Hiperandrogenismo ovárico Sindrome de ovario poliquístico

Hiperandrogenismo ovárico Sindrome de ovario poliquístico

Carrera de Especialidad en Bioquímica Clínica Área Endocrinología

Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales - Universidad Nacional de Misiones

Prof.Dra. Viviana Mesch

Área Endocrinología

Dpto. Bioq. Clínica

FFyB - UBA

1935

Stein y Leventhal

Trastornos

menstruales Hirsutismo Obesidad

Ovarios poliquísticos bilaterales

Sindrome de Ovario Poliquístico

SOP

Anovulación crónica Exceso de andrógenos

Diagnóstico por exclusión:

•HSC no clásica

•Tumores productores de andrógenos

•Hirsutismo idiopático

•Sindrome de Cushing

•Hiperprolactinemia, hipotiroidismo

SOP

• Desorden heterogéneo de etiología multifactorial.

• Riesgo aumentado de SOP con historia familiar de anovulación crónica y exceso de andrógenos.

• Patrón de herencia poligénica

1990 - Reunión de expertos del NIH

-Hiperandrogenismo clínico o bioquímico -Oligo-ovulación crónica

-Exclusión de patologías relacionadas

2003 - Consenso de Rotterdam

(ESHRE/ASRM)

*Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

*Oligo o anovulación

*Ovarios poliquísticos

*Exclusión de otras patologías

2 de 3

-Hiperandrogenismo: hiperandrogenemia y/o hirsutismo

-Disfunción ovárica: oligo o anovulación y/u ovarios poliquísticos

-Exclusión de patologías relacionadas

2006 – Sociedad de Exceso de Andrógenos (AES)

2008 – AE/PCOS

Reafirma los criterios de 2006

Disfunciones menstruales 75%

Infertilidad 55-75%

Hirsutismo 60-90%

Hiperandrogenemia 60-80%

Ovarios poliquísticos 75%

IR e hiperinsulinemia 70-80%

Obesidad 40-60%

Acné 15-25%

Alopecía 5%

Alteraciones en SOP

*Andrógenos

Testosterona total 

Testosterona libre y biodisponible 

Androstenodiona 

SDHEA  ( 50% de los casos)

SOP - Cuadro bioquímico

Contribución de los distintos andrógenos al diagnóstico de SOP

•20 - 30% de pacientes; 10% como único andrógeno aumentado.

SDHEA elevada

Fertil Steril 2009; 91:456

•60% de pacientes

To libre elevada

Fertil Steril 2010; 93: 1938

•1/3 de pacientes; solo el 2% como aumento aislado

To total elevada

Fertil Steril 2009; 91:456

•Niveles aumentados incrementan en un 10% el diagnóstico de hiperandrogenismo.



Androstenodiona

JCEM 2006; 91:4237

20 a 40% de mujeres con SOP presentan todos los andrógenos normales

No deben utilizarse como único criterio diagnóstico

JCEM 2006; 91:4237

*Gonadotrofinas

LH  FSH N

Relación LH/FSH  (no en obesas)

Hiperrespuesta de LH al Gn-RH

SOP - Cuadro bioquímico

•El aumento de la frecuencia de pulsos de LH es una característica específica de SOP, independiente de la obesidad

•LH bioactiva/inmunoreactiva aumentada

•El hallazgo de una relación LH/FSH

aumentada no es un requisito para

diagnóstico de SOP

*Estrógenos

Estradiol:  FFM (cte)

Estrona: 

Relación E

/E



Fuente: Williams Textbook of Endocrinology-11^th edition

SOP - Cuadro bioquímico

NORMAL

LH FSH

TECA ANDROG GRANULOSA ESTROG OVULACION

PQO

LH

FSH

TECA ANDROG

QUISTES

CIRCULACION

Prolactina  (30%)

17 hidroxiprogesterona 

SHBG 

Insulina , PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en mujeres obesas como en delgadas

Estudio de lípidos y lipoproteínas

*Otras determinaciones

Marcador de hiperandrogenismo e IR

SOP - Cuadro bioquímico

SHBG como marcador de Insulino resistencia

Baja variación biológica intraindividual

Seria útil en mujeres no obesas con SOP para predecir IR Valor de corte: 35 nmol/L

•Estudios longitudinales asocian valores bajos de SHBG con mayor riesgo de desarrollo de Diabetes Mellitus tipo 2

J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5821-5.

Clin Endocrinol 2013; 78: 321-9

Prolactina  (30%)

17 hidroxiprogesterona 

SHBG 

*Otras determinaciones

SOP - Cuadro bioquímico

 Estudio de lípidos y lipoproteínas

Insulina , PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en

mujeres obesas como en delgadas

INSULINO RESISTENCIA HIPERINSULINEMIA

 Actividad P

adrenal

 SHBG

 IGFBP-1  LH

• Actividad P

ovárica

• andrógenos intraováricos

• Desarrollo folicular

•Anovulación

¿Cuál es el mecanismo molecular responsable de la IR en SOP?

• N° y afinidad de los receptores de Ins:

comparable a mujeres N

Se postula un defecto post-receptor:

Aumento de la fosforilación en serina y disminución de la fosforilación en tirosina

del receptor de insulina.

Fuente: Williams Textbook of Endocrinology-11^th edition

Receptores con actividad tirosina kinasa

Receptor de insulina

Diamanti-Kandarakis and Dunaif, Endocrine Rev 2012

Insulino resistencia en SOP

Fosforilación en serina

Disminución del transporte de glucosa

Hiperinsulinemia

Aumento de la actividad P450 17 OH lasa/17-20 liasa

Aumento de andrógenos

adrenales y ováricos

Hiperinsulinemia en SOP

Secreción basal Ins Clearance hepático Ins

¿En todas las mujeres con SOP se debe realizar una PTOG y/o evaluación de IR?

30-40% de estas pacientes presentan tolerancia a la glucosa alterada y aprox.

10% DBT tipo 2 en la 4ta década de vida

J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2038 - 49

 Recomienda realizar PTOG (2hs post 75g glucosa) en las pacientes con SOP e IMC ≥30 kg/m

 Alternativamente, realizarla en pacientes delgadas con factores de riesgo (> 40 años, historia familiar de diabetes, historia personal de diabetes gestacional)

 Realizar PTOG cada 2 años si el resultado es normal o antes si aparecen factores de riesgo adicional

 En caso de TGA, se debe realizar la prueba anualmente.

 Hemoglobina A1 c > 6.5% como criterio diagnóstico de DBT…

Androgen Excess and Polycystic Ovary

Syndrome (AE-PCOS) Society

Guía ALAD 2013

Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam

ESHRE/ASRM-Sponsored

3rd PCOS Consensus Workshop Group

 PCO es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de TGA y DBT 2

La obesidad exacerba el desarrollo de TGA y DBT2 en SOP

 Se recomienda realizar PTOG con 75 g de glucosa como screening de TGA y DBT2 (Basal y 2 hs)

 Realizarla en pacientes con hiperandrogenismo y anovulación, acantosis nigricans, obesidad (IMC ≥ 30 kg/m

), historia familiar de DBT2 o de diabetes gestacional.

 Se recomienda dieta y modificación del estilo de vida como tratamiento de 1° línea para mejorar la fertilidad y prevenir DBT2

Fertil Steril 2012; 97: 28-38

• Insulina en ayunas

-Discordancias en límites de corte

-Alto CV% entre distintas metodologías

• Indice HOMA

-Buena correlación con el clamp euglucémico hiperins.

-VB intraindividual del 30%

-Resultados en diferentes centros no son comparables

• PTOG con medida de Glu e Ins -B, 30,60,90 y 120`.

-Pico de Ins a los 30-60min; IR: 100 uUI/ml en

cualquier punto o 60 a los 120` sugieren IR en adultos

Valoración bioquímica de IR

Insulina y SOP

EQLIA IQMA-DI RIA-DS IQMA-AC MEIA-AX IQMA-SP -4

16 37 58 79 100 121

Insulina (uU/ml)

NORMAL SOP

Fenili y col. Insulina y HOMA con diferentes metodologías en sindrome de ovario poliquístico (SOP).Fenili y col. III Curso de Bioquímicos Especialistas en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva. Años 2005-6. Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva (SAEGRE), Ciudad Autónoma de Bs. As., Argentina. Congreso SAEGRE 2008.

Se observan mayores concentraciones de Insulina en

muestras correspondientes a mujeres con SOP respecto de las

mujeres Normales.

El valor de corte de Insulina

es método-dependiente.

Insulino-resistencia en SOP

•Intolerancia a la glucosa

•Dislipemia

•Obesidad abdominal

•HTA

•DBT tipo 2

•ECV

Sindrome metabólico

•Sindrome metabólico

•Disfunción endotelial

•Hígado graso no alcohólico

•Diabetes gestacional

•HTA inducida por el embarazo

Secuelas asociadas a IR

Obesidad en SOP

•Aumento de grasa abdominal: mayor CC, mayor ICC

•Aumento de tamaño de adipocitos subcutáneos

• Disminución de adiponectina IR

•Inflamación crónica de bajo grado: aumento de TNF-, PCR-hs e IL

•Sin cambios en leptina

•Aumento de la producción hepática de glucosa

SHBG

Tejido adiposo abdominal

IR/hiperinsulinemia

To libre

Con sobrepeso u obesas (IMC≥ 25) vs peso normal (IMC<25)

Pacientes con SOP

 Disminución significativa de: SHBG, col-HDL

 Aumento significativo de: To total, FAI, score de hirsutismo, glucosa e insulina en ayunas, HOMA, glucosa e insulina a las 2 h en TTOG, col total, col-LDL y triglicéridos

Obes Rev 2013; 14: 95 -109

Efectos de la dieta en el tratamiento del SOP

Pérdida de peso del 5 al 10 %

Normalización del perfil endócrino-metabólico

-Descenso de IR con < glucemias e insulinemias -Mejoría del perfil lipídico y aumento de SHBG -Disminución de andrógenos séricos

Fertilidad

- Recuperación de ciclos ovulatorios

- Gestaciones espontáneas

Actividad física y SOP

•Se recomienda 150 minutos de actividad física semanal (en especial si IMC > 25)

•De estos 150 minutos, al menos 90 deberían ser de actividad aeróbica de moderada a alta intensidad para optimizar los resultados clínicos

Med J Aust 2011

METFORMINA

ACCIONES DE LA METFORMINA

Tejidos periféricos

Mejora de la insulino sensibilidad Captación Glucosa

Gluconeogénesis Captación de Glu Glicólisis

SHBG

Oxidación AGL Utilización Glucosa

Captación Glucosa INSULINO SENSIBILIDAD

HIPERINSULINEMIA

Andrógenos adrenales

Captación Glucosa

Andrógenos ováricos Andrógenos libres

Anomalías endometrales Hiperandrogenemia

Hirsutismo

Disfunción ovárica

Desórdenes menstruales Infertilidad Regulación de

secreción de LH?

Adaptado de Endocr Rev 2009; 30: 1- 50

ACCIONES DE LA METFORMINA

Tejidos periféricos

Mejora de la insulino sensibilidad Captación Glucosa

Gluconeogénesis Captación de Glu Glicólisis

SHBG

Oxidación AGL Utilización Glucosa

Captación Glucosa INSULINO SENSIBILIDAD

HIPERINSULINEMIA

Andrógenos adrenales

Captación Glucosa

Andrógenos ováricos Andrógenos libres

Anomalías endometrales Hiperandrogenemia

Hirsutismo

Disfunción ovárica

Desórdenes menstruales Infertilidad Regulación de

secreción de LH?

Adaptado de Endocr Rev 2009; 30: 1- 50

Complemento de la modificación del estilo de vida

METFORMINA EN SOP

Mujeres con sobrepeso u

obesas con SM o TGA Mujeres con DBT2

Tratamiento de 1era línea

Eur J Endocrinol 2010; 162: 193–212

Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam

ESHRE/ASRM-Sponsored

3rd PCOS Consensus Workshop Group

 La metformina está indicada en mujeres con TGA y con DBT2. Debe

evitarse el uso de otros agentes insulino sensibilizantes como las tiazolidinedionas

 No existe evidencia de que la metformina mejore la tasa de RN

vivos o que disminuya las complicaciones del embarazo, ya sea administrada antes de la concepción o durante la gestación.

Fertil Steril 2012; 97: 28-38

Prolactina  (30%)

17 hidroxiprogesterona 

SHBG 

*Otras determinaciones

SOP - Cuadro bioquímico

 Estudio de lípidos y lipoproteínas

Insulina , PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en

mujeres obesas como en delgadas

Estudio de la dislipemia

• Colesterol total

• Triglicéridos

• LDL col

• HDL col

• TG/col HDL >3.0: marcador 2 ^dario de IR

>3.5: estimativo de LDL peq y densa

• Apo B

AMH y SOP

Hum Reprod Update 2014;20(3):370-385

SOP - Diagnóstico diferencial

*Deficiencias enzimáticas adrenales

21 hidroxilasa no clásica: marcado aumento de 17OH P

, tanto basal como en respuesta al estímulo con ACTH.

Grado de virilización y niveles de To  que en PQO;

imágenes.

*Tumores productores de andrógenos

*Sindrome de Cushing

 PQO: hiperA, obesidad, trastornos menstruales.

 PQO: cortisol alto, pérdida de ritmo circadiano y falta de

respuesta a dosis bajas de DXM.



+To

Desarr. Folic.

Anovulación

E

Gn-RH

LH / FSH

Hipotálamo

Hipof Conv.

Perif.

E

+ E

Señales

inadecuadas

Hirsutismo

E

bio To bio

Hiperplasia endometrial



+To

SHBG Insulina

Ovario

Adrenal

Combinación de las anteriores

Etiología de SOP

Defecto neuroendócrino (falla hipotálamo-hipofisaria)

Defecto en la síntesis de andrógenos adrenales/ováricos

Anomalías genéticas (desorden multigénico)

Defecto en la acción y/o secreción de la insulina

Fertil Steril 2013;100(1):2-11

Fertil Steril 2012;97(1):28-38

Muchas

gracias