesersecundarioalretrasoeneldesarrollo psicose-xual,diferenciasenlaorientaciónpsicosocial,pocaactividad sexual, sobreproducción adrenal de andrógenos y pobre resultadoquirúrgico(introitovaginalinadecuado),sinlograr corregirtodoslosdefectossexuales.Ademásestaspacientes cursancongradosvariablesdedispareuniaydificultadpara lograrelorgasmo.Cuandocursanconembarazodeben conti-nuarlaterapiaconcorticoides(hidrocortisona,prednisonao prednisolona);yteniendoencuentaqueeltrabajodepartoes uneventoquedemandaunarespuestafisiológicaalestrés,se debesuplirladosisdeestrésduranteeste63.

Elhechodeestarexpuestoaconcentracioneselevadasde andrógenosduranteelperíodopre-yposnatalpuedeafectar eldesarrollocerebralenni ˜nas,queenelfuturosuelentener uncomportamientosexualatípico,pocointerésengustos pro-piosdelgéneroylaedad,porejemplojugarconmu ˜necas.En cuantoalaorientaciónsexual,lastasasdehomosexualidady bisexualidadsonmenosconsistentesyvaríanentreel5-37%. Sinembargo,hayquetenerencuentaquelosfactores socia-les,familiares,educativosyemocionalestambiéninfluyenen eldesarrollodelgénero.

Conclusión

LaHACesunaentidadde granvariabilidad clínicay para-clínicaqueexigeenelmédico(especialistaono)unamplio conocimientoencuantoalaformadepresentación, diagnós-ticoymanejoensituacionesespeciales(crisisadrenal,dosis deestrésyembarazo),ademásdeestarcapacitadopara rea-lizarelseguimientoregular,lasintervencionestempranasen elestilodevida,lavaloracióndelasaludósea,dela ecogra-fíatesticularyelmanejopsicológico.Esfundamentalrecordar queeldiagnósticoytratamientooportunoavecesnoson sufi-cientes,puessedebeenfocaralpacientecomountodo,desde unaperspectivaholísticaeindividualizadaconelobjetivono solodeprescribirmedicamentos,solicitarexámenes,aliviar síntomasodarunpronósticofavorable,sinodeentenderal individuocomounserpensanteysensible.Algunasvecesuna conversacióneslamejorcatarsisparacualquierenfermedad. Deacuerdoalarevisiónrealizada,noseconocendatosanivel localconrespectoaladeficienciade21OH.LaHACesuna condicióndebajafrecuenciaperodegranimpactoenla mor-bimortalidaddelosneonatos,conocersucomportamientoen lapoblaciónlatinoamericanaayudaráaentendersuhistoria naturalyorientaráaldesarrollodenuevasterapias.

Conflicto

de

intereses

(9)

b

i

b

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o

g

r

a

f

í

a

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