Sesión Clínica Inmunología

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Sesión Clínica Inmunología

Dra. Elma Isela Fuentes Lara

Residente de segundo año de alergia e Inmunología clínica

Profesor asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández

27 de agosto de 2021

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Ataxia-Telangiectasia

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Inmunidad

El sistema inmunológico ataca a los organismos y sustancias que invaden el cuerpo y provocan enfermedades.

Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 5º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2004).

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La función primordial del sistema inmune es la diferenciación entre los antígenos propios y los no propios.

El sistema inmune es una maravillosa colaboración entre células y proteínas que trabajan en conjunto para proveer una defensa en contra de infecciones.

Introducción

Inmunodeficiencias primarias, J. Elorz Lambarria , J.M. García Martínez b y A. Bilbao Aburto An Pediatr 2004;60(Supl 1):19-23

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Los errores innatos de la inmunidad (EII) son más de 400 enfermedades congénitas.

Los EII se encuentran subdiagnosticadas en todo el mundo. Aunque son raros, su incidencia y prevalencia es variable en diferentes poblaciones, lo que conlleva a un retraso en el diagnóstico.

Infecciones Autoinmunidad

Alergias Cáncer

Abolhassani H, Azizi G, Sharifi L, et al. Global systematic review of primary immunodeficiency registries. Expert Rev Clin Immunol. 2020;16(7):717-732. doi:10.1080/1744666X.2020.1801422

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A-T recibió su nombre de uso común de Elena Boder y Robert P. Sedgwick, quienes describieron un síndrome familiar de ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasia oculocutánea e infección pulmonar frecuente.

BODER E, SEDGWICK RP. Ataxia-telangiectasia; a familial syndrome of progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and frequent pulmonary infection. Pediatrics. 1958 Apr;21(4):526-54. PMID: 13542097.

1957

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Abolhassani H, Azizi G, Sharifi L, et al. Global systematic review of primary immunodeficiency registries. Expert Rev Clin Immunol. 2020;16(7):717-732. doi:10.1080/1744666X.2020.1801422

Epidemiología

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Prevalencia de IDP

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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Epidemiologia

Incidencias tan altas como 1 en 40,000 y tan

bajas como aproximadamente 1 en 300,000

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

Epidemiología

Se estima que la prevalencia es <1-9/100.000

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Definición

Es una enfermedad que asocia una inmunodeficiencia combinada grave, con una ataxia cerebelosa progresiva. Se

caracteriza por signos neurológicos, telangiectasias, una mayor susceptibilidad a infecciones y un riesgo aumentado

de cáncer.

Anheim M, Tranchant C, Koenig M. The autosomal recessive cerebelar ataxias. N Engl J Med. 2012;366(7):636–46.

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Fisiopatología

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Fisiopatología

La ATM juega un papel clave en la reparación de roturas de doble cadena del ADN.

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

Enfermedad autosómica recesiva que resulta de la mutación en el cromosoma 11 en el gen ATM

Se reportan más de 500 mutaciones únicas.

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Fisiopatología

La ATM juega un papel clave en la reparación de roturas de doble cadena del ADN.

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

Enfermedad autosómica recesiva que resulta de la mutación en el cromosoma 11 en el gen ATM

Se reportan más de 500 mutaciones únicas.

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Fisiopatología

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Fisiopatología: Función nuclear

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

Sistema de Detección y Reparación del Daño (DDR)

la ATM implica mecanismos especializados

de reparación de ADN en condiciones

fisiológicas como la recombinación

meiótica, el ensamblaje del receptor de

células T y los genes de inmunoglobulina (Ig)

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Fisiopatología: Citoplasmática

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

Una de las características de

las células de los pacientes

con A‐T es que se relacionan

con las vías que responden al

daño oxidativo del ADN y

están siempre activas debido

al estrés oxidativo continuo.

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Telómero persona sana

Telómero persona con A-T

Fisiopatología

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Clínica

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Clínica: Manifestaciones neurológicas

Inicio de la enfermedad 1 a 2 años

Movimientos anómalos de la cabeza y problemas de

equilibrio

Lenguaje confuso (disartria) Movimientos anormales de los ojos (apraxia oculomotora).

En torno a los 9-10 años puede aparecer una mala coordinación de movimientos (apraxia) y temblor en las extremidades con un empeoramiento progresivo.

Crawford TO. Ataxia telangiectasia. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(4):287–94.

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Clínica

Primera década

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Clínica: Manifestaciones neurológicas

Segunda década

Dificultad para leer Silla de ruedas Disartria y babeo

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar

después de los 12 a 15 años de edad.

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Clínica: Manifestaciones neurológicas

En la mayoría de los casos, la inteligencia es normal;

aproximadamente un 30% de los pacientes presenta dificultades de aprendizaje o discapacidad intelectual moderada.

. Las telangiectasias cutáneo-mucosas aparecen entre los 3 y los 6 años, o incluso durante la adolescencia.

Crawford TO. Ataxia telangiectasia. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(4):287–94.

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

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Clínica: Manifestaciones neurológicas

Dificultad creciente de movimientos involuntarios

Corea Atetosis Distonías

La pérdida de los reflejos tendinosos de avance distal a proximal es también característico de A-T, reflejando una neuropatía progresiva sensorial y motora.

Amirifar P, Ranjouri MR, Yazdani R, Abolhassani H, Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(3):277-288. doi:10.1111/pai.13020

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Clínica

Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, McGrath-Morrow SA, Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):159. Published 2016 Nov 25. doi:10.1186/s13023-016-0543-7

Inicio temprano: sin degeneración inmediata parece estático

Disminución: la degeneración puede

superponerse solo en parte a los primeros síntomas

Fase de meseta: para muchas características neurológicas

Fig. El patrón de deterioro neurológico en la A-T clásica. * Puntuaciones de la escala AT basadas en la

escala cuantitativa neurológica A-T de Crawford; 100 = normal

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Formas clásicas vs Formas leves de AT

Forma clásica Formas leves

Manifestaciones neurológicas

Los déficits neurológicos se observan típicamente durante los años de la niñez resultando en silla de ruedas dependencia alrededor de los 10 años.

Los individuos tienen déficits neurológicos más leves en la infancia con una neurodegeneración más lenta relacionada con la edad. Los síntomas neurológicos predominantes o los

síntomas que se presentan primero pueden ser mioclonías, distonía, coreoatetosis o temblor con ataxia que aparece más tarde. La apraxia oculomotora también puede aparecer más tarde o no aparecer .

Inmunodeficiencias Aproximadamente dos tercios de las personas con A-T clásica sufre algún tipo de inmunodeficiencia y/o linfopenia.

Las inmunodeficiencias ocurren, pero son menos comunes.

Enfermedad pulmonar

Común Menos común

Cáncer Aunque las neoplasias malignas en estos individuos tienden a ocurrir a una edad más temprana y a menudo son de naturaleza linfoide, los cánceres en las personas mayores ocurren e incluyen tanto neoplasias malignas hematopoyéticas como no hematopoyéticas.

Las neoplasias tienden a aparecer más tarde en la vida e incluyen una mayor proporción de cánceres no

hematopoyéticos.

El diagnóstico de cáncer puede preceder al diagnóstico de A-T.

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Neuroimagen

El sello neuropatológico de la A-T es la degeneración o atrofia difusa del vermis y los hemisferios cerebelosos, que afecta a las células de Purkinje.

La resonancia magnética es la modalidad preferida para visualizar el sistema nervioso central y médula

espinal en A-T.

Hoche F, Seidel K, Theis M, et al. Neurodegeneration in ataxia telangiectasia: what is new? What is evident? Neuropediatrics. 2012;43:119‐129.

Boder E, Sedgwick RP. Ataxia‐telangiectasia. (Clinical and immunological aspects). Psychiatr Neurol Med Psychol Beih. 1970;13‐14:8‐16.

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Telangiectasias

La telangiectasia dentro de la conjuntiva bulbar sobre la esclerótica expuesta de los ojos suele aparecer a la

edad de 5-8 años

La ausencia de telangiectasia no excluye el diagnóstico de A T.

Puede aparecer en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente en la cara y las orejas.

Se han observado en lo profundo del cerebro de personas mayores con A-T

Cabana MD, et al. Consequences of the delayed diagnosis of ataxiatelangiectasia. Pediatrics. 1998;102(1 Pt 1):98–100.

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Ojo y visión

La telangiectasia no afecta la visión y la agudeza visual es normal en A-T

El estrabismo es común

Movimientos anormales de los ojos asociados con A-T incluyen:

apraxia oculomotora, nistagmo, sacadas hipométricas e intrusiones sacádicas, convergencia/acomodación y anomalías del reflejo vestíbulo ocular.

Farr AK, et al. Ocular manifestations of ataxia-telangiectasia. Am J Ophthalmol. 2002;134(6):891–6.

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Farr AK, et al. Ocular manifestations of ataxia-telangiectasia. Am J Ophthalmol. 2002;134(6):891–6.

Se otorgó 1 punto por cada manifestación encontrada en un paciente. El número total de manifestaciones oculares

0 [normal] a 7 [afectación grave]

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Las anomalías más comunes son niveles

bajos de una o más clases de

inmunoglobulinas

Linfopenia de linfocitos T

Las personas con A-T tienen un mayor riesgo

de desarrollar enfermedades

inflamatorias

autoinmunes o crónicas.

Un pequeño porcentaje de las personas con A-T también pueden tener

niveles elevados de IgM en combinación con deficiencia de IgG

y/o IgA

Manifestaciones inmunológicas

Aproximadamente dos tercios de las personas con A-T tienen anomalías del sistema inmunológico

Nowak-Wegrzyn A, et al. Immunodeficiency and infections in ataxiatelangiectasia. J Pediatr. 2004;144(4):505–11.

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Trombocitopenia

inmune Varias formas de artritis

Granulomas cutáneos que se cree que se deben a una inflamación

alterada.

Vitíligo

Enfermedades inflamatorias autoinmunes o crónicas.

Este riesgo es probablemente un efecto secundario de su inmunodeficiencia y no un efecto directo de la falta de proteína ATM.

Nowak-Wegrzyn A, et al. Immunodeficiency and infections in ataxiatelangiectasia. J Pediatr. 2004;144(4):505–11.

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La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de personas con A-T

Manifestaciones pulmonares

La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más de 25% de personas con A-T

Tos persistente, congestión en el pecho y/o sibilancias pueden ser síntomas tempranos de enfermedad pulmonar

La enfermedad pulmonar restrictiva es común en A-T y se caracteriza por una capacidad vital forzada más baja de lo normal

McGrath-Morrow S, et al. Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol. 2008;43(1):59–66.

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Manifestaciones pulmonares

McGrath-Morrow S, et al.

Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol. 2008;43(1):59–

66.

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Manifestaciones pulmonares

McGrath-Morrow S, et al. Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol. 2008;43(1):59–66.

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Cáncer

Las personas con A-T tienen una incidencia muy aumentada (25% de riesgo de por vida de cánceres).

Los linfomas y las leucemias ocurren con mayor frecuencia con A-T clásica en menores de 20 años.

Los adultos son susceptibles tanto a tumores linfoides como a una variedad de tumores sólidos que incluyen carcinomas de mama, hígado, estómago y esófago.

Shiloh Y. ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity. Nat Rev Cancer. 2003;3(3):155–68.

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Diagnóstico Predisposición de cáncer

Recomendaciones de detección centradas en complicaciones de alto

riesgo

Ataxia-telangiectasia

Linfoma, LLA, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, melanoma, leiomiomas,

Sarcomas

-Hematológico: CBC anuales, perfil metabólico y lactato deshidrogenasa -Dermatología: examen anual de la piel -Pulmonar: pruebas de función pulmonar basales y según sea necesario

-Endocrino: examen anual de diabetes

-Ortopedia: evaluación anual de la escoliosis

Cáncer

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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Sensibilidad a la radiación

Las personas con A-T tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma), que pueden ser citotóxicos.

La exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesario para fines de diagnóstico. La radioterapia para el cáncer o cualquier otra razón es generalmente dañina para las personas con A-T y debe realizarse sólo en raras circunstancias y en dosis reducidas.

No existe una mayor incidencia de cáncer de piel y pueden afrontar normalmente la exposición al sol, por

lo que no es necesario tomar precauciones especiales

DeWire MD, et al. Radiation therapy and adjuvant chemotherapy in a patient with a malignant glioneuronal tumor and underlying ataxia telangiectasia: a case report and review of the literature. J Clin Oncol. 2013;31(1):e12–4.

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Alimentación, deglución y nutrición

La alimentación y la deglución pueden resultar difíciles para

las personas con A-T

La disfagia es frecuente en la A-T y suele aparecer durante la segunda década de la vida

La disfagia también puede resultar en un compromiso nutricional porque el proceso de

comer se vuelve lento y difícil.

Señales de advertencia de un problema para tragar en A-T

• Asfixia o tos al comer o beber

• Poco aumento de peso durante las edades de crecimiento esperado o pérdida de peso en cualquier edad

• Babeo excesivo

• Horarios de las comidas de más de 40 a 45 minutos, de forma regular

• Los alimentos o bebidas que antes disfrutaba ahora se rechazan o se dificultan

• Problemas de masticación

• Aumento de las infecciones pulmonares

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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Diagnóstico

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Diagnóstico

El diagnóstico se confirma por un nivel sérico elevado de a-fetoproteína (AFP) (>10 ng/ml).

La prueba de radiosensibilidad y la demostración de una mutación en el gen ATM pueden contribuir al diagnóstico .

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Diagnóstico

Debe sospecharse un diagnóstico de A-T cuando un niño presenta ataxia cerebelosa y telangiectasia ocular.

Telangiectasia ocular o facial

Inmunoglobulina A sérica al menos 2 DE

por debajo de lo normal para la edad

AFP al menos 2 DE por encima de lo normal

para la edad

Aumento de la rotura cromosómica inducida

por radiación en células cultivadas

PROBABLE

Un paciente masculino o femenino con ataxia cerebelosa progresiva y tres de los cuatro hallazgos siguientes:

POSIBLE Un paciente masculino o femenino con ataxia cerebelosa progresiva tiene al menos uno de los cuatro hallazgos anteriores.

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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Diagnóstico

Datos de apoyo adicionales: Resonancia magnética

Muestra atrofia cerebelosa progresiva. La patología muestra degeneración cortical cerebelosa primaria, pérdida progresiva de células granulares y de Purkinje.

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

Imagen: Martínez-Córdoba Natalia, Espinosa-García Eugenia. ATAXIA TELANGIECTASIA: A DIAGNOSTIC CHALLENGE. CASE REPORT. Case reports [Internet]. 2020 Dec [cited 2021 Aug 13] ; 6( 2 ): 109-117.

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Manejo y tratamiento

No se conoce ningún tratamiento que ralentice o detenga la

progresión de los déficits neurológicos asociados con la A-T.

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Tratamiento

Discusión del diagnóstico con los padres.

La familia debe tener claro que se trata de una enfermedad progresiva.

Los riesgos de cáncer y radiosensibilidad deben

discutirse en la primera reunión.

Tratamiento

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Tratamiento

En la prevención y el tratamiento de la infección y la detección precoz de la malignidad, ya que las infecciones y

el cáncer serán las principales causas de morbilidad y mortalidad.

Si la enfermedad no tiene cura ¿En qué debe basarse el tratamiento?

Mejorar la calidad de vida

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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Tratamiento

El TCMH alogénico y el TCMH preventivo se han realizado como modalidad terapéutica potencial en pocos pacientes con A ‐ T resultando en una tasa de supervivencia deficiente del 25% durante el seguimiento

de 3 años.

La característica más debilitante de A ‐T es la neurodegeneración progresiva debido a la pérdida de

células de Purkinje y al mal funcionamiento de otras células neuronales, pero teóricamente el TCMH no es posible para curar el fenotipo neurodegenerativo de este

trastorno.

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

Pronostico de vida: 25 años

TCMH: Trasplante de células madre hematopoyéticas

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La esperanza de vida se reduce y las infecciones recurrentes causan morbilidad y discapacidad

importantes.

la vacunación contra patógenos respiratorios bacterianos comunes como el Haemophilus

influenzae, los virus de la influenza y los neumococos mejora el estado de inmunidad

en estos pacientes

La esperanza de vida de los pacientes con A ‐ T podría prolongarse potencialmente con

la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas y el tratamiento con antibióticos

Inmunodeficiencia

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Problemas neurológicos

In ter venciones

Amantadina

Fluoxetina

Buspirona

Trihexifenidilo Baclofeno y clonazepam

Nissenkorn A, et al. Movement disorder in ataxia-telangiectasia: treatment with amantadine sulfate. J Child Neurol. 2013;28(2):155–60

Van Egmond ME, et al. Myoclonus in childhood-onset neurogenetic disorders: The importance of early identification and treatment. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(6):726–9.

Ciertos fármacos antiparkinsonianos y antiepilépticos pueden resultar útiles en el tratamiento de los síntomas.

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Cáncer

Estos tratamientos son citotóxicos; por lo tanto, el uso de esta terapéutica debe ser monitoreado con mucho cuidado.

Radioterapia

Inhibidor de la poli-(ADP-ribosa)–polimerasa

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Anomalía mitocondrial

Se han recomendado antioxidantes nutricionales para los pacientes con A ‐ T debido a que mejoran la función mitocondrial.

Stiehm's Immune Deficiencies Edited by Kathleen E. Sullivan and E. Richard Stiehm. London: Elsevier, 2014. 1156 pp

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La ataxia telangiectasia resulta en alta morbilidad e invalidez y es invariablemente fatal antes de la tercera década de la vida.

Es importante realizar educación médica para diagnosticar y tratar tempranamente a los pacientes y así brindarles una adecuada calidad de vida y proveer consejería genética a las familias de los individuos afectados por esta enfermedad.

Conclusiones

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Gracias por su atención

(56)

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