Título original: Terapia inhalada. Teoría y práctica

(1)

(2)

(3)

(4)

Joaquín Sanchís Aldás y José Luis Viejo Bañuelos.

ISBN: 978-84-96989-53-5 Depósito legal:

Realizado por:

Luzán 5, S. A.

Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid

http://www.luzan5.es

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni trans- mitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias o las gra- baciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso escrito de los titulares del copyright.

(5)

COMITÉ EJECUTIVO

CALLE RUBIO, Myriam Servicio de Neumología

Hospital Universitario Clínico San Carlos.

Madrid

MOLINA PARÍS, Jesús Atención Primaria

Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada, Madrid

PLAZA MORAL, Vicente Servicio de Neumología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Barcelona

QUIRCE GANCEDO, Santiago Servicio de Alergología

Hospital Universitario La Paz. Madrid

SANCHIS ALDÁS, Joaquín Servicio de Neumología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Barcelona

VIEJO BAÑUELOS, José Luis Servicio de Neumología Hospital General Yagüe. Burgos

(6)

(7)

AUTORES

CALVO CORBELLA, Eduardo Atención Primaria

Centro de Salud Universitario Pozuelo Emisora. Madrid

CIMAS HERNANDO, Juan Enrique Atención Primaria

Centro de Salud de Contrueces. Gijón

GARCÍA GARCÍA, María Luz Servicio de Pediatría

Hospital Universitario Severo Ochoa.

Leganés, Madrid

GINER DONAIRE, Jordi

Enfermería del Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

HERNÁNDEZ FERNÁNDEZ DE ROJAS, Dolores Servicio de Alergia

Hospital Universitario La Fe. Valencia

IGNACIO GARCÍA, José María Unidad de Neumología y Unidad para la educación del paciente asmático Hospital Serranía de Ronda. Málaga

MACIÁN GISBERT, Vicente

Enfermería del Servicio de Neumología Hospital Universitario La Fe. Valencia

MÁIZ CARRO, Luis Servicio de Neumología Hospital Ramón y Cajal. Madrid

OLAGUIBEL RIVERA, José María Servicio de Alergología

Hospital Virgen del Camino. Pamplona

PERPIÑÁ TORDERA, Miguel Servicio de Neumología

RODRIGO, Gustavo J.

Departamento de Emergencia

Hospital Central de las Fuerzas Armadas.

Montevideo, Uruguay

SÁNCHEZ NIETO, Juan Miguel Servicio de Neumología

Hospital Morales Meseguer. Murcia

SERRA BATLLES, Juan Servicio de Neumología

Hospital General de Vic. Barcelona

(8)

(9)

Prólogo 9

1. Conceptos 11

1.1 Breve historia de la terapia inhalada 1.2 Fundamentos teóricos de los aerosoles

1.3 La pequeña vía aérea y los aerosoles. El tamaño importa 1.4 La capa terrestre de ozono y los inhaladores

2. Fármacos inhalados 29

2.1 Ventajas de la vía inhalatoria para la administración de fármacos

2.2 Fármacos inhalados 2.3 Otras sustancias

3. Inhaladores. Tipos y características 55

3.1 El “inhalador ideal”

3.2 Inhaladores de cartucho presurizado 3.3 Espaciadores y cámaras de inhalación 3.4 Inhaladores de polvo seco

3.5 Nebulizadores

3.6 Dispositivos para equipos de ventilación mecánica 3.7 Inhaladores para el lactante y el niño

3.8 Futuros dispositivos

4. Consideraciones prácticas 121

4.1 Cumplimiento terapéutico y preferencias de los pacientes 4.2 Destreza de pacientes y profesionales en el uso de inhaladores 4.3 Inhaladores y programas de educación de enfermos

4.4 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento:

cartuchos presurizados y cámaras de inhalación

dispositivos de polvo

nebulizadores

(10)

(11)

ace casi 60 años que se comercializó el primer inhalador de bolsillo. Su aparición y el posterior desarrollo de fármacos disponibles para su administración en aerosol literalmente revolucionaron la eficacia del tratamiento de las enfermedades obstructivas bronquiales, particular- mente el asma y la EPOC. El lógico desarrollo tecnológico experimen- tado en las décadas siguientes multiplicó la aparición de nuevos dispositivos con notables mejoras en relación con sus antecesores. Este amplio abanico de inhaladores hoy disponible ha permitido personalizar su prescripción en función de una serie de variables, entre éstas las preferencias del paciente que los debe utilizar.

No obstante, tal variedad ha añadido también una mayor exigencia para el facultativo que los debe prescribir, que le obliga a conocer sus características, posibles inconvenientes y especialmente su técnica de inhalación. Por otro lado, si bien la administra- ción de fármacos mediante la vía inhalada proporciona ventajas evidentes frente a las otras vías, también conlleva alguna contrariedad. Entre éstas, con diferencia la más importante, es que las personas que deben utilizar este tipo de dispositivos acostum- bran a tener graves problemas en la correcta ejecución de las maniobras a efectuar para que el fármaco alcance y se deposite en las vías aéreas inferiores. Ello obliga a efectuar un obligado esfuerzo suplementario para educarles y adiestrarlos ade- cuadamente. Múltiples estudios, nacionales e internacionales, han mostrado de forma consistente que una gran mayoría de los pacientes que los reciben no los manejan apropiadamente. Y lo que es peor, quizá relacionado con la anterior observación, los médicos y enfermeras que los prescribieron o supervisaron, tampoco.

Con la ambición de contribuir a paliar dichas carencias nace el proyecto TERAPIA INHALADA. Se trata de una iniciativa multidisciplinar, básicamente docente, de ámbito local espa- ñol, que tiene como objetivo actualizar los conocimientos que sobre la materia tiene el profesional sanitario de nuestro medio. Aglutina diferentes acciones complementarias, que se irán sucediendo a lo largo de los próximos meses. La primera de ellas ha sido la elaboración de la presente monografía, TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA. Ésta pre- tende ser un documento de excelencia que reúna todos los aspectos relacionados con el tema. El lector podrá apreciar, al consultar el índice de la obra, que se han con- templado muy diversos aspectos. Éstos van desde los fundamentos teóricos de los aerosoles, pasando por una breve revisión histórica y una visión de futuro de los mismos, hasta aspectos más prácticos relacionados con las características de los diferentes dispositivos, fármacos disponibles y otras importantes consideraciones educativas y de mantenimiento. En su redacción han intervenido prestigiosos expertos provenientes de diferentes disciplinas médicas. Éstos han destacado al final de cada capí- tulo, a modo de resumen, los aspectos que se han de considerar en la práctica clíni- ca. Próximamente, y basado en parte en dichas recomendaciones, se efectuará un

PRÓLOGO

H

(12)

consenso multidisciplinario entre 80 expertos españoles en patología respiratoria, que tendrá por objeto proponer un conjunto de recomendaciones clínicas relaciona- das con la terapia inhalada (CONSENSO SOBRETERAPIAINHALADA).

Confiamos que todo este esfuerzo se derive en una mejora en la formación y actua- ción de nuestros profesionales, y en consecuencia se traduzca en una mejor utiliza- ción de los inhaladores por parte de los pacientes que a la postre les proporcione un óptimo control de su enfermedad y una mejor calidad de vida, razón de ser y principal objetivo del proyecto TERAPIA INHALADA. Finalmente, agradecemos a Chiesi el patro- cinio y facilidades proporcionadas para su diseño y ejecución.

Vicente Plaza Moral En representación del Comité Ejecutivo del proyecto TERAPIA INHALADA

(13)

1. CONCEPTOS

1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA 1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES 1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES.

EL TAMAÑO IMPORTA

1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES

(14)

(15)

La administración de fármacos por vía inhalatoria es conocida desde hace miles de años. En las antiguas civilizaciones de Egipto, China e India ya se utilizaba la inhalación de algunas plantas solanáceas como Atropa belladona, Datura stramo- nium e Hyoscyanamus muticus, ricas en atropina, escopolamina e hioscina, por sus efectos relajantes de la musculatura bronquial¹. Pasaron muchos siglos hasta que en 1829 Schneider y Waltz construyeron el primer instrumento generador de par- tículas acuosas en suspensión. Éste y otros instrumentos similares se emplearon en balnearios y sanatorios de montaña para administrar agua de mar o aguas mine- rales a pacientes con problemas respiratorios. Hacia 1930 aparecen los primeros nebulizadores en los que el sistema manual de bombeo se sustituye por un chorro continuo de aire u oxígeno producido por un compresor de membrana accionado por energía eléctrica. En 1956 se comercializa el primer cartucho presurizado, ideado por G. Maison, un médico cuya hija asmática solicitaba un inhalador más pequeño y manejable que los nebulizadores de entonces. A partir de aquí el desarrollo de instrumentos generadores de aerosoles ha sido constante, siempre con el objetivo de obtener partículas más estables y de mejorar la penetración de éstas en las vías respiratorias².

La utilización de las vías aéreas para la administración de medicamentos no es complicada, sin embargo se debe tener en cuenta que la función propia del aparato respiratorio es prevenir la entrada de elementos extraños al pulmón y eliminar aqué- llos que consigan penetrar. El éxito de la terapia inhalatoria está, por tanto, ligado al desarrollo de mecanismos que consigan evitar este reflejo natural del organismo y a la adecuada formulación del producto en forma de aerosol³.

Aunque la vía inhalatoria se ha ensayado para la absorción sistémica de principios activos, dada la gran extensión de absorción y su elevada vascularización, en la mayoría de los casos se espera un efecto local de los medicamentos que se administran por inhalación en forma de aerosol. Por ello esta vía de administración se con- sidera óptima en la terapéutica de las enfermedades pulmonares como son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística.

Sin embargo, cuando un fármaco se administra por vía inhalatoria en forma de aerosol, su eficacia depende de la cantidad de aerosol que llega a las vías aéreas así como de su distribución en ellas, además de las propiedades del fármaco. Estos factores dependen a su vez de la cantidad de aerosol que se dispense, del tamaño de las partículas, de factores anatómicos y patológicos y, por supuesto, de la técnica de inhalación. De ahí que el estudio de la terapia por vía inhalatoria implique conoci-

1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA

Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia

(16)

mientos básicos sobre la formulación de fármacos en forma de aerosol además de conocimientos sobre las características anatomofisiológicas de las vías respiratorias⁴.

La utilización de la vía inhalatoria supone muchas ventajas entre las que cabe seña- lar la aplicación del fármaco directamente sobre el órgano afecto, la rapidez de su acción y la necesidad de administrar dosis mucho menores que las empleadas sistémi- camente, con la consiguiente reducción en los posibles efectos colaterales de los fár- macos y la ausencia del efecto del primer paso hepático así como de la degradación a nivel gástrico. Sin embargo, la utilización de esta vía tiene también diversos inconvenientes, entre los que cabe señalar la no disponibilidad de esta vía para todo tipo de fármacos antiasmáticos, la necesidad de diseñar dispositivos que generen aerosoles de ciertas características para garantizar la máxima eficacia, las dificultades técnicas a la hora de manejar este tipo de generadores y la escasez de estudios sobre la repercu- sión de los factores anatómicos y funcionales tanto en los individuos sanos como en los que padecen enfermedades del aparato respiratorio. De todos estos inconvenientes es necesario resaltar dos problemas fundamentales: a) la dosis inhalada es difícil de esti- mar y no coincide con la dosis de aerosol generado, y b) la técnica inhalatoria es con frecuencia deficiente, especialmente en niños y ancianos, grupos de la población más afectados por los procesos patológicos con mejor respuesta a este tipo de terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Álvarez-Sala JL. Evolución de la terapéutica broncodilatadora. Jano. 1997; LII (1205): 42-55.

2. Sauret J. La evolución de la terapéutica inhalatoria. En: Sauret Vallet J. To breathe or not to breathe. Historia de la terapéutica inhalatoria. Barcelona: Ancora S.A.; 1995. p. 89-134.

3. Vila Jato JL. Aerosoles farmacéuticos. En: Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Madrid:

Editorial Síntesis S.A.; 1997. p. 273-303.

4. Hernández F. de Rojas D. Principios básicos de la terapia inhalada. En: Carrillo T. Tratado de farmacoterapia en Alergología. Madrid: Luzán 5; 2002. p. 101-12.

(17)

Los aerosoles son suspensiones de pequeñas partículas líquidas (aerosol niebla) o só- lidas (aerosol humo) en un gas. Se trata de sistemas dispersos y heterogéneos cuya ca- racterística es la inestabilidad, que se traduce en la tendencia a la separación de las fases que lo componen. Hay que señalar que la carga, el tamaño y la dispersión de tamaños de las partículas sólidas en suspensión o líquidas en solución, así como la relación de den- sidades gas/líquido o sólido, condicionan fuertemente la estabilidad de estos sistemas.

Sí el objetivo en la terapia por vía inhalatoria es que una cantidad suficiente del fár- maco, formulado en forma de aerosol, alcance un lugar concreto del árbol respiratorio, hay que conocer todos los factores dependientes del aerosol que influyen en este proceso y que incluyen el tamaño de sus partículas, su movimiento, higroscopía y carga¹. Un factor importante a la hora de indicar uno u otro dispositivo generador de aerosoles es su eficiencia en la producción. En los nebulizadores la eficiencia es baja debido a las pérdidas del fármaco a lo largo del sistema. En los inhaladores puede variar el tamaño de las partículas debido a la evaporación (por la presencia de propelentes), aglomeración (partículas de polvo seco) y crecimiento higroscópico (que depende del tamaño de la partícula, de su osmolaridad y de la humedad, que en el aparato respiratorio es del 99%).

Las partículas de los aerosoles interaccionan con las moléculas de gas en las que están suspendidas. De esta interacción depende el tipo de movimiento que tendrán las partículas, que si son pequeñas seguirán un movimiento aleatorio (browniano) y si son de mayor tamaño se depositarán por sedimentación. Dado que existe una rela- ción entre el tamaño de la partícula de un aerosol y su densidad se utiliza habitualmente el concepto de “diámetro aerodinámico” (diámetro de la partícula por la raíz cuadrada de la densidad) para definir el tamaño de las partículas de un aerosol.

Las partículas de diámetro superior a 8 µm se depositan en la orofaringe, las comprendidas entre 5 y 8 µm en las vías aéreas de mayor diámetro, las de tamaño 0,5-5 µm alcanzan las vías aéreas más pequeñas y los alvéolos. Las partículas menores de 0,5 µm no llegan a sedimentarse debido a su movimiento browniano, por lo que se exhalan (tabla 1.2.1). Se denomina “masa respirable” al porcentaje de las par- tículas de un aerosol que son menores de 5 µm.

La gravedad, la inercia, el movimiento browniano y las fuerzas electrostáticas actúan sobre las partículas de aerosol influyendo sobre su mecanismo de depósito.

Así, dependiendo de las características físico-químicas de las partículas, del patrón respiratorio, de la geometría de las vías aéreas y del flujo y otras características del aerosol, las partículas se depositarán en las vías aéreas por uno u otro mecanismo.

1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES

Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia

(18)

Las características anatómicas del aparato respiratorio condicionan el depósito de las partículas de aerosol. Así, en las vías aéreas altas, cuya función es filtrar y humi- dificar el aire, las partículas se depositan por impactación. En la tráquea, grandes bronquios y bifurcaciones bronquiales los aerosoles también se depositan por impac- tación. En los bronquios de menor calibre las partículas se depositan por sedimenta- ción. Y en la porción más distal del aparato respiratorio, en los sacos alveolares, las partículas se depositan bien por sedimentación o por difusión browniana.

La velocidad de las partículas influye también sobre su depósito. Así, la cantidad de partículas que se depositan por impactación en las vías aéreas grandes es directamente proporcional al tamaño de la partícula y a su velocidad. Sin embargo, el porcentaje de partículas que se depositan por sedimentación en las vías aéreas más distales y de menor diámetro es también directamente proporcional a su tamaño, pero inversamente proporcional a su velocidad.

El patrón respiratorio también es decisivo a la hora de conseguir un óptimo depó- sito de las partículas². Al aumentar el flujo inspiratorio aumenta la impactación de las partículas sobre las vías aéreas superiores y disminuye el tiempo de residencia de las partículas en las vías aéreas. Por el contrario, los flujos bajos (30 l/min) favorecen la sedimentación, al alargar el tiempo de residencia de las partículas, que de este modo pueden llegar a las vías aéreas pequeñas y sacos alveolares. Además, si se mantiene la respiración tras la inhalación, se prolonga el tiempo que permanecen las partí- culas en las vías aéreas y se facilita su depósito por la gravedad.

El volumen corriente también influye en el depósito; así, con volúmenes reduci- dos la penetración del fármaco es escasa y cuando los volúmenes son grandes, puede entrar casi todo el aerosol.

Hay otros muchos factores que influyen sobre el movimiento de las partículas de aerosol en el árbol respiratorio. Cuando las partículas no son esféricas, se depositan en mayor porcentaje al rozar con las paredes de las vías aéreas. Si las partículas están cargadas, inducen una carga de signo contrario en las paredes de las vías aéreas por lo que se atraen depositándose sobre ellas. Además, las partículas hidrosolubles aumentan su tamaño hasta cuatro veces al captar agua en las vías aéreas, donde la humedad relativa es elevada (99,5%). De este modo, a igualdad de tamaño el depó- sito es mayor para partículas higroscópicas. Además, este crecimiento higroscópico es más rápido para las partículas de pequeño diámetro que para las más grandes.

Tabla 1.2.1 Papel de los diferentes mecanismos de depósito pulmonar dependiendo del tamaño de las partículas de un aerosol

Tamaño de las partículas

> 1 µm

< 0,1 µm 0,1-1 µm

Mecanismo de deposición

Impactación por efecto de la inercia y la gravedad Difusión

Difusión y sedimentación

(19)

Por último, cabe señalar que las vías aéreas disponen de mecanismos de aclaramien- to de las partículas depositadas, de modo que habitualmente se alcanza un equilibrio entre el porcentaje de depósito y el de aclaramiento del que depende el efecto final de las partículas de aerosol³. Según donde se produzca el depósito de las partículas, los mecanismos de aclaramiento difieren. Si las partículas se depositan en las vías aéreas ciliadas, su aclaramiento depende del trasporte mucociliar. Si éste está alterado (como ocurre en el asma) el aclaramiento se puede ver alterado. En las regiones más distales de las vías aéreas el aclaramiento depende del sistema macrofágico-alveolar, que tiene por función el mantener limpias las superficies alveolares. Una vez penetran las partículas en el tejido conectivo, son aclaradas en más o menos tiempo dependiendo de su solubilidad.

No todas las partículas generadas por un dispositivo tienen un tamaño homogé- neo y en general se admite que los tamaños de estas partículas tienen una distribu- ción normal. Por ello, a la hora de definir las partículas de aerosol generadas por un dispositivo, se suelen emplear dos términos: la mediana del diámetro aerodinámico de la masa (MMAD), diámetro alrededor del cual la mitad de la masa de aerosol tiene tamaño de partícula mayor y la otra mitad menor, y la desviación estándar geomé- trica (

σ

g), que representa la dispersión de los diámetros de las partículas del aerosol.

Si

σ

gfuese igual a 1 todas las partículas serían de idéntico tamaño, pero esto no se ajusta a la realidad; si

σ

ges menor o igual a 1,22 hablamos de aerosoles monodispersos y si es superior a 1,2 de aerosoles polidispersos. Habitualmente los aerosoles monodispersos se utilizan en estudios de investigación en los que se emplean generadores especiales para este tipo de aerosoles. Sin embargo, hay pocos estudios sobre el depósito de aerosoles polidispersos, que muestran un patrón de depósito más central que los aerosoles monodispersos con la misma MMAD.

Pero las partículas de aerosol generadas no tienen unas características estáticas, sino que su MMAD y

σ

gvarían dependiendo del instrumento generador. De este modo, las partículas generadas por cartuchos presurizados disminuyen de tamaño por evaporación, mientras que las generadas por inhaladores de polvo seco aumentan de tamaño por aglomeración de las partículas de polvo. Posteriormente, y ya en el trac- to respiratorio, las partículas sufren también cambios de tamaño en relación con la higroscopia, etc. De ahí el interés de conocer el tamaño de las partículas en el punto de salida del generador y el que alcanzarán en el aparato respiratorio.

Como resulta evidente que el tamaño de las partículas para la aplicación de tratamien- tos tópicos respiratorios debe estar comprendido entre 0,5-5 µm, una característica intere- sante de los dispositivos generadores de aerosoles es el porcentaje de partículas generadas que tienen un diámetro menor de 5 µm, que denominamos “masa” o “fracción respirable”.

Hay dos métodos para medir el tamaño de las partículas de aerosol generadas: el de impactación en cascada, haciendo pasar el aerosol por una serie de fases con orificios de diferentes tamaños, y los métodos de dispersión de luz, diseñados inicialmente para el estudio de aerosoles monodispersos pero que actualmente se pueden aplicar también a aerosoles polidispersos. Los tamaños obtenidos por estas técnicas no son equiparables⁴.

La eficiencia de los sistemas generadores de aerosoles en términos de cantidad de partículas de aerosol que se depositan en el pulmón es muy baja. De ahí que no se pueda

CONCEPTOS

(20)

extrapolar la dosis inhalada a partir de la dosis dispensada por el generador, puesto que hay que considerar una serie de variables como la dosis que se queda en el generador, la dosis exhalada, el depósito extrapulmonar, la absorción sistémica, el metabolismo y la excreción. Estos factores complican el cálculo de la relación dosis-respuesta a la hora de evaluar la eficacia y seguridad de los fármacos administrados por vía inhalatoria.

La fracción inhalada de un aerosol que se deposita se denomina “fracción de depósi- to” (FD) y depende del tamaño de la partícula, del patrón respiratorio y de la anatomía de las vías aéreas⁵. Esta fracción se divide en dos partes: fracción extrapulmonar (faringe y vías respiratorias superiores) e intrapulmonar (vías aéreas y alveolos). Para medir la FD hay dos métodos: el del factor de atenuación y el del balance de la masa depositada. El primero consiste en utilizar un trazador de radiaciones gamma y medir las cuentas que emite el pulmón con una gammacámara. Por medio de la aplicación de un factor de con- versión, se convierten las cuentas en mg o unidades de fármaco dispensado. Sólo cuando las características aerodinámicas del trazador y del aerosol son muy diferentes es necesario marcar la partícula con el radioisótopo. Otra manera de calcular la dosis depositada consiste en medir tanto la dosis inhalada como la exhalada. La diferencia entre ambas es la dosis depositada. Para realizar estas medidas se utilizan filtros y en ocasiones también trazadores radiactivos. Esta técnica se utiliza cuando se espera que el depósito extrapulmonar sea insignificante. Se han utilizado otros métodos para medir el depósito de un aerosol, como la dispersión de la luz por medio de la técnica de balance de masa, reali- zando mediciones durante la inhalación y la exhalación. También se pueden utilizar méto- dos farmacocinéticos como es la medida de la excreción urinaria de los fármacos y, más recientemente, la medida del fármaco en esputo, que probablemente refleja más el depó- sito en vías respiratorias centrales que la dosis total depositada en los pulmones.

Para medir el depósito de partículas en las diferentes partes del pulmón se han utilizado trazadores radiactivos. Inicialmente se consideraba que el depósito alveolar resulta- ba de restar al depósito inicial el que persiste a las 24 horas, puesto que se asume que el aclaramiento mucociliar de las partículas depositadas en el aparato traqueobronquial se completa en 24 horas. Sin embargo, esto no es aplicable a enfermedades crónicas de las vías respiratorias. Las nuevas tecnologías de tomografía (la tomografía computarizada de emisión de fotones –SPECT– y la tomografía de emisión de positrones –PET–) permiten aumentar la precisión en la evaluación del depósito regional.

BIBLIOGRAFÍA

1. O'Riordan TG, Smaldone GC. Aerosols. En: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner B, Holgate ST, Simonds FER, editores. Middleton's Allergy Principles and Practice. Philadel- phia: Mosby; 2003. p. 759-74.

2. Dolovich MA. Influence of inspiratory flow rate, particle size and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Respir Care. 2000; 45: 597-608.

3. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 589-99.

4. Mitchel JP, Nagel MW. Cascade impactors for the size characterization of aerosols from medical inhalers: their uses and limitations. J Aerosol Med. 1996; 9: S37-47.

5. Kim CS. Methods of calculating lung delivery and deposition of aerosol particles. Respir

(21)

Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respiratorias pequeñas y grandes desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma con respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas. La contribución de las vías respiratorias distales al fenotipo del asma tiene implicaciones en la administra- ción de medicamentos inhalados en las zonas apropiadas del pulmón, así como en el control de la respuesta al tratamiento del asma. Las evidencias acumuladas confir- man que en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la inflamación crónica se distribuye de forma irregular a lo largo de las vías respiratorias, incluyendo las más pequeñas, y el parénquima^1,2. El conocimiento de este hecho tiene implicaciones terapéuticas, ya que la administración de medicamentos inhalados que lleguen a la pequeña vía aérea supone un aspecto fundamental para conseguir los objetivos del tratamiento. A este respecto debe destacarse el papel de las alteraciones de las pequeñas vías aéreas en la presencia de síntomas en asmáticos o en la EPOC. Se ha demostrado que la oclusión prematura de las vías respiratorias más pequeñas es característica de pacientes con asma de control difícil, quizás debido a la inflamación no controlada³. Los estudios basados en la exploración por TAC^4-6, biopsias transbronquiales^7-9y muestras de autopsias^10,11han confirmado el importante papel de las vías respiratorias periféricas en el asma grave o mortal.

La aplicación de aerosoles con fármacos para la patología respiratoria se genera- lizó durante la década de los sesenta gracias a su gran eficacia y escasos efectos adversos; por este motivo en los últimos años las guías clínicas recomiendan esta vía como la modalidad terapéutica fundamental para numerosas enfermedades respiratorias, ya que ofrece la posibilidad de utilizar fármacos en dosis muy pequeñas y hacerlos llegar casi exclusivamente al lugar donde van a desarrollar su acción.

Se entiende por aerosol una suspensión de pequeñas partículas (de 0,001 a 100 µm) líquidas o sólidas en un volumen de un gas, y los aparatos para generar aerosoles de partículas se denominan “inhaladores”. Con el inhalador clásico MDI (metered dose inhaler) únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzan el árbol bronquial. Ello se ha atribuido a dos factores: a que la velocidad de salida de las partículas es muy alta en estos cartuchos presurizados y a que el flujo turbulento puede favorecer el depósito en la orofaringe. La respuesta clínica al fármaco inhalado depende también de varios factores: 1) técnica de inhalación, 2) propelentes, cosolventes y diámetro del orificio de salida, 3) temperatura ambiente, 4) caracterís- ticas de la vía aérea, como el diámetro de la vía, el grosor de la capa de moco y tejido subepitelial, y 5) propiedades mecánicas de la caja torácica.

1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES.

EL TAMAÑO IMPORTA

Juan Serra Batlles Servicio de Neumología

(22)

Sobre cada partícula de un aerosol actúan dos fuerzas antagónicas: la gravedad, que favorece su precipitación, más otra fuerza que frena el movimiento de las partí- culas como resultado de la interacción con las moléculas de gas. Como consecuencia del balance de ambas, cada partícula se desplaza a una velocidad que está condicio- nada por la aceleración de la gravedad, el tamaño y la densidad de la partícula, más la densidad y viscosidad del gas. De todos estos factores, el que tiene mayor influen- cia sobre el desplazamiento de la partícula es su tamaño, es decir, que el tamaño importa y mucho¹². El rango de tamaño de partículas que interesan desde el punto de vista terapéutico va desde 1 a 10 µm para que el fármaco llegue a las vías aéreas pequeñas. Las partículas dentro de este rango son lo suficientemente pequeñas para existir en suspensión y entrar a los pulmones, y lo suficientemente grandes para depositarse allí portando la cantidad requerida de un agente terapéutico. El modelo de aerosol ideal es el formado por partículas estables que siguen un flujo laminar y que tienen un diámetro de 0,5 a 5 µm. En estas circunstancias el depósito de las par- tículas del aerosol se realiza por sedimentación¹². Si estas partículas son muy peque- ñas, el movimiento resulta difuso, por el continuo bombardeo molecular, y se denomina “difusión” o “movimiento browniano”. Cuando un aerosol se aplica en el árbol respiratorio, a los modelos de movimiento de partículas descritos (sedimentación y difusión por movimiento browniano) se añade la impactación¹³.

Los principales condicionantes del flujo a través del árbol respiratorio son la elevada velocidad y los continuos cambios de dirección de la corriente gaseosa, tanto en la orofaringe como en las bifurcaciones bronquiales. Además, en la mayor parte del árbol respiratorio, el flujo es turbulento; presenta grandes e irregulares fluctuaciones en su velocidad, por lo que existe un mayor contacto de las partículas con las paredes de la vía aérea, lo que favorece su depósito¹².

Como se ha comentado anteriormente, el factor que más influye en el depósito de las partículas de un aerosol es su tamaño (tabla 1.3.1). De modo general, puede con- siderarse que las partículas con un diámetro mayor de 8 µm se depositan en la orofaringe, las de 5 a 8 µm en las grandes vías aéreas, y las de 0,5 a 5 µm en la región alveolar y en las pequeñas vías aéreas. Por último, las partículas de 0,3 a 0,5 µm de diámetro siguen un movimiento browniano, por lo que no se depositan y se expulsan con la espiración¹⁴. Resulta evidente que, para el tratamiento respiratorio tópico, interesan las partículas de 0,5 a 5 µm de diámetro. Por esta razón en ocasiones se utiliza el concepto de “masa respirable”, que es el porcentaje de la masa de un aerosol contenida en partículas menores de 5 µm. Cuanto mayor sea la masa respirable de un aerosol, mayor es su eficacia.

Otros factores que condicionan el depósito de los fármacos en las vías aéreas dependen del generador del aerosol y de las características de los pacientes. Las características anatómicas del paciente condicionan también la variabilidad interin- dividual en la retención pulmonar de aerosoles (tabla 1.3.1). Los generadores de aerosol producen partículas de diferentes tamaños, lo que unido a la forma de respirar y a las peculiaridades anatómicas de cada individuo, determina que las partículas se depositen mayoritariamente en uno u otro lugar del aparato respiratorio. Después del

(23)

tamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se centra en la lentitud de la inspiración, la coordinación del disparo dentro ya de la inspiración y la ejecución de una apnea postinhalatoria^15,16.

Con el inhalador clásico pMDI con partículas en suspensión, que utiliza un gas a alta presión como propelente del fármaco, generalmente CFC (clorofluorocarbonos), únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzan el árbol bronquial y una parte llega a las vías aéreas pequeñas, impactando preferentemen- te al nivel de la cuarta a sexta generación bronquial, el 80% se deposita en la orofaringe, un 10% alrededor del orificio del aerosol y un 1% es exhalado.

El asma se caracteriza por mecanismos fisiopatológicos que conducen a la infla- mación y remodelación de las vías respiratorias en todo el árbol bronquial, lo que ha llevado al desarrollo de formulaciones inhaladas extrafinas capaces de llegar tanto a las vías respiratorias grandes como a las pequeñas¹⁷. Existen nuevos aerosoles que tienen la ventaja de no utilizar como propelente el gas de los CFC, que tal como se acordó en Montreal en 1987 (ver capítulo siguiente) se deben abandonar. Entre éstos destaca el conocido con el término Modulite^®, desarrollado por Chiesi Farmacéutica.

El inhalador contiene una solución con un hidrofluoroalcano como propelente (HFA 134a), que además tiene la característica de liberar partículas extrafinas, lo que facilita su depósito en las vías aéreas pequeñas y mantiene una uniformidad en las dosis de cada pulsación, resultando altamente eficaz.

Las formulaciones inhaladas extrafinas, con una mediana del diámetro aerodiná- mico de 1 µm, no sólo permiten que los fármacos alcancen las vías respiratorias pe- queñas sino que también son útiles como herramientas para la investigación de los

CONCEPTOS

Tabla 1.3.1 Factores que afectan al depósito de

un aerosol en el pulmón

Características del aerosol

• Tamaño de la partícula

• Densidad de la partícula

• Carga eléctrica

• Higroscopicidad

Características del individuo

• Características físicas

• Arquitectura del árbol bronquial Modo de inhalación

• Volumen inspirado

• Grado de insuflación pulmonar

• Flujo inspiratorio

• Tiempo de apnea

(24)

cambios que se producen en ellas. Se ha documentado una disminución del atrapamiento aéreo, determinada mediante la TCAR (tomografía computarizada de alta resolución), en pacientes asmáticos que recibían dipropionato de beclometasona (BDP) extrafino en comparación con pacientes que recibían BDP no extrafino¹⁸. El BDP extrafino también se ha asociado a una reducción significativa de la oclusión de las vías respiratorias y la ausencia de cambios en la función pulmonar después de 3 meses de tratamiento en comparación con el propionato de fluticasona (FP) no extrafino¹⁹. Asimismo se ha descrito un mayor aumento de la CVF en pacientes asmáticos que recibían la combinación extrafina de BDP/formoterol (F) frente a FP/salmeterol (S) no extrafina²⁰, debido al mejor depósito periférico de las partículas extrafinas que caracterizan la formulación BDP/F. Puesto que la mejora de la CVF puede reflejar una reducción del atrapamiento aéreo asociada a la obstrucción de la pequeña vía aérea, este hallazgo parece indicar un depósito periférico más eficaz de las partículas extrafinas que caracterizan a la formulación BDP/F²¹.

Podemos concluir que las formulaciones extrafinas capaces de administrar fármacos inhalados por todo el árbol bronquial (tanto en vías respiratorias grandes como peque- ñas) pueden ser eficaces sobre los parámetros funcionales y/o biológicos que miden directa o indirectamente el atrapamiento aéreo o la oclusión de la vía respiratoria.

TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA

RECOMENDACIONES

ºCada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respiratorias pequeñas desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma con respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas.

ºLa medicación en aerosol sigue siendo la de elección para la mayoría de las enfermedades respiratorias debido a que llega muy poca cantidad de fár- maco al órgano diana y de forma inmediata.

ºEl tamaño de la partícula es el factor más importante para la sedimentación y la difusión de los fármacos inhalados dentro del árbol bronquial.

ºDespués del tamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se centra en la lentitud de la inspiración, la coordinación de la pulsación o “disparo” dentro ya de la inspiración y la ejecución de una apnea postinhalatoria. Otros factores que condicionan el depósito son el volumen de aire inhalado, la velocidad de inhalación, las características anatómicas del paciente y el generador del aerosol.

ºLos nuevos sistemas de inhalación como Modulite^®liberan partículas extrafinas, lo que facilita su depósito en las vías aéreas pequeñas, mantiene una

(25)

CONCEPTOS

uniformidad en las dosis de cada pulsación, lo que le confiere una alta eficacia dentro de los inhaladores.

ºEstas formulaciones extrafinas administran el fármaco inhalado en todo el árbol bronquial, llegando especialmente a las vías aéreas pequeñas, y son eficaces sobre los parámetros que miden directa o indirectamente el atrapamiento aéreo o la oclusión de las vías respiratorias.

BIBLIOGRAFÍA

1. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, Minshall E, Bai TR, Hegele RG, et al. Inflammation of small airway in asthma. J Allergy Vlin Immunol. 1997; 100: 44-51.

2. Tulic MK, Christodoulopoulos P, Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir Res.

2001; 2: 333-9.

3. Kraft M. The distal airways: are they important in asthma? Eur Respir J. 1999; 14: 1403-17.

4. Carr DH, Hibon S, Rubens M, Chung K. Peripheral airway obstruction on high-resolution computed tomography in chronic severe asthma. Respir Med. 1998; 92: 448-53.

5. Newman KB, Lynch DA, Newman LS, Ellegood D, Newell JD Jr. Quantitative computed tomography detects air trapping due to asthma. Chest. 1994; 106:105-9.

6. Park JW, Hong YK, Kim DK, Choe KO, Hong CS. High-resolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmonary functions and bronchial hyperresponsiveness. J Investing Allergol Clin Immunol. 1997; 7:186-92.

7. Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airway in asthma. Eur Respir J. 2002; 20: 254-9.

8. Boulet LP. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airway disease in asthma. Pros Eur Respir J. 2002; 20: 247-8.

9. James A, Carrol N. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airways disease in asthma. Con Eur Respir J. 2002; 20: 249-51.

10. Kaft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 1505-10.

11. Tashkin DP. The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc. 2002;

23: 233-42.

12. Prichard JN. Particle growth in the airways and the influence of airflow. En: Newman SP, Moren F, Crompton GK, editors. A new concept in inhalation therapy. Bussum: Medicom;

1987. p. 3-24.

13. García Río F, Prados Sánchez C, Villamor León, Álvarez-Sala Walther R. Aerosoles, inhaladores, nebulizadores y humidificadores. Bases teóricas y aplicaciones practices de la aero- solterapia y de la ventiloterapia. Medecine. 1997; 7: 1779-85.

14. Jackson WF. Nebulised budesonide therapy in asthma. A scientific and practical rewiew.

Lund: Astra Draco AB; 1995.

15. Sanchis J. Broncodilatadores en aerosol. Editorial Med Clin (Barc). 1983; 81: 898-900.

(26)

16. Normativa sobre la utilización de fármacos inhalados. Recomendaciones SEPAR. Barcelona:

Ediciones Doyma, S.A.; 1997.

17. Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy. 2009; 64: 1567-9.

18. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ, Szefler SJ, Donnell D. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: 1209-226.

19. Thongngarm T, Silkoff PE, Kossack WS, Nelson HS. Hydrofluoroalkane-134ª beclometasone or clorofluorocarbon fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma. 2005; 42: 257-263.

20. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM. Beclomethasone/ formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007; 62: 1182-8.

21. Scichilone N, Battaglia S, Sorino C, Paglino G, Martino L, Nicolini G, et al. Effects on small airways of two different combination treatment for asthma. Am J Respir Crit Care Med.

2009; 179: A5070.

(27)

La capa de ozono de la Tierra es un escudo que protege a nuestro planeta contra los rayos nocivos del sol. En la superficie de la Tierra, el ozono resulta perjudicial para la vida, pero en la estratosfera, a una distancia entre 15 y 50 kilómetros, forma una verdadera capa protectora de los rayos ultravioletas provenientes del sol, ya que actúa como una pantalla que filtra dichos rayos. Ésta es indudablemente su función específica en la estratosfera, que es donde se encuentra en estado natural y es allí donde absorbe las peligrosas radiaciones ultravioletas provenientes del sol, mientras que deja pasar la luz visible para mantener la producción de las plantas que forman la base de las cadenas alimenticias.

Aunque muchos inhaladores en forma de aerosol dosificador continúan utilizando como propelente los clorofluorocarbonos (CFC) con la finalidad de impulsar el medi- camento desde el inhalador a los pulmones, éstos se están sustituyendo cada vez más por dispositivos que no usan CFC. Aunque el CFC no es perjudicial para la persona que lo aspira, se sabe desde hace años que daña la capa de ozono. Hasta hace unos años los aparatos que más utilizaban estos CFC eran los frigoríficos y los aparatos de aire acondicionado entre otros, pero actualmente se están utilizando otros productos que no llevan CFC.

Aunque es poco frecuente, se ha descrito que los propelentes y aditivos de los inhaladores pueden ocasionar ciertos efectos secundarios en algunos enfermos con hiperres- puesta bronquial. Se han descrito casos de broncoespasmo desencadenado por los CFC y crisis tusígenas en relación con las sustancias surfactantes que contienen, como es la lecitina, el sorbitol trioleato y el ácido oleico. De todas formas, estos efectos son poco frecuentes y tienen poca relevancia. De mucha mayor trascendencia es el papel que puedan desempeñar los inhaladores de cartucho presurizado (pMDI, del inglés pressu- rized metered dose inhaler) en el denominado “agujero de ozono” de la atmósfera.

Fue en 1974 que Molina y Rowland lanzaron la hipótesis de que los CFC despren- didos a la atmósfera por los sistemas de refrigeración, de aire acondicionado y por los diversos tipos de aerosoles, tenían una considerable acción destructiva sobre la capa de ozono que envuelve la Tierra. Esta hipótesis se vio reforzada en 1987 por la obser- vación de Farman et al. de la existencia de un “agujero de ozono” en el Antártico relacionado con el descenso en casi un 50% de dicha capa en comparación con las mediciones realizadas en 1970¹.

El ozono (O₃) se forma por la disociación, estimulada por los rayos ultravioleta solares, del O₂molecular en múltiples átomos. El O libre se combina con el O₂en un proceso continuo y equilibrado de formación y destrucción. Los radicales libres del

1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES

Juan Serra Batlles Servicio de Neumología

(28)

cloro (Cl) liberados por los CFC ejercen un poderoso efecto deletéreo sobre el ozono, de tal manera que un solo átomo de Cl puede destruir 100.000 moléculas de O₃. Además, los CFC circulantes por la atmósfera tienen una considerable estabilidad. Se ha calculado que su vida media oscilaría entre 29 y 205 años.

El ozono actúa como un escudo protector frente a los rayos ultravioleta solares, habiéndose estimado que por cada 1% de depleción de O₃de la atmósfera se incre- menta entre 1-3% la cantidad de rayos ultravioleta que llega a la superficie terrestre, lo que podría significar un incremento en la incidencia de cánceres cutáneos, en especial el melanoma, y una funesta escasez de alimentos vegetales. Por si no fuera suficiente, los CFC, junto con el CO₂, metano y otros gases procedentes de fábricas, motores de coches y calefacciones, son responsables del denominado “efecto inver- nadero”, cuyas consecuencias climáticas son imprevisibles.

En la depleción del manto protector de ozono podrían estar implicados, además de los CFC, el tetracloruro de carbono, el metil-cloroformo y los bromuros procedentes de otros usos industriales. De todas formas, tampoco hay que tener un excesivo sentido de culpabilidad al recetar un pMDI, puesto que del aproximadamente millón de toneladas anuales de CFC producidas en todo el mundo, a los aerosoles con fines terapéuticos les corresponden 5.000, lo que representa el 0,5%, y de éstas tan sólo el 8% a los pMDI, distribuyéndose el resto en aerosoles anticonceptivos, anestésicos, analgésicos, descongestionantes nasales, dermatológicos, etc.

Como consecuencia directa de estos hechos, en 1978 algunos países decidieron reducir paulatinamente la producción de CFC (freones) para usos industriales y susti- tuirlos por otros compuestos libres de cloro. El convenio firmado en Viena en 1985 y en septiembre de 1987 por los representantes de 27 países reunidos en Montreal acordó una reducción del 50% para 1999. En junio de 1990 los firmantes del protocolo de Montreal decidieron finalmente eliminar por completo los CFC en el año 2000².

Estos acuerdos suponen un cambio profundo de estrategia, y, aunque ya se están en- sayando aerosoles de uso médico con propelentes sin efecto sobre la capa de ozono (FC22, FC11, FC152a), todavía no ha sido evaluada su toxicidad por completo.

Por tanto, en el momento actual los métodos alternativos para evitar el problema de los CFC lo constituyen el sistema de inhalación de polvo seco y la utilización de hidrofluoroalcanos como propelente. En este sentido, el nuevo sistema Modulite^® que laboratorios Chiesi lanzó al mercado se presenta en forma de solución con un dispositivo HFA-pMDI, que además permite la salida del pMDI de partículas de pe- queño tamaño a menos velocidad, con la ventaja de que se consigue mayor depósi- to a nivel pulmonar, pues gracias a su velocidad no impacta tanto en las vías aére- as altas, llegando aproximadamente el 50% del producto inhalado a las vías aéreas de mediano y pequeño calibre.

(29)

CONCEPTOS

RECOMENDACIONES

ºEvitar en lo posible los inhaladores que contengan CFC y escoger los que cum- plan con el Protocolo de Montreal 1987, como son los de polvo seco, sea en unidosis o multidosis, o los nuevos inhaladores con hidrofluoroalcanos (HFA).

ºHay que tener consciencia de que la capa de ozono es de gran importancia para la vida, tal como se concibe actualmente. No obstante, los inhaladores que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades respiratorias representan una pequeña parte de los CFC que se lanzan a la atmósfera y son poco relevantes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sauret Valet J. La historia de la terapéutica inhalada. Barcelona: Ancora SA; 1995. p. 122-3.

2. Burgos F. Terapia inhalada sin educación, un fracaso anunciado. Arch Bronconeumol. 2002;

38: 297-9.

(30)

(31)

2. FÁRMACOS INHALADOS

2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 2.2 FÁRMACOS INHALADOS

2.3 OTRAS SUSTANCIAS

(32)

(33)

La vía de administración de un fármaco va a condicionar parámetros tan importantes en terapéutica como la propia eficacia, la rapidez de acción o los efectos adversos. La administración de fármacos por vía inhalatoria se puede considerar, por una parte, como una vía tópica, potenciando por tanto una acción local, directa, selectiva y rápida, pero por otra parte, debido a su gran superficie y a su intensa vascularización, se convierte también en un punto muy eficiente para la administración sistémica de fármacos¹.

En el caso de las enfermedades de las vías respiratorias como el asma o la EPOC la vía inhalatoria se ha convertido en la vía más adecuada para la administración de fármacos, buscando fundamentalmente los efectos locales óptimos². Sus ventajas principales son las siguientes³:

•La administración se realiza directamente a la vía respiratoria y, por tanto, son necesarias dosis considerablemente menores.

•Podemos conseguir concentraciones de fármaco elevadas en la vía aérea.

•Se reducen notablemente los efectos adversos.

•El inicio de la acción del fármaco es, en muchos casos, como por ejemplo el de los broncodilatadores betaagonistas, mucho más rápido que con la administra- ción oral.

•Comparado con la administración sistémica no produce dolor y es, en general, bien aceptada.

•Algunos fármacos sólo son activos cuando se administran en aerosol.

Sin embargo, no todo son ventajas, pues la administración de fármacos por esta vía también supone bastantes inconvenientes, entre los que destacan los siguientes³:

•En primer lugar, y desde el punto de vista farmacológico, quizá la más importante es la inconsistencia de la dosis. La dosis que emite el dispositivo (dosis emitida) es menor, dependiendo del tipo de dispositivo, que la dosis nominal, es decir, la que indica el fabricante y que figura en el etiquetado (label claim, para los anglosajones). Esa diferencia entre la dosis nominal y la dosis emitida refleja las pérdidas en los componentes del propio dispositivo o en los sistemas de inhalación que se le añadan, como las cámaras. Conviene recordar que, en general, pues existen excepciones, en Europa y Canadá la dosis nominal es la que figura en el etiquetado del fármaco, mientras que en Estados Unidos es la emitida. Además, sólo la fracción respirable de la dosis emitida, es decir, la que se

2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA

PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

José María Olaguibel Rivera Servicio de Alergología

Hospital Virgen del Camino. Pamplona

(34)

aerosoliza en partículas de un tamaño inferior a 4,7 µm, es la que, como se co- menta en otras secciones, tiene oportunidad de alcanzar su objetivo. Por último, las características demográficas como la edad, o clínicas, como la gravedad del proceso, influencian notablemente esta dosis efectiva⁴.

•Se debe entrenar minuciosa y regularmente en la técnica de inhalación que re- quiera el correspondiente dispositivo, pues su uso adecuado se olvida con el tiempo. No todos los dispositivos pueden ser utilizados correctamente por todos los pacientes y las circunstancias cambiantes de un paciente determinado pueden hacer cambiar la elección del dispositivo. Por tanto, los profesionales deben también tener un conocimiento adecuado para poder prescribirlos. La profusa proliferación de dispositivos disponibles en el mercado viene a complicar este punto.

•Algunos pacientes, por razones culturales, de preferencias o de otra índole, rechazan el uso de los mismos.

•Su utilización requiere también mayor dedicación en tiempo por parte del paciente.

•En general, ocupan más espacio a la hora de su transporte, especialmente algunos como las cámaras espaciadoras o los nebulizadores.

Todo lo descrito hasta el momento se ha referido al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Sin embargo, el uso de la vía inhalatoria para el tratamien- to de enfermedades sistémicas está siendo objeto de una intensa investigación en las últimas décadas. Fármacos como la insulina, la calcitonina, vasodilatadores o analgé- sicos han demostrado ser eficaces cuando se administran por esta vía. En efecto, la superficie pulmonar es muy amplia y se calcula entre 80 y 140 metros en la zona alveolar. Otra ventaja es su enorme vascularización. El pulmón, en condiciones de reposo, es perfundido por un volumen de sangre de 5 litros por minuto. Además, la distancia desde la superficie hasta el lecho capilar es pequeña, oscilando entre 30- 40 micras en el tracto bronquial y 0,2-1 micra en la zona alveolar. Todo ello favorece una elevada absorción del fármaco. Por último, con respecto a la vía oral, la absor- ción se realiza directamente a la circulación sistémica, sin estar afectada, por tanto, por el efecto de primer paso hepático, que juega un papel importante en esta vía. La vía oral, además, puede presentar problemas importantes de absorción y de metabo- lización del propio fármaco, si bien es cierto que existe cierto metabolismo en el pul- món de algunas drogas. Estos mecanismos son completamente distintos que los del tracto gastroinestinal y es, por tanto, una vía atractiva para la administración de pép- tidos, proteínas y macromoléculas^5,6. En general, la biodisponibilidad del fármaco administrado por la vía inhalada es muy elevada, sobre todo si conseguimos que el fármaco inhalado se deposite en esta zona alveolar. Modificando sus condiciones fisi- coquímicas como pH, carga electrostática o solubilidad, bien modificando la molécu- la o bien mediante el uso de moléculas transportadoras, conjugados o nanopartícu- las, podremos modificar la absorción del fármaco y conseguir efectos de liberación retardada y sostenida eliminando la necesidad de la administración del fármaco varias veces al día y los picos de alta concentración potencialmente tóxicos los cua- les se producen inmediatamente tras la administración del bolo de aerosol⁷.

(35)

FÁRMACOS INHALADOS

BIBLIOGRAFÍA

1. Uchenna Agu R, Ikechukwu Ugwoke M, Armand M, Kinget R, Verbeke N. The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides. Respiratory Research. 2001; 2:

198-209.

2. Patton JS, Byron PR. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs.

Nat Rev Drug Discov. 2007; 6: 67-74.

3. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 588-99.

4. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devi- ces and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 600-12.

5. Henning A, Hein S, Schneider M, Bur M, Lehr CM. Pulmonary Drug Delivery: Medicines for Inhalation. Handb Exp Pharmacol. 2009; 197: 171-92.

6. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy, and vac- cination. Respir Care. 2005; 50: 1161-76.

7. Mansour HM, Rhee YS, Wu X. Nanomedicine in pulmonary delivery. Int J Nanomedicine.

2009; 4: 299-319.

RECOMENDACIONES

ºLa vía inhalatoria es la vía de elección para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias como el asma.

ºLa vía inhalatoria consigue una mayor eficacia con dosis muy inferiores a las necesarias para la administración por vía sistémica, con el consiguiente decremento paralelo de efectos secundarios.

ºTanto médicos como otros profesionales de la salud deben comprender el funcionamiento y la forma correcta de uso junto con las características específicas de los distintos sistemas de inhalación que prescriben.

ºTodas las ventajas de la vía inhalatoria desaparecen si el paciente no es adiestrado o no realiza correctamente la técnica de inhalación.

(36)

2.2.1. β₂-ADRENÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS

Los fármacos broncodilatadores aumentan el calibre de la luz bronquial al relajar el músculo liso de la vía aérea. Existen dos clases de broncodilatadores inhalados: los agonistas β₂-adrenérgicos y los anticolinérgicos (también denominados “antimuscarínicos”).

2.2.1.1. β₂-adrenérgicos

El término “simpaticomimético” o “agonista adrenérgico” se utiliza, en general, para denominar aquellos fármacos que provocan respuestas fisiológicas similares a las que produce la estimulación de las fibras adrenérgicas postganglionares. Se distinguen, según la duración de acción, los β₂-adrenérgicos de acción corta y los β₂-adrenérgicos de acción prolongada.

2.2.1.1.1. β₂-adrenérgicos de acción corta

Los agonistas β₂-adrenérgicos de acción corta (salbutamol, terbutalina y fenoterol) se utilizan a demanda para intentar lograr un control rápido de los síntomas, pero su efecto dura pocas horas. El fenoterol es el que menos se utiliza de los tres, debido a que es menos selectivo que salbutamol y terbutalina, por lo que tiene más car- diotoxicidad. Su utilización se ha relacionado con un riesgo mayor de muerte por asma. Son fármacos hidrófilos y permanecen exclusivamente en la fase acuosa que rodea la membrana, lo que permite una difusión rápida al receptor, pero permane- ciendo poco tiempo en la membrana. Esto explica el inicio rápido de acción y el poco tiempo que dura su acción broncodilatadora.

Pueden prescribirse a través de diversas vías. La inhalada es, en principio, la mejor, por su eficacia y amplio margen terapéutico. La vía oral se utiliza sólo cuando la inhalatoria plantea dificultades. Administrados por vía inhalada, su acción comien- za a los 2-3 minutos, producen una marcada broncodilatación a los 15 minutos, con un efecto máximo a los 60-90 minutos, persistiendo de 3 a 6 horas. Existen presen- taciones con inhalador presurizado, en polvo seco y para nebulización.

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y con sínto- mas ocasionales, el tratamiento con broncodilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo. En pacientes con síntomas de asma, y en cualquiera de los escalones terapéuticos, se recomienda utilizar un agonista β₂-

2.2 FÁRMACOS INHALADOS

Luis Máiz Carro Servicio de Neumología Hospital Ramón y Cajal. Madrid

(37)

adrenérgico de acción corta a demanda (de elección) o un anticolinérgico inhalado (bromuro de ipratropio) para el alivio rápido de los mismos (recomendación A). Los agonistas β₂-adrenérgicos de acción corta inhalados administrados 10-15 minutos antes del ejercicio son los medicamentos de elección para prevenir la broncocons- tricción inducida por el mismo.

2.2.1.1.2 Agonistas β₂-adrenérgicos de acción prolongada

Los agonistas β₂-adrenérgicos de acción prolongada (salmeterol y formoterol) tienen una gran selectividad por los receptores β₂ y mantienen la broncodilatación durante 12 horas tras una inhalación. Estos fármacos han tenido gran impacto en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como la EPOC y el asma.

Los agonistas β₂de acción prolongada tienen diferente estructura molecular. El que se descubrió primero fue el salmeterol, derivado del salbutamol pero más lipófilo. Al ser muy lipófilo, la mayor parte del fármaco pasa rápidamente la bicapa lipídica. Desde allí difunde lentamente al receptor, lo que explicaría tanto el inicio lento de acción como la duración prolongada de su efecto broncodilatador. El formoterol tiene mayor potencia que el salmeterol. Es moderadamente lipofílico, por lo que penetra en la bicapa lipídica, donde es retenido, pero también permanece cantidad suficiente del fárma- co en la fase acuosa, produciéndose una respuesta inmediata al unirse al receptor. La moderada lipofilia de este fármaco le permite atravesar la membrana plasmática y ser retenido por la misma. Desde esta bicapa lipídica la molécula difunde lentamente para activar el receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Además, queda suficiente fármaco disponible en la biofase acuosa para lograr una interacción inmediata con el sitio activo del receptor, lo que justificaría su rápido comienzo de acción.

Ambos fármacos (salmeterol y formoterol) producen efectos adversos dosis-dependien- te. Estudios in vitro reflejan que el formoterol posee una eficacia mayor que el salmeterol en la relajación de la musculatura lisa bronquial¹. Sin embargo, a pesar de estos estudios, in vivo no se han apreciado diferencias clínicas relevantes entre estos dos agentes, excep- to la mayor rapidez de acción del formoterol. A las dosis utilizadas habitualmente, tanto el formoterol como el salmeterol tienen un efecto broncodilatador y broncoprotector muy similar. También tienen un nivel de tolerancia similar sobre su efecto protector².

Posiblemente, la única diferencia farmacológica que tiene relevancia clínica es el comienzo de acción de ambos fármacos: unos 3 minutos para el formoterol y unos 10- 20 minutos para el salmeterol³. Por ello, algunos investigadores proponen que, a la hora de hablar de agonistas adrenérgicos de acción prolongada, se distinga entre aquellos que tienen un inicio rápido (formoterol) y aquellos que tienen un inicio lento (salmeterol). Esta postura ha sido avalada al comprobarse que, tras la broncoconstric- ción inducida por metacolina, el tiempo necesario para recuperar el FEV₁es pareci- do si se emplea formoterol o salbutamol (7,2 minutos y 6,5 minutos, respectivamen- te) y el doble si se emplea salmeterol (14,1 minutos).

Es probable que la relajación del músculo liso de las vías aéreas no sea el único efecto clínico relevante de los agonistas adrenérgicos en general y de los de acción

FÁRMACOS INHALADOS

(38)

prolongada en particular. En estudios in vitro se ha demostrado que estos agentes pueden, además, inhibir la proliferación de las células musculares lisas del tracto respiratorio; disminuir la adherencia, acúmulo y activación de los neutrófilos; inducir la apoptosis en el neutrófilo; mejorar la actividad contráctil en el diafragma y los mús- culos intercostales; favorecer el aclaramiento mucociliar y proteger el epitelio de la vía aérea frente a determinados microorganismos como P. aeruginosa y H. influen- zae⁴. Lo que no está todavía claro es si estos efectos tienen un significado real para el paciente con enfermedad obstructiva de la vía aérea.

El margen de seguridad de ambos fármacos es razonablemente grande. El perfil farmacológico de formoterol permitiría utilizarlo en el asma no sólo como terapia de mantenimiento, sino también como medicación a demanda. Se ha demostrado en estudios in vitro que la utilización de agonistas β₂puede ocasionar la desensibilización del receptor y una reducción en su capacidad de respuesta a los mismos. Se distinguen dos formas de desensibilización: la taquifilaxia, que se origina tras una exposi- ción a corto plazo, y la tolerancia, que se produce con el uso continuado del fármaco⁵. Recientemente se ha comercializado en algunos países el indacaterol, que es un agonista β₂de acción prolongada creado para el tratamiento de la EPOC. Tiene un inicio rápido de acción (mayor que el salmeterol) y un efecto sostenido, por lo que puede administrarse cada 24 horas. Su presentación es en polvo seco.

En pacientes con EPOC y síntomas permanentes los broncodilatadores de acción prolongada permiten un control mayor de los síntomas, mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar y reducen el número de exacerbaciones. En el asma, los broncodilatadores de acción prolongada no deben emplearse como terapia de mantenimiento sin ir acompañados conjuntamente de un tratamiento antiinflamatorio.

2.2.1.2. Anticolinérgicos

Los anticolinérgicos son un grupo de fármacos utilizados desde hace 25 años para el tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Reducen la hipersecreción de moco de las vías aéreas, inhiben la broncocons- tricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea, que constituye el principal componente reversible de esta enfermedad.

El sistema parasimpático es el principal regulador del tono bronquial. La actividad del sistema parasimpático produce la contracción del músculo liso y libera moco dentro de las vías aéreas. Estas acciones están mediadas por los receptores musca- rínicos y nicotínicos, ambos presentes en el tejido bronquial. Hay tres tipos de receptores muscarínicos en el árbol bronquial: M₁, M₂y M₃. La medicación aeroso- lizada anticolinérgica se dirige principalmente frente a los receptores muscarínicos, de ahí el nombre de “antimuscarínicos”, con el que también se les conoce a estos fármacos. La estimulación de los receptores M₁y M₃produce el efecto broncocons- trictor. Por el contrario, la estimulación de los receptores M₂inhibe la liberación de acetilcolina, protegiendo contra la broncoconstricción. Por ello, el anticolinérgico ideal sería el que inhibiera los receptores M₁y M₃y escasamente los M₂.