SALUD PUBLICA DE MEXICO

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SALUD PUBLICA DE MEXICO

VOLUMEN 26

NÚMERO 3O MAYO-JUNIO DE 1984

Quimioterapia de la oncocercosls: utilidad del mebendazol a nivel comunitario

ALFREDO DOMINGUEZ VÁZQUEZ·

A. ROBERTO RIVAS ALCALÁ·

A. MARIA RUVALCABA MACiAS··

ALBERTO GÓMEZ PRIEGO···

Domfnguez Vbquez A; Rivas Alcalá A R;Runlcaba Macias A M; Gómez Priego A: Quimioterapia de 1. oneeeereesís: utilidad del mebendazol a nivel comunitario. Salud Pública Méx, 26: 263-

270. 1984.

Resumen: El mebendazol. compuesto que en un estudie controlado a nivel hospitalario demostr6 tener efecto sobre los adultos hembras y las microfilarias de Oncho- cerco voJvulus. fue ahora evaluado en un estudio abierto comunitario para el tratamiento de la oncocercosis. Un total de 26 individuos de diferentes edades ysexos de una comunidad del foco endémico sur del estado de Chiapas, con diferentes densidades de microfilarias en la piel, fueron distribuidos en tres grupos de tratamiento: Grupo 1\! ~ formado por 11 hombres mayores de 14años que recibie-

• Investigadores de tiempo completo, Area Biomédica CIES.

•• Investigador de tiempo completo, Instituto de Salu- bridad 'JEnfermedades Tropicales del Sureste. San Cris- tóbal de las Casas, Chiapas. México.

••• Investigador del Departamento de Ecologia Hu- mana, Facultad de Medicina, UNAM. Comisionado al CIES.

Centro de Investigaciones Ecológicas del Sureste. San Cristóbal de las Casas, Chiapas. México.

ron I g de mebendazol dos veces al día oralmente durante 4 semanas; Grupo 2 integrado por 6 mujeres mayores de 14años que recibieron 100mg de dietilcarbamazina dos veces al día durante 4 semanas; yGrupo 3, de 9 menores de 14 aftas de ambos sexos, que recibieron 30 mg de mebendazol por Kg de peso al día. repartidos en dos tomas durante 4 semanas. En los grupos que recibieron mebendazol se observó una baja importante y soste- nida en las densidades de microñlarias, lo cual contrasta notablemente con lo observado en el grupo que recibió dietilcarbamazina. en quienes la baja de las densidades de microfilarias fue inmediata a la administración del medicamento (una semana) y a partir de los 6 meses se observ6 recuperación gradual en el número de microfilarias en la piel, persistiendo una alza lenta a los 14meses posteriores al inicio del tratamiento. Los efectos secundarios se presentaron con más frecuencia yseveridad en el grupo que recibió dietilcarbamazina que en los que se trataron con mebendazol. En ninguno de ellos se presentaron alteraciones oculares atribuibles al tratamiento. Estos resultados sugieren que el mebendazol es seguroyefectivo en el tratamiento de la oncocercosis en la comunidad y que puede ser preferible a la dietilcarbamazina.

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L

a oncocercosis es una enfermedad de las llamadas tropicales que produce ceguera, cuyo agente causal esOnchocerca volvulus. Un gran número de sustancias quimioterapéuticas se han utilizado en personas infectadas con oncocercosis, con pobres resultados. 1 2Actual- mente se emplean para el tratamiento la dietilcarbamazina y la suramina, cuyo uso frecuen- temente se asocia con serios efectos adversos y diversas complicaciones sistémicas.fl 14 Estos efectos adversos se manifiestan directamente como resultado de la muerte de las microfila- rias.l-6, IS

El mebendazol, compuesto derivado de los benzimidazoles, ha demostrado efectividad te- rapéutica contra varios parásitos intestinales y extraintestinales.t=" Recientemente publica- mos un ensayo controlado, doble ciego, con dosis altas de mebendazol, para el tratamien- to deO. volvulus en individuos del sexo mascu- lino con altas densidades de microfilarias en la piel.'? En ese estudio el mebendazol fue más efectivo que la dietilcarbamazina y presentó menos efectos adversos y complicaciones. El análisis microscópico del contenido uterino de las hembras liberadas de los nódulos oncocercosos extirpados de esos pacientes, dos meses después del tratamiento con mebendazol, de- mostró alteraciones morfológicas que sugieren un efecto del medicamento sobre el desarrollo embrionario de las microfilarias deO. volvulus.

El objetivo del presente trabajo es informar de los resultados obtenidos al valorar, en un estudio abierto realizado en una comunidad de mediana endemia, la utilidad del mebendazol en individuos de varias edades, ambos sexos y densidades variables de microfilarias en la piel.

MATERIAL Y METODOS

Pacientes

Se estudiaron 26 personas de entre 4 y 81 años de edad, residentes en una comunidad del foco endémico del sur del estado de Chiapas.

Para ser incluidos en el ensayo los individuos

Este trabajo recibió apoyo del componente para el fortalecimiento institucional para la investigación del UNDP/World Bank/OMS. Programa Especial para In- vestigación y Adiestramiento en Enfermedades Tropicales.

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debían tener microfilarias en la piel o nódulos subcutáneos detectados por palpación, o ambas cosas; y como requisito indispensable de- bían carecer de daño ocular severo y de otras enfermedades sistémicas. Los individuos fueron distribuidos en tres grupos de tratamiento y la toma de los medicamentos fue estrecha- mente supervisada durante su administración.

Grupos de tratamiento

Todos los individuos estudiados se dividieron en tres grupos: Grupo A, II hombres mayores de 14años recibieron I g de mebendazol dos veces al día durante 4 semanas; Grupo B, 9 niños menores de 14años de edad, de ambos sexos, recibieron mebendazol a razón de 30 mg/Kg de peso al día, repartidos en dos tomas durante 4 semanas; y Grupo C, 6 mujeres mayores de 14años recibieron 50 mg de dietilcarbamazina como dosis de prueba al inicio del tratamiento y al día siguiente 100 mg dos veces al día durante 4 semanas, así como 8 mg de clorofeniramina dos veces diariamente durante los primeros cuatro días de tratamiento para minimizar los efectos colaterales.

Estudios clinicos

A todos los pacientes se les realizó un cuida- doso examen oftalmológico y sistémico antes del tratamiento y a los 2,4 Y 10 días y 1,3 y 6 meses después de iniciado el tratamiento. A los 9 Y 14 meses únicamente se les practicó una revisión sistémica. El examen oftalmológico incluyó la agudeza visual, la visión periférica por confrontación y la visión de colores. Para detectar microfilarias en la cámara anterior y la córnea los pacientes fueron colocados senta- dos con la cabeza hacia abajo durante 5 minu-

o.;:)tosy,posteriormente, fueron examinados con la lámpara de hendidura para revisar el seg- mento anterior de ambos ojos, contándose el número de microfilarias tanto en la córnea como en la cámara anterior. A todos los pacientes se les practicó examen de fondo de ojo con el oftalmoscopio directo e indirecto des- pués de la dilatación pupilar.

Estudios parasitoscópicos

Se tomaron biopsias de la piel en forma pareada de ambas regiones escapulares, deltoi- deas y glúteas, usando un esc1erocorneotomo

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Quimioterapia de la oncocercosis

Holt de tipo Castroviejo de 1.5 mm de corte. El número de microfilarias fue determinado como se describió previamente.'? Ocho semanas después de iniciado el tratamiento todos los nódulos detectados por palpación fueron extirpados quirúrgicamente de los individuos estudiados y digeridos en forma individual con una solución de colagenasa al 0.5% en un medio de cultivo libre de proteínas (RPMI-1640), a 35°

con agitación constante." Después de la diges- tión los gusanos adultos fueron separados por sexos y se obtuvo el contenido uterino de las hembras por fragmentación del gusano y agita- ción enérgica. Después de lavar tres veces por centrifugación a 1800 rpm el sedimento se fijó con glutaraldehido al 2.5% en amortiguador de cacodilatos 0.15 Mean pH de 7.4." Todos los tubos se conservaron en refrigeración hasta su uso. El resultado del análisis microscópico de estos materiales será motivo de otra publi- cación.

Análisis clínicos

A todos los individuos estudiados se les re- alizaron varios exámenes de laboratorio clíni- co. Estos exámenes incluyeron biometría he- mática, pruebas funcionales hepáticas, copro- parasitoscópico por el método de Stoll y examen general de orina.

RESULTADOS

Al inicio los tres grupos en tratamiento fueron heterogéneos por la misma finalidad del

estudio; esta información se describe en la Ta- bla 1.

Todos los pacientes presentaron agudeza visual, visión de colores, campos visuales por confrontación y presión intraocular normales.

Por otro lado, en 8 de los 26 pacientes (30.8%) se detectaron microfilarias en la cámara anterior o en la córnea. Su distribución fue: 3 en el Grupo A; 2en el Grupo By 3 en el Grupo que recibió dietilcarbamazina.

No se detectaron lesiones oculares graves atribuibles a la oncocercosis, tales como limbi- tis, uveítis y corioretinitis. Sin embargo, sí se observaron lesiones mínimas, como queratitis punctata, en 30.8% de los casos estudiados, principalmente en los grupos A y B.

Densídades de microlilarías en la piel

En la figura Ise presentan en forma compa- rativa los efectos del mebendazol y la dietilcarbamazina sobre las densidades de microfilarias en la piel. En esta figura los sujetos tratados con mebendazol se dividieron en dos grupos, dependiendo de las densidades de microfilarias en la piel que presentaron antes del tratamiento. En el subgrupo de individuos donde el promedio de densidades de microfilarias en la piel fue de 9.96, el descenso en las densidades fue notable a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento; observándose un descenso muy ligero a los 14 meses posteriores lo que sugiere un efecto del medicamento que se sostiene en el tiempo. Por otro lado, en el

Mebendazol

DietiJcarba-

Características mazina (6)

>14 años (11) <:14 años (9) Total (20)

Rangos de edad 13-81 4-13 4-81 26-67

Microfilarias en la piel·· 3.37 1.34 2.31 4.25

Individuos con nódulos 5 4 9 3

Individuos con HTS··· 9 8 17 6

• Entre paréntesis el número total de individuos por cada grupo.

.. Promedio de densidades por mg de piel estudiada .

... Helmintos transmitidos por el suelo, según la técnica de Stoll.

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Figura _

CAMBIOS EN LAS DENSIDADES DE MICROFILARIAS DE LA PIEL EN DOS GRUPOS DE INDIVIDUOS ONCOCERCOSOS TRATADOS CON MEBENDAZOL Y DlETlLCARBAMAZINA

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subgrupo de pacientes con densidades de microfilarias bajas (promedio de 1.00) las varia- ciones son mínimas; aunque se pueden observar fluctuaciones que creemos sean debidas al número tan reducido de microfilarias en la piel. En los resultados obtenidos en el gru po de individuos a los que se les administró dietilcarbamazina se puede observar que las densidades de microfilarias a los 10 días de iniciado el tratamiento descienden en forma notable hasta aproximadamente ocho veces los valores iniciales y a las cuatro semanas las densidades se encuentran casi en cero. A los seis meses, sin embargo, las densidades de microfilarias de- tectadas ascienden hasta la mitad de los valores iniciales y a los 14 meses de observación, aunque se puede observar un ligero ascenso, este cambio no es significativo.

Complicaciones sistémicas

En la tabla 11se anotan las principales complicaciones sistémicas observadas durante el

266

6

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8 12

\\ _-_ MEB.

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l>---4 DEC.

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,

Tiempo en meses

tratamiento. Los efectos adversos descritos en esta tabla se observaron en la mayor parte de los individuos tratados con dietilcarbarnazina.

El prurito fue la complicación más frecuente en los 20 individuos que recibieron mebendazol, sin importar la dosis. En todos los casos, la duración de estos efectos colaterales no fue mayor de ocho días y la intensidad fue tan baja que no requirió de corticosteroides para ate- nuarlo. En tres pacientes que recibieron dietilcarbarnazina se presentaron artralgias yen dos de ellos se encontró Iinfadenopatía; en ambos casos las molestias fueron mínimas y cedieron en poco tiempo.

Complicaciones oculares

Durante el estudio ninguno de los pacientes desarrolló complicaciones oculares. Tres de los pacientes que recibieron dietilcarbamazina su- frieron pocos cambios en los parámetros de microfilarias vivas y muertas en la córnea, vivas en la cámara anterior y queratitis punctata.

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Quimioterapia de la oncocercosis

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Mebendazol Dietilcarba-

Complicación (20)' mazina (6)

Prurito 8 5

Erupción 1 5

Cefalea O 5

Fiebre O 4

• Entre paréntesis el número de sujetos de cada grupo.

Llama la atención el caso de una persona que tuvo dos microfilarias muertas en la córnea sin tener microfilarias vivas, observándose ade- más incremento considerable, hasta de 29 microfilarias muertas, a los 2 y 4 días de tratamiento; disminuyendo paulatinamente este número hasta llegar a los valores iniciales. Esto mismo se observó en el caso de la queratitis punctata. Creemos que se debió a la gran movi- lización de microfilarias causada por la dietilcarbamazina durante los primeros días de tratamiento, Debiendo aclarar que este paciente tenía la densidad de microfilarias más alta de todos los individuos que formaron el grupo de tratados con dietilcarbamazina (45.77). Por el contrario, en cuatro pacientes tratados con

mebendazol, independientemente de la dosis administrada los cambios observados en el nú- mero de rnicrofilarias tanto en la córnea como en la cámara anterior fueron notables, no así en la queratitis punctata. En dos de los casos estos pacientes tenían densidad de rnicrofilarias en la piel muy bajas.

En la Tabla 111 se presentan los resultados comparativos de la efectividad del mebendazol y la dietilcarbamazina en los pacientes estudiados durante los 14 meses que duró el estudio. Como puede observarse, la dietilcarbamazina presentó el máximo de efectividad tera- péutica (representado en la tabla como por ciento de reducción en las densidades de microfilarias) durante el primer mes en que se realizó el tratamiento, manteniéndose casi sin cambios a los tres meses, Sin embargo, después de seis meses, la efectividad alcanza valores de sólo 25% de reducción. Por el contrario, la efectividad del mebendazol fue la más baja en el primer mes, para después incrementarse hasta más de 60% a los nueve y catorce meses de iniciado el tratamiento. En la misma tabla se puede observar que el por ciento de reducción debido al mebendazol, aunque no es muy re- gular, si se mantiene en un ascenso discreto {de más de 30% hasta más de 60%) hasta los 14 meses. Lo mismo ocurrió en los sujetos que

tenían las densidades de microfilarias más altas en estos grupos tratados con mebendazol.

%de reducción Grupo de tratamiento DMF/mg'

Meses

Pretratarniento 3 6 9 14

Dietilcarbamazina (6)·· 4.25 94.44 90.28 26.39 31.94 25.00

Mebendazol (20) 2.31 38.46 51.92 40.38 67.31 63.46

Mebendazol <14 años (11) 3.37 39.06 56.25 45.31 67.19 64.06

Menbendazol <14 años (9) 1.34 35.14 40.54 24.32 64.86 62.16

MebendazoJ (6)··· 9.96 37.50 54.81 47.12 56.73 óO.58

• Densidad de microfilarias por mg de piel estudiada . .. Entre paréntesis número de sujetos de cada grupo .

... Individuos con densidades más altas de microfilarias del total de estudiados.

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DISCUSION

El objeto del presente trabajo es comunicar los resultados obtenidos al valorar la utilidad del mebendazol en un estudio abierto en una comunidad de mediana endemia, utilizando individuos de varias edades y ambos sexos y una diversidad de densidades de microfilarias.

El hecho de no utilizar mebendazol en mujeres en edad reproductiva se debe a que el uso del mebendazol está contraindicado en rnuje-

res embarazadas y que ésta es una condicio- nante dificil de manejar en un estudio abierto a nivel comunitario, por lo que a las mujeres incluidas en este estudio, se les administró dietilcarbamazina. Adicionalmente, resultó de in- terés determinar si el comportamiento terapéu- tico de la dietilcarbamazina es igual en sujetos con densidades de microfilarias notablemente más bajas que las utilizadas en otros tipos de estudios.10

Los resultados indican que el mebendazol es útil y seguro en su manejo a nivel comunitario, resultando ser efectivo para disminuir las cuentas de microfilarias en la piel, además de producir pocos efectos adversos. Si bien no es un potente microfilaricida como la dietilcarbamazina, su efecto sobre las densidades de microfilarias se sostiene durante 14 meses por lo menos. Por el contrario, como ya ha sido seña- lado anteriorrnente.t" el efecto de la dietilcarbamazina resulta ser temporal, ya que las densidades de microfilarias se recuperan paulatinamente hasta llegar casi a los valores iniciales después de los 6 meses de seguimiento, además de tener el inconveniente de producir severas reacciones adversas asociado con las altas densidades de microfilarias y la muerte rápida de las microfiliarias. Si bien, durante los tres primeros meses después del tratamiento, las diferencias en el número de microfilarias observadas en los grupos tratados con mebendazol y

dietilcarbamazina son muy notables, aparentemente esto no ocurre a partir del sexto mes y hasta el final de las observaciones. Sin embargo, esto no es cierto si se consideran los por cientos de reducción comparados con los valores iniciales, ya que en el grupo tratado con dietilcarbamazina las densidades de microfila-

rias únicamente se redujeron en 25%, mientras que en los pacientes que recibieron mebenda-

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zol la reducción fue de más de 60% y estos valores persistieron hasta el final del estudio.

Si consideramos además que, por un lado Simulium ochraceum es el principal vector de la oncocercosis en México y por otro, que es un mal transmisor," entonces el resultado de una acción quimioterapéutica que induzca una re- ducción a niveles críticos en las densidades de microfilarias provocaría bajos niveles de infec- ción en S.ochraceum y esto podría reflejarse en un abatimiento en la intensidad de la transmi- sión, como sugieren algunas observaciones he- chas en Guatemala. ^J7

Por otra parte, existen evidencias que seña- lan una estrecha correlación entre las altas densidades de microfilarias en la piel y los ojos con la presencia de lesiones oculares." La eficacia del mebendazol para mantener reducidas las cuentas de microfilarias de O. volvulus en la piel durante largos periodos, traería como consecuencia un abatimiento en la prevalencia e incidencia de las lesiones oculares que son, en última instancia, las complicaciones más graves de la oncocercosis.

Es importante aclarar que en la mayoría de los individuos oncocercosos por el simple hecho de recibir un medicamento contra su enfermedad experimentan una serie de reacciones subjetivas adversas, por lo que consideramos que dichos pacientes están predispuestos a re- accionar; y esto posiblemente debido a los efectos secundarios desencadenados con el uso frecuente de la dietilcarbamazina. Así, este fenó- meno lo pudimos observar durante el transcurso de nuestro estudio, en el que 8de los 20 individuos que recibieron mebendazol presentaron prurito sin acompañarse de otros signos, por lo que resultó difícil de valorar objeti- vamente esta complicación; en cambio, en el grupo de dietilcarbamazina, 5 individuos mos- traron este mismo síntoma acompañado de rash pa pular y otros signos. Por estas razones consideramos que una serie de síntomas que se presenten en forma aislada carecen de importancia, si estos no van acompañados por signos sistémicos.

Cuando las densidades de microfilarias son muy bajas como es el caso de las observadas en los pacientes que integraron los grupos de mebendazol, creemos que es difícil valorar con certeza la efectividad del medicamento; sin em-

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bargo, cuando las cuentas de microfilarias son moderadas o altas resulta muy evidente su eficacia.^{10, 12}En cuanto a su seguridad en los niños menores de I3 años; las dosis utilizadas (30 mg/Kg de peso) no indujeron ningún proble- ma, por lo que consideramos que esta dosis puede ser administrada sin riesgo alguno.

En las personas estudiadas, todas ellas residentes en una comunidad de mediana endemia (más de 30% de la población infectada), no se encontró ninguna alteración ocular importante atribuible a la oncocercosis. Esta observa- ción difiere de lo encontrado en individuos de comunidades con mayor prevalencia, en quienes las lesiones oculares son más frecuentes.

Aproximadamente un tercio de los pacientes estudiados tenían pocas microfilarias en la cór- nea o en la cámara anterior, pero sin lesiones de importancia, por lo que aparentemente se requiere de muchas microfilarias para causar daño ocular.

En otros estudios hechos con pacientes con densidades de microfilarias entre 20 y 100, el mebendazol indujo un descenso lento pero sostenido en las densidades de microfilarias y en cambio la dietilcarbamazina provocó un descenso rápido en lapsos cortos para que, aproximadamente en 6 meses, se alcanzaran los niveles iniciales.^{10, 12} De acuerdo con los

resultados obtenidos en el presente estudio este fenómeno se repite, por lo que consideramos que la densidad de microfilarias no juega un papel importante en la efectividad del medicamento.

Las complicaciones sistémicas fueron más frecuentes con dietilcarbamazina que con mebendazol pero en ambos casos la duración fue corta y muy leve. Esto contrasta con estudios previos!" en los que la duración fue un poco más prolongada y severa. Es probable que estas diferencias sean debidas a las densidades de microfilarias en la piel. Esto mismo puede apli- carse en los cambios oculares, especialmente en lo que se refiere a la presencia de microfilarias vivas en la cámara anterior y vivas o muertas en la córnea, así como con la queratitis punctata. Llama la atención que en un paciente con altas densidades de microfilarias con dietilcarbamazina estos cambios oculares fueron similares a los señalados anteriormente. 10

Finalmente, estos resultados sugieren que el mebendazol es altamente seguro y efectivo en el tratamiento de la oncocercosis a nivel comunitario, por lo que creemos que puede ser preferible a la dietilcarbamazina para el tratamiento a nivel masivo y, en consecuencia, para el control de la endemia.

Domínauez Vázquez A; Rivas Alcalá A R; Ruvalcaba Macias A M; Gómez Priego A: Mebendazole in oncbocerciasis. Salud Pública Méx. 26: 263· 270, 1984.

Summary: Mebendazote (MEB), a broad-specrrum anti- helrninthic drug that has previously been shown to be effective against adult remates and microfilariae of On- cñocerca volvulusin hospitalized patients, was evaluated under field conditions in a community within the ende- miezone of onchocereiasis in Chiapas, México. A total of 26 individuals with onchoeerciasis (with varyingdensities of microfilariae and or subcutaneous nodules) were selec- ted for the study and divided into 3 treatment groups:

group I of II men over 14 years of age, recelved I g oral doses ofME8 twice daily for4 weeks: group 20f6 women over 14 years of age. who received 100mg oral doses of Diethylcarbamazine (DEC) twice daily for 4 weeks; and group 3 of 9 children less than 14 years of age (and both sexes], who received 30 mg/Kg body weight orMES twice during the 4 week treatment periodo In the 2 groups

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receiving M EB, skin microfitaria densities decreased with time and remained low throughout the 14-month post- treatment observation periodo In contrast. while the group receiving DEC showed an immediate drop (within

I week) in skin microfilaria densities, a gradual increase in the number of microfilaria began at about 6 months post-treatrnent and continued to rise, approximating pre- treatment levels by 14 months follcwing treatment. Side effects were observed more frequently and with greater severity in the group receiving DEC than in those recei- ving MES. No ocular alterations attributable to drug treatment were observed in any of {he patients studied.

These results suggest that MEB is safe and effecrive in the treatment of onehoeerciasis at the eommunity level and could be used instead of DEC.

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