Fenómica: del genotipo al fenotipo
Fenotipo:
Características observables de un organismo
Manifestación de diversos rasgos biológicos
Determinar los factores que los determinan no es
tarea fácil
De dónde viene el término Fenómica?
Definiciones de fenómica
“Phenomics is an emerging transdiscipline dedicated to the systematic study of phenotypes on a genome wide scale”
“The acquisition of high-dimensional phenotypic data on an organism-wide scale”
Phenomics is the study of phenomes — the physical and biochemical traits of organisms — as they change in response to genetic mutation
and environmental influences
Fenómica
"Cuerpo de información (de datos) que describe los fenotipos de un organismo, bajo la influencia de factores genéticos y ambientales" (Varki y Altheide, 2005).
• Adquisición de datos fenotípicos a gran escala
• Estudio sistemático de fenotipos en una
escala de genoma
Para qué?
Los fenotipos son las características de los organismos que más interesa a los biólogos
Rendimiento
Fertilidad - Reproducción
Resistencia a patógenos
¿Por qué varía el fenotipo entre poblaciones o entre especies?
Caracterizando fenomas
Caracterizando fenomas
Caracterizando fenomas
Caracterizando fenomas
Golzarian et al. 2011
Para qué?
Identificar las bases genéticas de caracteres complejos
GWAS
Porcentaje de la varianza fenotípica expilcada?
asociaciones
Nos está faltando todo lo que está entre la estructura del gen y la característica (regulación, ambiente, etc)
Para qué?
Houle et al. Nature, 2010
Estudio de los mapas genotipo-fenotipo
Disciplinas postgenómicas (x-ómicas)
Caracteres Cuantitativos
• Muchos genes involucrados
• Importante influencia Ambiental
• Caracteres continuos: pueden tomar un
valor cualquiera dentro de límites. Ej. altura y peso de un organismo, litros de leche, porcentaje de grasa, kilos de carne, peso del fruto, sólidos solubles.
• Caracteres merísticos: los fenotipos se expresan en números enteros. Ej tamaño de la camada, número de frutos por planta, número de granos por mazorca etc.
• Caracteres umbral: están presentes, o no lo están. Ej:
polidactilia, labio hendido, esquizofrenia
Aproximaciones Genotipo-Fenotipo
Common Garden Experiments (Experimentos en ambiente común):
Diseños experimentales en donde los individuos de
diferentes poblaciones son mantenidos bajo condiciones ambientales idénticas para estandarizar las influencias ambientales sobre los fenotipos
Una vez obtenidos los datos fenotípicos
¿qué se hace?
¿Tiene la variación fenotípica observable un
componente genético de variación?
¿Qué parte de la variación
fenotípica es atribuible a la
variación genética heredable?
Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP)
• un recurso comunitario para el mapeo de la Asociación de loci de rasgos cuantitativos.
• un recurso comunitario de los polimorfismos de secuencias comunes en
Drosophila
(SNPs y indels) con una frecuencia alelo menos frecuente de al menos 0,02.
• un "Banco de pruebas" para los métodos estadísticos utilizados en estudios de asociación y mapeo de QTL para rasgos que afectan a las enfermedades humanas.
Se propone la secuenciación de un panel de
referencia genética de 192 lineas endocriadas de D. melanogaster derivadas de individuos salvajes de una sola población natural (Carolina del Norte) y para las cuales se cuenta con amplia
información sobre fenotipos de rasgos complejos
Tecnologías de
fenotipificación de alto rendimiento
“high-
throughput phenotyping”
Aproximaciones conceptuales, analíticas y bioinformáticas para bases de datos multi- dimensionales
Modelos dinámicos
para conectar
fenómenos a distintos niveles de organización
Datos fenotípicos siguen siendo los mejores predictores de “outcomes”
biológicos.
Razones para una aproximación fenómica
Biología y Genética de sistemas
(Systems biology/genetics)
Definición de sistema
Sistema nervioso Sistema social Sistema legal Sistema escolar Sistema electrónico
Propiedades de los sistemas
Las propiedades surgen como resultado de la interacción de las partes.
Estas propiedades no son obvias al inspeccionar a las partes constituyentes.
“El todo es más que la simple suma de sus partes” (Gestalt)
Un conjunto de partes que interactúan entre sí para producir una función
(propiedades emergentes)
Para comprender como funciona un sistema, debemos examinar cómo sus partes interactúan dinámicamente durante el funcionamiento.
Lazebnik, Cancer Cell, 2007
¿Puede un biólogo arreglar una radio?
¿Visión de ecólogo?
¿Visión de biólogo molecular?
Visión de un ingeniero
Genética del Cáncer
El operón lactosa: 3 niveles de análisis
a) Molecular b) Celular
c) poblacional
¿Cómo lo analizaron Jacob y Monod?
Curva diáuxica (lactosa + glucosa)
¿Qué pasa cuando hay baja
concentración de lactosa?
Ver al operón lactosa como parte de un SISTEMA regulatorio del metabolismo de azúcares, incluyendo la red metabólica contextual
El operón lactosa
El operón lactosa
¿Cuál es la estructura del represor lacI?
¿Qué secuencia reconoce en el DNA?
¿Qué aminoácidos son importantes para la unión de la alolactosa?
¿Y para tetramerizar?
¿Cómo se reprime la transcripción?
¿Qué pasa cuando se mutan los componentes?
¿Cuál es la diversidad genética para cada uno de los genes?
¿Cómo son, cuantitativamente
hablando, las respuestas del sistema en distintas condiciones ambientales: + lactosa, glucosa, otros azúcares?
Es decir ¿Es sensible el switch a cambios en los parámetros?
¿Cuál es el rol del ruido en la inducción?
¿Se puede diseñar un modelo
matemático de comportamiento del sistema?
¿Qué pasa en la población de células en condiciones de campo?
¿Existen propiedades emergentes?¿Le otorga a E. coli un nicho ecológico y le confiere al ecosistema correspondiente una particularidad diferencial?
Visión de Biología Molecular vs Biología de sistemas
Diapositiva inspirada y modificada a partir de una de Alejandro Colman Lerner
Método deductivo (bottom up)
Método inductivo (top
down)
Diapositiva inspirada y modificada a partir de una de Alejandro Colman Lerner
Método inductivo (top-down)
Planteo de una
hipótesis y posterior evaluación experimental
