Organizado por/Organized by:
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International Symposium
Simposio
Internacional
Málaga
11 - 12 diciembre/december 2008
Ponencias
Presentations
Summaries
Ponencias
Presentations Summaries
Málaga • 11 - 12 diciembre/december 2008
Tratamiento complementario en cáncer de colon
Manuel Valladares Ayerbes. Marga Reboredo López
Oncología Médica. Instituto de Investigación Biomédica (INIBIC). Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña.
6
Chemotherapy without monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: Role of Triplets
Alfredo Falcone*°, Fotios Loupakis*°, Enrico Vasile*° and Gianluca Masi°
University of Pisa. Viale Alfieri 36, 57100 Livorno, Italy
°Department of Oncology - Azienda USL 6 Livorno, Istituto Toscano Tumori
*Department of Oncology, Transplants and New Technologies in Medicine
12
Enfermedad potencialmente resecable:
Cuando el objetivo es la resección. ¿Cuáles son las mejores opciones?
Fco. Javier Ramos y Josep Tabernero.
Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona)
24
Enfermedad irresecable:Cuando el objetivo es la supervivencia y la calidad de vida. ¿Cuáles son las mejores opciones?
Dra. Pilar García Alfonso
S. de Oncología Médica. H. G. U. Gregorio Marañón de Madrid.
18
Can We Predict Response to EGFR and VEGF Inhibitors?
Heinz-Josef Lenz, MD
Professor of Medicine and Preventive Medicine USC/Norris Comprehensive Cancer Center
28
Tratamiento de soporte de los tumores esofagogastricos
Dra. Mª José Safont Aguilera
Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Valencia
30
Cáncer esófago-gástrico: ¿Cuál es la secuencia óptima en
el tratamiento del cáncer de esófago resecable? “ 34
Dra. Cristina Grávalos
Hospital 12 de Octubre. Madrid.
36
Oral Fluoropyrimidines in the treatment of advanced gastric cancer
JY DOUILLARD MD, PhD
Centre René Gauducheau. Nantes-St-Herblain. France
42
Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreaticos:
¿Cuáles son los mejores métodos diagnósticos y de seguimiento?
Isabel Sevilla García
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
44
Carcinoma de vías biliares avanzado: Papel de la Quimioterapia
Dr. Carles Pericay
Corporació Sanitaria Parc Taulí. Sabadell.
52
Terapia Diana en tumores neuroendocrinos
Ramón Salazar
ICO. Hospital Duran i Reynals. Barcelona
48
Clinical biology, translational biology, and therapy of anal canal cancer
Jaffer A. Ajani, MD
Department of GI Medical Oncology, UT M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA
56
Terapia biológica en el Hepatocarcinoma
Dr. Javier Sastre
Servicio de Oncología Médica. HCU San Carlos de Madrid
58
62
Preoperative Chemotherapy Treatment In Stage II - III:
Monotherapy Versus Combined Therapy
Stuart J. Wong, M.D.
Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA
64
Tratamiento quimioterápico post-operatorio en los estadios II - III:
¿Cual es la mejor opción?
Andrés Cervantes
Profesor Titular de Medicina. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia.
68
¿Debe administrarse quimioterapia neoaduvante en pacientes con metástasis hepáticas exclusivas y resecables pero con factores de riesgo?
Mª.A. Gómez España
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba. España
72
¿Debe administrarse quimioterapia neo-adyuvante en
pacientes con metástasis hepáticas exclusivas y resecables, pero con factores de riesgo?
A Favor: Perspectiva desde la Oncología Médica.
A. Abad
ICO. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona.
70
Should neoadjuvant chemotherapy be administered in patients with resectable hepatic metastases
Bernard NORDLINGER m.d
Dept. of Oncology and Surgery, Hôp. Ambroise Paré. Boulogne. France
76
¿Es necesaria la Radioterapia en el Cáncer Gástrico Resecable?
A Favor: Perspectiva desde la Oncología Radioterápica
Amalia Palacios
Oncologia Radioterápica. Hospital Reina Sofia. Cordoba.
80
Controversias en el tratamiento de los tumores digestivos:
¿es necesaria la Radioterapia en el Cáncer Gástrico Resecable?
En Contra
Fernando Rivera Herrero
Sv Oncología Médica H.U.”Marqués de Valdecilla”. Santander
84
and resectable hepatic metastases but with risk factors?
“Liver surgery approach”: Against the proposal.
Graeme Poston
Director of the Supra-Regional Hepatobiliary Service, Aintree University Hospitals. Liverpool L9 7AL. United Kingdom
78
Las fluoropirimidinas orales, UFT modulado con ácido folínico (estudio NABP-C-06) y capecitabina (estudio X-ACT) han demostrado ser al menos equivalentes en cuanto a los resultados de supervivencia global respecto a 5Fu y ácido folínico intravenosos
(5,6). Disponemos hoy por tanto de distintas opciones en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon y de amplia evidencia en cuanto al beneficio de su indicación, en el estadio III de cáncer de colon.
La aproximación actual para la selección de los pacientes con riesgo de recidivas y metástasis se basa esencialmente en la clasificación por estadios. Sin embargo, existe claramente la necesidad de mejorar la evaluación de riesgos, la selección de pacientes e incluso llegar a monitorizar
“en tiempo real” la eficacia del tratamiento adyuvante.
Especialmente relevante resulta reseñar la heterogeneidad en cuanto al pronóstico que presentan los pacientes con cáncer de colon en función no solo del pT y pN, sino además teniendo en cuenta el número de ganglios analizados tras la resección quirúrgica, el grado de diferenciación histológica, la presencia de invasión vascular venosa y linfática y los niveles de CEA preoperatorios.
En presencia de alguno de estos factores de mal pronóstico en pacientes con ganglios
Tratamiento complementario en Cáncer de colon
Manuel Valladares Ayerbes. Marga Reboredo López
Oncología Médica. Instituto de Investigación Biomédica (INIBIC) Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña
Aproximadamente cada 3,5 minutos se diagnostica un nuevo caso de cáncer de colon. Cada 9 minutos, fallece un paciente a causa de la enfermedad (1). Hasta un75 % de los pacientes son diagnosticados en estadios susceptibles de cirugía con intención curativa. El tratamiento complementario tras la cirugía, cuya intención es erradicar la posible presencia de células tumorales diseminadas y no detectables clínicamente (micrometastasis), ha demostrado aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de los pacientes.
En las últimas décadas distintos análisis sistemáticos y ensayos clínicos con asignación aleatoria han demostrado de manera evidente el beneficio del tratamiento complementario post-quirúrgico basado en el uso de 5-Fluorouracilo (5Fu), en los pacientes con cáncer de colon y un alto riesgo de recaída.
Dicho tratamiento es capaz de reducir hasta en un 30 % el riesgo de recurrencia y un 20- 25 % el riego de muerte (2).
En los últimos años, dos estudios prospectivos y con asignación aleatoria (MOSAIC y NSABP-C-07) han puesto en evidencia una mejor supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los tres años añadiendo oxaliplatino a esquemas basados en 5Fu (3,4). El beneficio absoluto derivado de la adición de oxaliplatino en SLE en pacientes con estadios II y III de
Más controvertido resulta el empleo de diferentes marcadores moleculares como factores pronósticos o de predicción de respuesta. Recientemente se han presentado(9) los resultados del análisis de la respuesta al tratamiento complementario con 5Fu y la supervivencia con respecto a la capacidad de reparación de errores de apareamiento (mismatch repair, MMR), en cáncer de colon estadios II y III. El estudio demostró una diferencia significativa en la supervivencia global (p = 0.03) a favor de los pacientes con estadio II y tumores con déficit en MMR (inestabilidad de microsatélites o pérdida de la expresión de proteínas MLH1 o MSH2 en IHQ) que no recibieron 5Fu adyuvante. El beneficio del tratamiento complementario se observó sólo en los pacientes sin déficit en MMR, tanto en supervivencia global (RR = 0,69) como en supervivencia libre de recaída (RR = 0.59). Los autores sugieren que debe testarse el estado MMR, bien mediante análisis de MS o IHQ en todos aquellos pacientes en los que se considere un tratamiento adyuvante basado exclusivamente en 5Fu, especialmente en pacientes con estadio II. Sin embargo otros estudios ofrecen resultados en cierto modo no consistentes (10) y estos hallazgos no pueden ser trasladados cuando se contempla el tratamiento con FOLFOX y se desconoce el valor del estudio de MMR en tratamientos con capecitabina. Otros marcadores (11), como la pérdida de heterocigosidad en 18q, se han considerado factor de mal pronóstico y su papel en la definición del riesgo y la indicación
La expresión de diferentes microRNAs cons- tituye otro nuevo marcador de predicción de repuesta y pronóstico actualmente en evalua- ción. Recientemente se ha publicado (12) cómo los pacientes con adenocarcinomas colorrec- tales de caracterísiticas histopatológicas típi- cas y mayor expresión de mir-21 tinene una peor supervivencia, de menera independiente a otros factores, incluyendo el estadio TNM.
Cuando se estudió la relación entre expresión de mir-21 y la eficacia del tratamiento com- plementario basado en fluoropirimidinas en pacientes con estadios II y III dicha sobre-ex- presión constituyó un factor de peor pronósti- co (HR, 3.0; 95% CI, 1.7-5.4; P < .001).
Se considera en la actualidad la supervivencia libre de enfermedad como el parámetro esencial en la evaluación de la eficacia de la quimioterapia adyuvante. Sin embargo, se ha puesto de manifiesto como en las últimas décadas existe una mejoría en la supervivencia de los pacientes tras la recaída de manera que es necesario un mayor seguimiento y un mayor número de pacientes en los ensayos para detectar diferencias significativas en supervivencia global y no sólo en supervivencia libre de enfermedad.
de Gramont ha presentado recientemente (ASCO 2008; abs. 4007) el resultado real y mediante modelos matemáticos en más de 20.000 pacientes con cáncer de colon estadios II y III incluidos en 18 ensayos clínicos (13). Considerando un incremento en la supervivencia tras la recaída, la correlación entre SLE a 3 años y la SG a 5 años se reduce.
eventos arteriales isquémicos cardíacos, del sistema nervioso central ni periféricos, perforaciones gastrointestinales o hemorragias. Si existió un mayor número de complicaciones relacionadas con la herida quirúrgica (1,1 % en el grupo de mFOLFOX + Bevacizumab frente a 0,3 % en el brazo control, p = 0,01), que consistieron en eventraciones sintomáticas, dehiscencias, infección o inflamación asociada al catéter de infusión. En definitiva y aunque en el ensayo el uso de bevacizumab fue seguro, no existen aún datos de eficacia que sustenten el empleo de bevacizumab en el contexto adyuvante.
La incorporación de cetuximab en quimiote- rapia complementaria se está evaluando en diferentes ensayos clínicos, aunque dados los resultados en enfermedad avanzada en función del estatus mutacional de KRAS, será necesario un nuevo diseño en estos estudios que incluyen el análisis de eficacia exclusivamente en los grupos con KRAS no mutado.
Existen diferentes subgrupos de pacientes en los que por sus características específicas y por su escasa representación en los ensayos clínicos, las recomendaciones respecto al tratamiento complementario han de ser matizadas. Considerando cómo en los últimos años existe un progresivo aumento Como comentamos previamente la SLE es el
parámetro considerado actualmente estándar para la evaluación de nuevos tratamientos adyuvantes (14).
Dentro de estos nuevos tratamientos, la incorporación de los agentes biológicos bevacizumab y cetuximab en la adyuvancia es objeto de diferentes ensayos clínicos.
En el estudio NSABP C-08 (15), se evalúa la adición de bevacizumab a un régimen de quimioterapia basado en oxaliplatino y 5Fu. Los primeros resultados de seguridad de esta combinación en el tratamiento complementario post-quirúrgico han sido presentados (abs. 4006) por C. Allegra. En este ensayo se han incluido 2.710 pacientes con cáncer de colon estadios II y III, hasta octubre de 2006. Los pacientes fueron incluidos entre 29 y 50 días tras la cirugía. El seguimiento medio es de 28,5 meses. No han existido diferencias en la mortalidad precoz (1,33 % para mFOLFOX y 1,35 % para mFOLFOX más bevacizumab) y aunque existe un incremento significativo global en las toxicidades de grado 3 (p = 0.0006) estos efectos adversos fueron, según el autor, manejables. Específicamente no hubo una mayor incidencia de efectos secundarios asociados a bevacizumab en estudios de enfermedad avanzada, como
en la expectativa de vida de la población, cada vez asistimos a un mayor número de ancianos operados de cáncer de colon y en los que debemos evaluar la recomendación o no de estrategias de tratamiento complementario. En estos, las valoraciones geriátrica y de sus índices de comorbilidad son de especial relevancia (16).
Por último, debemos reseñar diferentes análisis que ponen de manifiesto ciertas relaciones complejas entre diferentes actitudes y hábitos, como el ejercicio físico, la dieta, la hiperinsulinemia, entre otros y el riesgo de recidiva y muerte tras la cirugía por cáncer de colon. Cabe plantearse si, además de estrategias de tratamiento complementario farmacológico, deberíamos investigar si modificaciones en estilos de vida, ejercicio y hábitos dietéticos mejorarían los resultados tras la cirugía en nuestros pacientes con cáncer de colon (17-18).
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BIBLIOGRAFÍA:
NOTAS
Moreover this analysis showed that 20%
to 50% of patients who progress after first- line chemotherapy are not able to receive second-line treatment, mainly because of deterioration of their performance status and liver function, and therefore can’t be exposed to the three active cytotoxic agents.
To further improve the outcome of mCRC patients, first-line chemotherapy regimens containing all the three active cytotoxic agents (LOHP, CPT-11 and 5FU/LV) have been studied. Two randomized trials12-13 adopting different treatment schedules and selection criteria compared the triplet of 5FU/LV + oxaliplatin + irinotecan to FOLFIRI; results suggest that an optimal scheduling of a three- drug up-front combination further improves the outcome of appropriately selected mCRC patients. As expected, specific toxicities are slightly increased with combination regimens, but side-effect patterns appears usually manageable without affecting quality of life. On the other hand, three recent randomized trials14-16 demonstrated that initial single-agent fluoropyrimidine followed by single agents or combinations compared to up-front combination strategies provide similar benefits in terms of overall survival.
Obviously, staged strategies caused less toxicities, at least in first-line.
Up-front treatment choice for a mCRC
Chemotherapy without monoclonal antibodies in the treatment of metastatic
colorectal cancer: Role of Triplets
Alfredo Falcone*°, Fotios Loupakis*°, Enrico Vasile*° and Gianluca Masi°
University of Pisa. Viale Alfieri 36, 57100 Livorno, Italy
°Department of Oncology - Azienda USL 6 Livorno, Istituto Toscano Tumori
*Department of Oncology, Transplants and New Technologies in Medicine
Management of metastatic colorectal cancer (mCRC) has been rapidly improved in the last decade and median survival of patients ex- ceeds 20 months1, thanks to the introduction of novel agents (cytotoxics and biologicals) combined with a more widespread resort to resection of metastases.
Chemotherapy is the cornerstone for the treatment of almost all mCRC. In the last decade the addition of irinotecan (CPT) or oxaliplatin (OXA) to 5-fluorouracil and leucovorin (5FU/LV) improved the activity of 5FU/LV alone2-6. This led to define combination doublets as a widely accepted standard option for the first-line treatment of mCRC. In the meantime, studies conducted with FOLFOX or FOLFIRI regimens7-9 indicated that an active first-line chemotherapy in initially unresectable patients can allow, in case of response, a radical resection of metastatic disease in a subgroup of patients and that 20 to 40% of these patients can achieve long- term survival.
In order to investigate if there was a best sequence for standard doublets the GERCOR conducted a randomized study (first-line FOLFIRI followed by FOLFOX-6 at progression or the reverse sequence, thus exposing the majority of patients to all three active agents) in which both arms achieved considerable activity and efficacy with an interesting median
balance the characteristics of both the patient and the tumour. Looking at our patient we have to consider his age, performance status (especially if tumour-related worsening is evident), liver function, comorbidities and, last but not least, his expectations.
Considering the tumour we need to estimate its resectability (i.e. immediately feasible, potentially achievable, never considerable), its aggressiveness (at opposite extremes we usually face primary tumours presenting with synchronous, widespread and fast-growing metastases or unique indolent lesions evident after a long disease-free interval from surgery on primary), its chemoresistance (i.e.
previous adjuvant chemotherapy, if OXA- containing and the time elapsed from the end of treatment to recurrence).
The objective combination of these clinical features should led to categorize our patient in one of 5 groups:
1. patients with immediately resectable metastases;
2. patients with “marginally” or “potentially”
resectable metastases;
3. patients with widespread unlikely to be resectable metastases and aggressive disease ;
4. patients with widespread unlikely to be resectable metastases and indolent disease;
5. patients at high-risk of toxicity because of comorbidities and/or age.
The use of up-front triplet combination is of particular interest in 1) a conversion strategy
Patients with “potentially”
or “marginally” resectable metastases
Studies conducted with combination regimens (doublets, triplets or doublets + biological) 7, 9, 17-19 indicated that an active first- line chemotherapy in initially unresectable patients can allow, in case of response, a radical resection of metastases in a subgroup of patients giving them a chance of long-term survival or even of cure. Resection rates vary considerably from each study to other and this can be, at least in part, ascribed to the different resectability criteria adopted. However, the possibility of achieving a radical resection is increased by more active CT regimens and the importance of tumour shrinkage has been clearly outlined in a pooled analysis demonstrating a strong correlation between response rate to front-line CT and post-CT radical resection rate of metastatic disease20. To this regard it is difficult to conduct specific comparative studies addressing the question of which should be the preferred CT schedule, but some indications may be drawn from randomized trials that evaluated the rate of resections as secondary end-point.
In the GERCOR study10, comparing the sequence of FOLFIRI followed, at progression, by FOLFOX6 to the reverse, the number of attempted resections was higher with initial FOLFOX6 (9% vs 22%, P = 0.02) but the increase in R0 resection was not statistically significant (7% vs 13%, P = 0.26). An Italian study of FOLFIRI vs FOLFOX421 reported
Patients with widespread unlikely to be resectable metastases and aggressive disease
Among major prognostic indicators that allow to estimate disease’s aggressiveness should be annoverated: synchronous metastases, involvement of multiple sites, high LDH, ALP or leucocyte count, low haemoglobin levels and tumour-related PS deterioration23. Patients presenting with one or more of these characteristics are usually underestimated in clinical trials, this is especially true for PS 224. Recently Goldberg et al25 have shown in a pooled analysis of 9 first-line trials in mCRC, that PS 2 patients (509 out of 6,286 patients enrolled = 8%) have a worse prognosis, but gain a similar relative benefit to PS 0-1 patients and achieve a better outcome with combination therapies.
In fact, median PFS was 7.6 vs 4.9 months for P 0-1 and PS 2 patients, respectively (P <
0.0001, HR = 1.52; 95% CI, 1.38 to 1.66), but PS 2 patients treated with combination regimens achieved a median PFS of 5.8 mos significantly greater than the median of 3.6 mos of those treated with single-agent therapy (P < 0.0001, HR = 0.78; 95% CI, 0.62 to 0.98). In particular, doublets with infusional 5FU and either CPT or OXA compared to 5FU monotherapy or 5FU bolus combinations benefited both PS 0-1 and PS 2 patients, but the magnitude of benefit was greater in PS 2 patients: median PFS resulted 8.7 vs 6.3 months for PS 0-1 patients respectively (P < 0.0001, HR = 0.72; 95% CI 0.67 to 0.77) while 6.9 vs 3.2 months for PS 2 patients (P = 0.0003; HR = 0.64, 95% CI, 0.50 to 0.81), for an interaction p-value of 0.03. On the other hand, it should be considered that in the same analysis PS 2 resulted at a higher risk of The phase III study, conducted by the GONO
group, of FOLFOXIRI vs FOLFIRI12 reported a 15% rate of radical surgery of metastases in the FOLFOXIRI arm compared with 6% in the FOLFIRI arm (P = 0.033) and, for patients with metastases confined to the liver, the rate of R0 resections was 36% for the triplet compared with 12% for the doublet (P = 0.017). The predictive value for achieving an R0 resection with FOLFOXIRI was retained also in the multivariate analysis (HR = 3.1; 95% CI, 1.2 to 7.9; P = 0.018). In a retrospective analysis22 of 196 initially unresectable patients not selected for a neoadjuvant strategy and treated with FOLFOXIRI, 37 patients (19%) could undergo to a secondary surgery on metastases. After a median follow-up of 61 months a median disease-free survival of 17.8 months, a median overall survival of 40.8 months and a 5-years overall survival of 45% have been reported for R0 resected patients. Recently, Ychou et al. tested a slightly different triplet combination, so called FOLFIRINOX, in a phase II study aimed at assess the rate of R0 resection in a population of 34 patients whose inclusion criteria made them substantially classifiable as marginally or potentially resectable according to the above reported categorization. Final results confirmed the high activity of the triplet (response rate of 70.6%) and the manageable toxicity profile.
Twenty-eight patients (82.4%) underwent hepatic resection and 9 (26.5%) achieved R0 resection. These findings provide evidence that FOLFOXIRI may be considered, in suitable subjects, the preferred option especially for initially unresectable, but potentially resectable disease.
Grothey et al. analyzed data from seven phase III trials in mCRC reporting a significant correlation between OS and the percentage of patients receiving 5FU, CPT and OXA in the course of their disease11. Such findings have been also confirmed after the inclusion of four additional studies26. These data are of particular interest with respect to patient with a low chance of receiving second-line treatments, such as those with poor PS and fast growing disease: for these patients an initial combination should be the preferrable option. To this regard it should be noted that a triplet is the best way for exposing all patients
to all active agents, the risk of a slight increase in toxicities should be counterweighted with the need for a promptly symptomatic relief in patients with tumor-related symptoms or at risk for imminent liver failure due to extensive hepatic involvement. Moreover, looking at recently published phase III studies of sequential versus combination strategies, it seems evident that especially for patients with PS 2 and high leucocyte count a staged approach may compromise the outcome:
in fact in the FOCUS trial15, even if non- significant, is evident a trend in favour of an up-front combination for PS 2 and for high WBC subgroups of patients.
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NOTAS
¿Siempre debemos utilizar combinaciones de quimioterapia en primera línea?
En los pacientes con un estado general ade- cuado la poliquimioterapia con oxaliplatino o irinotecan y 5FU se considera la mejor estra- tegia y es recomendada por la mayoría de las guías terapéuticas. Se consideran válidas las combinaciones con oxaliplatino (FOLFOX y XELOX) y las de irinotecan (FOLFIRI).2, 3, 4, 5 Sin embargo, hay pacientes que no pueden re- cibir este tratamiento o rechazan esquemas agresivos. Los estudios CAIRO y FOCUS6, 7, han comparado el tratamiento secuencial de monoterapia con 5FU seguido de combina- ciones a la progresión con las combinaciones de entrada y han demostrado que empezar con monoterapia y continuar con combina- ciones ante la progresión obtiene unos re- sultados inferiores en TP (CAIRO) y en SG (FOCUS) aunque es un tratamiento similar en eficacia y supone una opción razonable para estos pacientes que no quieren o no deben recibir combinaciones.
Enfermedad irresecable: Cuando el objetivo es la supervivencia y la calidad de vida. ¿Cuáles son las mejores opciones?
Dra. Pilar García Alfonso
S. de Oncología Médica. H. G. U. Gregorio Marañón de Madrid.
El tratamiento del CCR metastático cuando el objetivo no es la cirugía de las metástasis es el fundamento terapéutico de la mayoría de los pacientes con este diagnóstico. El propó- sito del tratamiento en estos pacientes es el control de la enfermedad con lo que vamos a conseguir prolongar la supervivencia y mejo- rar la calidad de vida controlando la sintoma- tología y evitando la toxicidad severa, si bien en ocasiones puede ocurrir que la enferme- dad se convierta en operable aunque inicial- mente no fuera el objetivo del tratamiento.
Para conseguir este objetivo disponemos de quimioterapia basada en 5FU, capecitabina, oxaliplatino e irinotecan y fármacos dirigidos a dianas terapéuticas como son el bevacizu- mab, cetuximab y panitumumab.
La utilización de estos fármacos puede ser en monoterapia o en combinación y en forma de lí- neas sucesivas en general acompañadas de un fármaco dirigido a dianas. La elección de cada estrategia terapéutica va a depender de las ca- racterísticas del paciente y de la enfermedad, aunque se ha podido demostrar que recibir los tres fármacos quimioterápicos más importan- tes se relaciona con la supervivencia global.1 En lo referente a la utilización de fármacos dirigi- dos a dianas la elección va a venir determinada por la presencia o no de k-ras mutado y por las características de los pacientes.
¿Que esquema de quimioterapia se debe utilizar?
Los estudios que han comparado FOLFOX con FOLFIRI no han encontrado diferencias en supervivencia ni en otros datos de efica- cia. La comparación de ambas secuencias (FOLFOX seguido de FOLFIRI versus FOLFIRI seguido de FOLFOX) no ha demostrado dife- rencias en eficacia. También hay equivalencia en eficacia y toxicidad para la combinación XELOX con FOLFOX.8, 9, 10
La elección de combinaciones con oxalipla- tino o con irinotecan dependerá del perfil de toxicidad. En la actualidad no se recomienda la utilización de esquemas con irinotecan en pacientes con déficit de UGT1A1.
En los esquemas que contienen oxaliplatino el desarrollo de neuropatía periférica es la principal toxicidad limitante de dosis y, con frecuencia, condiciona la continuidad del tra- tamiento en ausencia de progresión. Para tra- tar de reducir este problema, se ha estudiado la posibilidad de interrumpir precozmente el tratamiento con oxaliplatino antes de que se manifieste la neurotoxicidad. De esta forma se proporciona al paciente periodos libres del fármaco que retrasan la aparición de sínto- mas neurológicos. Esta estrategia de “stop- and-go” se ha testado con éxito en el estudio OPTIMOX1 en el que se ha comunicado una menor neurotoxicidad, sin repercusión en la eficacia global del tratamiento con FOLFOX.11 Se recomienda la interrupción del tratamien- to con oxaliplatino tras tres meses de terapia.
El resto de fármacos administrados junto a
Cuando se produce la progresión a una com- binación se administra el otro esquema de combinación. Estudios fase III han compara- do el irinotecan vs tratamiento de soporte y versus 5FU en pacientes con fracaso al 5FU en primera línea encontrando un beneficio en supervivencia lo que avala la administración de segundas y terceras líneas siempre que los pacientes mantengan un adecuado esta- do general.12, 13
¿Cuando se debe añadir bevacizumab?
Bevacizumab ha demostrado su eficacia en combinación con todos los esquemas de qui- mioterapia, tanto en combinaciones con irino- tecan 14, 15, 16 como de oxaliplatino 17, 18 y también en combinación con monoterapia de 5FU con leucovorin.19, 20, 21 Ha incrementado el tiempo hasta la progresión por encima de los 10 me- ses en la mayoría de los estudios y un incre- mento de la supervivencia global por encima de los 20 meses que adquirió significación es- tadística en el estudio pivotal de Hurwith. Hay que destacar los datos de supervivencia del estudio de uso expandido BRITE 22 en el que se obtiene una supervivencia global de 25 me- ses a pesar de ser una población heterogénea no seleccionada. En este estudio los pacien- tes que recibieron bevacizumab en segunda línea tras la progresión a una primera línea de quimioterapia con bevacizumab superan los 30 meses de supervivencia.
En lo referente a la seguridad la adición de bevacizumab no incrementa de forma sig- nificativa los efectos adversos propios de la quimioterapia, si bien se acompaña de un aumento del riesgo de hipertensión y eventos tromboembólicos sobre todo en pacientes de enfermedad avanzada.23 Sin embargo, en un reciente meta-análisis los pacientes mayores de 65 y de 70 y 75 años se beneficiaron por igual del tratamiento con bevacizumab24.
¿Cuanto debe durar el tratamiento?
El estudio OPTIMOX 2 puso de manifiesto que mantener tratamiento con 5FU/LV después de 3 meses de FOLFOX prolongó la duración de la SLE y de la SG, si bien esta prolongación no alcanzó la significación estadística. 25 Este estudio apoya la prolongación de la quimio- terapia hasta la progresión. Sin embargo, la realización de un tratamiento de manteni- miento con bevacizumab con monoterapia de 5FU o capecitabina es una estrategia muy interesante y que se acompaña de una buena tolerancia. Los datos actuales avalan la utili- zación de bevacizumab hasta la progresión, ya que en el estudio N016966 estos pacientes fueron los que obtuvieron una supervivencia libre de progresión más prolongada y tam- bién después de la progresión a la primera línea, en vista de la prolongada superviven- cia obtenida en estos pacientes en el estudio BRITE. Los estudios randomizados como el que va a realizar el grupo TTD (ML-18605) comparando XELOX mas bevacizumab hasta progresión versus XELOX 6 ciclos más be-
¿Cuándo se debe añadir cetuximab?
En la actualidad la utilización de los fármacos anti-EGFR solo está justificada en pacientes con k-ras nativo, ya que no son eficaces en k-ras mutado.
En el estudio BOND la combinación de cetuximab + irinotecan obtuvo el doble de respuestas (22.9% vs 10.8%, p=0.007) y una mayor supervivencia libre de progresión (4.1 vs 1.5 meses, p<0.001) que la monoterapia con cetuximab 26, demostrando que la adición de dicho fármaco era capaz de revertir la resistencia a irinotecan en un número significativo de pacientes.
Más recientemente el cetuximab en monoterapia ha demostrado in incremento significativo en SLP (HR: 0.68; IC 95% 0.57- 0.80: p<0.001) y supervivencia global (HR 0.77;
IC 95% 0.65-0.92; p=0.005) para pacientes con CCR metastático refractario a todos los tratamientos en comparación con tratamiento de soporte. 27 En segunda línea de tratamiento los resultados preliminares del estudio EPIC28, comparando irinotecan en monoterapia vs irinotecan + cetuximab tras progresión a una primera línea basada en oxaliplatino han mostrado un beneficio en tasa de repuestas (16.4 vs 4.2%, p<0.0001) y supervivencia libre de progresión (4.0 vs 2.6 m, HR 0.69, p<0.0001), pero no en supervivencia.
En primer línea el estudio CRYSTAL29 ha mos- trado una mejora en la tasa de respuestas (46.9 vs 38.7%, p=0.0038) y un modesto bene- ficio en supervivencia libre de progresión (8.9 vs 8 meses, HR 0.85, p=0.04). La valoración de los datos según el estado del k-ras encuen-
El estudio fase II OPUS también ha demostra- do un incremento muy marcado de eficacia para los pacientes con k- ras nativo tratados con FOLFOX y 32cetuximab.
¿Cuando se debe utilizar panitumumab?
En el estudio pivotal 33 que comparó panitu- mumab más tratamiento de soporte frente al mejor tratamiento de soporte sólo, en pa- cientes con cáncer colorectal avanzado que habían progresado a un tratamiento previo, se obtuvo una tasa de respuestas del 8%
frente al 0% y un incremento significativo de la supervivencia libre de progresión (Hazar ratio 0.54; 95% IC 0.44-0.66). El beneficio se restringe exclusivamente a pacientes con k- ras nativo, grupo en el que se potencia el be- neficio descrito.34
¿Se deben asociar bevacizumab y los antiEGFR?
A pesar de los datos esperanzadores del es- tudio BOND 235 con la asociación de bevacizu- mab con cetuximab, los estudios CAIRO 236 y PACCE 37, 38 no han confirmado el beneficio de la asociación. En el estudio PACCE encuen- tran resultados inferiores, con menor SLP y un incremento en la toxicidad respecto a la rama sin panitumumab. En el estudio CAIRO 2 la asociación de cetuximab a la combinación de XELOX/bevacizumab tuvo una influencia negativa en los resultados. Estos datos deben
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NOTAS
hepática para identificar metástasis extrahe- páticas ocultas en pacientes que tienen 2 o más de los siguientes criterios de alto riesgo:
- Tumor primario con afectación ganglionar.
- Intervalo libre de enfermedad <12 meses.
- Múltiples (>1) metástasis hepáticas por técnicas de imagen preoperatorias.
- Niveles de CEA >200 ng/mL.
- Metástasis hepática de mayor tamaño >5 cm por técnicas de imagen preoperatorias.
Una opción terapéutica es la cirugía de resec- ción inicial en pacientes con buen estado ge- neral y cuatro o menos metástasis hepáticas.
Recientemente se han presentado los datos del estudio EORTC Intergroup trial 40983 que sugieren el beneficio de administrar quimio- terapia perioeratoria (antes y después de la cirugía de resección de las metástasis hepá- ticas) con el esquema FOLFOX4, observándo- se un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes sometidos a cirugía hepática5. En pacientes con adecuado estado general y más de cuatro metástasis hepáticas (excepto si están localizadas en un mismo lóbulo), o con metástasis hepáticas bilobares, se puede iniciar tratamiento sis- témico con un esquema de poliquimioterapia basada en oxaliplatino o en irinotecan. Con el objetivo de incrementar la tasa de respuestas, y consecuentemente la posibilidad de reali- zar una cirugía de rescate, se puede valorar la posibilidad de administrar bien un esque-
Enfermedad potencialmente resecable: Cuando el objetivo es la resección. ¿Cuáles son las mejores opciones?
Fco. Javier Ramos y Josep Tabernero.
Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona)
La única opción potencialmente curativa en pacientes con cáncer colorectal (CCR) con metástasis hepáticas es la resección quirúr- gica. En pacientes correctamente seleccio- nados con 4 o menos metástasis, la super- vivencia libre de enfermedad a los 5 años de la cirugía es de aproximadamente el 30%. En 4 series de casos recientes la supervivencia global a los 5 años es del 58%1-4.
Los criterios para una adecuada selección de los pacientes candidatos a una cirugía de resección de metástasis hepáticas con inten- ción radical están en constante controversia.
En general, la cirugía debe ser descartada sólo en las siguientes situaciones:
- Presencia de enfermedad extrahepática irresecable.
- Evidencia radiológica de infiltración tu- moral de la arteria hepática, vía biliar principal o vena porta.
- Extensa afectación tumoral hepática (>70%, >6 segmentos o infiltración tu- moral de las 3 venas hepáticas).
- Reserva funcional hepática tras la resec- ción insuficiente.
Con el objetivo de descarta la existencia de enfermedad extrahepática, como norma ge- neral se considera adecuado, aparte de hacer un TC tóracoabdominal completo, la realiza- ción de un PET/TC. Puede ser útil realizar una laparoscopia diagnóstica previa a la cirugía
ma de quimioterapia triplete, como FOLFOXI- RI6. En pacientes que presente el estado del gen KRas salvaje o nativo puede considerarse la adición de cetuximab al esquema de qui- mioterapia ya que en estudios randomizados se ha demostrado un incremento en la tasa de respuesta y en la consecución de cirugías de rescate7,8. En el resto de pacientes una al- ternativa adecuada es añadir bevacizumab al esquema de quimioterapia seleccionado con el objetivo de incrementar la resecabilidad de las lesiones9. Otra posibilidad terapéutica en pacientes con metástasis hepáticas po- tencialmente resecables es administrar 2 ó 3 ciclos de quimioterapia preoperatoria, en parte para seleccionar de una forma mejor aquellos pacientes que más se pueden bene- ficiar de la resección quirúrgica10. Si se opta por administrar quimioterapia preoperatoria, el número de ciclos de tratamiento se debe reducir al menor posible. Se debe evaluar la enfermedad con técnicas de imagen cada 6 semanas y tan pronto la enfermedad hepá- tica se hace claramente resecable se debe proceder a la cirugía de resección.
No está claro cuál es el momento más ade- cuado para realizar cirugía de resección he- pática en pacientes con metástasis hepáticas al diagnóstico. Una posibilidad es realizar ci- rugía del tumor primario y de las metástasis hepáticas en un único acto quirúrgico. Si no es posible, se puede comenzar con la cirugía del tumor primario y después de 6-8 sema- nas proceder a la cirugía de resección de las metástasis hepáticas.
A día de hoy se desconoce cuál es la mejor estrategia terapéutica tras la cirugía de re- sección con intención radical de las metás- tasis hepáticas. En un estudio aleatorizado realizado en los Estados Unidos se observó un modesto aumento en supervivencia con la combinación de quimioterapia hepática intraarterial (HIA) y quimioterapia sistémica respecto a quimioterapia sistémica basada en 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico11. El brazo control de este estudio no incluyó iri- notecan ni oxaliplatino, dos fármacos que en combinación con 5-FU son claramente más activos en CCR metastásico. De este modo, el papel de la HIA es controvertido y, aunque en algunos hospitales es un procedimiento habitual, creemos que no debe considerase como estándar. Existen dos estudios que han evaluado la administración de quimioterapia sistémica basada en 5-FU y ácido folínico tras la cirugía de metástasis hepáticas y que no han demostrado beneficio en la superviven- cia aunque si una tendencia en la superviven- cia libre de recidiva12. En ausencia de ensayos clínicos aleatorizados sugerimos administrar 6 meses de quimioterapia sistémica com- plementaria basada en oxaliplatino. La guía del National Comprehensive Cancer Network aconseja administrar quimioterapia posto- peratoria de menor duración u observación en pacientes que han recibido quimioterapia neoadyuvante. Esta sugerencia está basada más en opiniones de expertos que en datos retrospectivo13.
