Toxicidad asociada a la cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal

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ORIGINAL

Toxicidad

asociada

a

la

cirugía

citorreductora

y

quimioterapia

intraperitoneal

hipertérmica

en

el

tratamiento

de

la

carcinomatosis

peritoneal

A.

Mancebo-González

_,

_M.S.

_{Díaz-Carrasco}

_,

_P.

_{Cascales-Campos}

_,

_A.

_de

_la

_Rubia

_y

J.

Gil

Martínez

a_{ServiciodeFarmacia,HospitalUniversitarioVirgendelaArrixaca,Murcia,Espa˜na} b_{ServiciodeCirugíaGeneral,HospitalUniversitarioVirgendelaArrixaca,Murcia,Espa˜na}

Recibidoel3denoviembrede2010;aceptadoel18deenerode2011 DisponibleenInternetel22deabrilde2011

PALABRASCLAVE

Carcinomatosis peritoneal; Cirugía citorreductora; Morbilidad; Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica; Toxicidad

Resumen

Introducción:La carcinomatosisperitonealesunaformadediseminación intraabdominalde diversostumores,asociadaconmalpronóstico.Larealizacióndecirugiacitorreductoray admi-nistración dequimioterapiaintraperitonealhipertérmica constituyeunaalternativa para su tratamiento.Elobjetivo delestudioesdescribirlatoxicidadderivadadelprocedimientoen pacientesdiagnosticadosdecarcinomatosisperitoneal.

Métodos: Estudiodescriptivo,retrospectivo,unicéntrico,incluyendotodoslospacientes some-tidos al procedimiento, entre diciembre de 2007 y enero de 2010. Se registraron: datos antropométricos, antecedentes personales y quirúrgicos, indicación, tratamientos previos, gradodecarcinomatosis,duracióndelaintervención,estanciahospitalaria,asícomoeltipo decomplicacionesy/oeventosadversostraslaaplicacióndeltratamientomultidisciplinario. Resultados:Serealizaron46intervencionesen45pacientesdiagnosticadosdecarcinomatosis peritonealdediferentesetiologías,mayoritariamentecáncerdeovario(83%).Elfármacomás utilizadofuepaclitaxel(35intervenciones).Nohubomortalidadasociada,eltiempomediode intervenciónfue6,4hyla estanciamediahospitalaria7días.Seregistraroneventos adver-sosen42procedimientos, siendodegrado3-4enun28,3%delospacientes.Lasincidencias dereaccionesseverasfueron:10,9%gastrointestinales,10,9%infecciosas,6,5%hemorragiao sangrado,6,5%toxicidadmedular,4,4%respiratorias,2,2%trastornosdelacoagulación,y2,2% hepatobiliares. Un paciente desarrolló neutropeniade grado III, probablemente asociadaa cisplatino.

Conclusión:Lamorbilidadymortalidadencontradassehansituadoenlamediadelostrabajos publicados y se haatribuido principalmente alascomplicaciones quirúrgicas. Los datosde toxicidadinferioraotrosestudiospuedendebersealautilizaciónderegímenesdequimioterapia mástolerables,sinasociacióndefármacosyconpaclitaxelcomofármacomayoritario. ©2010SEFH.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:msacramento.diaz@carm.es(M.S.Díaz-Carrasco).

KEYWORDS

Cytoreductive surgery; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Morbidity; Peritoneal carcinomatosis; Toxicity

Cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyassociated toxicityintreatmentofperitonealcarcinomatosis

Abstract

Introduction:Peritonealcarcinomatosisisaformofintra-abdominaldisseminationofseveral tumours,whichisassociatedwithapoorprognosis.Cytoreductivesurgeryandhyperthermic intraperitonealchemotherapyisanalternativetreatment.Theaimofthisstudyistodescribe thetoxicityassociatedwiththisprocedureinpatientswithperitonealcarcinomatosis. Method: Weconductedadescriptive,retrospective,single-centrestudy,includingallpatients undergoingthisprocedurebetweenDecember2007andJanuary2010.Thefollowingdatawere recorded:anthropometricdata,personalandsurgicalevents,indication,previoustreatments, extentofcarcinomatosis,interventionduration,hospitalstay,andtypeofcomplicationsand/or adverseeventsfollowingapplicationofthemultidisciplinarytreatment.

Results:Weperformed46interventionson45patientsdiagnosedwithperitoneal carcinoma-tosisfromdifferentcauses,mainlyovariancancer(83%).Paclitaxelwasthemost-useddrug(35 interventions).Therewasnoassociatedmortality,theaverageinterventiontimewas6.4hours andtheaveragehospitalstay7days.We recordedadverseeffectsfor42 procedures,being grade3-4in28.3%ofthepatients.Thesevere adverseeventswere:10.9%gastrointestinal, 10.9%infectious,6.5%haemorrhageorbleeding,6.5%medullarytoxicity,4.4%respiratory,2.2% coagulationand2.2%hepatobiliarydisorders. OnepatientdevelopedgradeIIIneutropaenia, probablyassociatedwithcisplatin.

Conclusion: Themorbidityandmortalityisinlinewiththeaverageofpublishedstudies,and hasmainlybeenattributedtosurgicalcomplications.Toxicitydata lowerthanotherstudies canbeduetousingmoretolerablechemotherapyregimens,notincludingdrugcombinations andgiventhatpaclitaxelwasthemaindrug.

©2010SEFH.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.Allrightsreserved.

Introducción

La carcinomatosis peritoneal (CP) es una forma de diseminación intraabdominal de los tumores malignos gastrointestinales y ginecológicos, y de los sarcomas abdominopélvicos, con o sin evidencia de enfermedad metastásicasistémica1_{.Inicialmentepuedeserasintomática}

opresentarseenformadelevesmolestiasabdominales;en lafasefinal delaenfermedadlospacientessufren anore-xiasevera,disneaydolordebidoacuadrosdeobstrucción intestinal,ascitisyderramepleuralcomoconsecuenciadel aumentodelacargatumoral2,3_.

TradicionalmenteeltratamientodelaCPha sido palia-tivo,basado enla quimioterapiasistémica, asociadao no a la cirugía4_{. Sin embargo, la quimioterapia por vía}

sis-témica tiene un acceso limitado a la cavidad peritoneal, lo que reduce su eficacia, y la cirugía permite eliminar exclusivamente la enfermedad macroscópica, pero no la microscópica,responsabledelasrecidivas5_.

Los resultados del estudio multicéntrico EVOCAPE1 mostraronunasupervivenciamediaenpacientescon carci-nomatosisperitonealdeorigennoginecológicode6meses6_.

UnadelascausasmasfrecuentesdelaCPeselcáncer deovario.Debidoa laausenciadesintomatologíaclínica, cercadel70-80%delasmujeressediagnosticandecáncer deovarioenestadioIII-IV,cuandolaCPestáyaestablecida7_.

Eltratamiento convencionalha consistidoenlacirugíade exéresisseguidadelaadministraciónsistémicadeun com-puesto deplatino ypaclitaxel8_{.Aunquela mayoría delos}

pacientesrespondenaltratamiento,aparecencon frecuen-ciarecaídasperitoneales,hastaenun50%delaspacientes

concirugíacompletainicial,lo quecontribuyealosbajos porcentajesdesupervivenciaalargoplazo.Enla enferme-dadavanzadaseha estimadounatasa desupervivenciaa los5a˜nosinferioral25%2_.

Laadministracióndequimioterapiaporvía intraperito-neal(IP)seha propuestocomo alternativa altratamiento convencional,pueselfármacoalcanzaconcentraciones tisu-laresmuysuperiores alas conseguidaspor vía sistémica3_.

En el carcinoma de ovario, Amstrong et al8 _compararon

laadministraciónadyuvante decisplatinoypaclitaxel por vía sistémica frentea losmismos fármacosadministrados combinandolavía i.v. ylaintraperitoneal; observaronun aumentosignificativoenlasupervivenciadelsegundogrupo, aunqueasociadaaunaumentodelatoxicidadgradoIII-IV. Estamodalidaddetratamiento,noobstante,noestáexenta decontroversiasquedificultanconsiderarlaeltratamiento estándar.

A finales de la década de 1980, Sugarbaker9 _propuso

unanuevamodalidaddetratamientomultidisciplinario, con-sistente en la combinación de cirugía radical seguida de la administración de quimioterapia intraperitoneal hiper-térmicaintraoperatoria (HIPEC).Tras larealizaciónde los procedimientosdeperitonectomía,sedistribuyelasolución quimioterápicahomogéneamenteportodalacavidad abdo-minaldurante60-90minysemantieneaunatemperaturade 41-42◦C7,9_{.Elcalor,ademásdeejercerunefectocitotóxico}

directo,hademostradounsinergismocon varios citostáti-cosadministradosporvíaintraperitonealcomooxaliplatino, mitomicinaCycisplatino3_{.Latécnicasefundamentaenel}

Aunque no existen muchos estudios aleatorizados y controladosqueofrezcanunnivelelevadodeevidencia cien-tífica,sonmuchoslostrabajosqueconcluyenenunaumento delasupervivenciaacortoylargoplazo5,10---13_,asícomoen

lacalidad devida, en pacientesseleccionados con CPde distintosorígenes4,12,14_.

El índice decarcinomatosis peritoneal (PCI) es unode losmétodosmásutilizadosparacuantificarlaextensiónde lacarcinomatosisprevia15_{.Tanto dicha extensióncomo el}

tama˜nodeltumorresidualtraslacirugíasonfactores pro-nósticoindependientesque influyendeformasignificativa enlasupervivenciadelospacientes10,15,16_.

La tasa de complicaciones asociadas al procedimiento decitorreducción yadministracióndeHIPECseha situado enun rango del 27 al 56%. Se han descrito con frecuen-ciaabscesos,fístulas,íleoparalítico,neumoníaytoxicidad hematológica3_{. El PCI, la duración de la cirugía yla}

pér-didadesangresonfactoresquesehanrelacionadodeforma estadísticaconlaaparicióndemayormorbilidad17_.

Elobjetivodeesteestudioesdescribirlatoxicidad deri-vada delprocedimiento decirugía citorreductora (CCR) y laadministracióndeHIPECenpacientesdiagnosticadosde carcinomatosisperitoneal.

Métodos

Estudio descriptivo, retrospectivo, unicéntrico, en el que seincluyerontodoslos pacientesdiagnosticados de carci-nomatosisperitoneal,alosqueselesrealizóCCRseguido deHIPEC, desde diciembre de2007 hasta enero de2010. Los regímenes utilizados, en función de la indicación, fueron mitomicina C10-12,5mg/m2_{,paclitaxel 60mg/m}2_, cisplatino 75mg/m2 _{y doxorrubicina 15mg/m}2_{. Todos los} pacientes firmaron el consentimiento informado, aplicán-doselalegislaciónvigenteparalautilizacióndelosfármacos enindicacionesfueradefichatécnica.

Se registraron losdatos antropométricos del paciente, antecedentespersonales yquirúrgicos, indicacióny trata-mientosprevios.Elgradodecarcinomatosisfuecuantificado segúnelPCI.LacirugíafueconsideradaóptimaCc-0cuando traslacitorreducción nohabíaresiduotumoral macroscó-pico enla cavidad peritoneal yóptima Cc-1 si el residuo tumoraleramenorde2,5mmensudiámetromayor,acorde conloscriteriosdelCompletenessCytorreductiveScorede Sugarbaker7_{.LaaplicacióndeHIPECsolamentese}

contem-plóen aquellos casos considerados cirugía óptima Cc-0 y Cc-1.

Seregistraronfactorespreoperatorios(estadofísicodel paciente según criteriosde la AmericanSociety of Anest-hesiologists [ASA]18_{, tiempo transcurrido desde el último}

ciclodequimioterapia hastalacirugía)ypost-operatorios (duraciónde laintervención, necesidad detransfusiónde hemoderivados, estancia hospitalaria), así como el tipo de complicaciones post-operatorias y/o acontecimientos adversos posteriores al tratamiento multidisciplinario. La gravedaddelascomplicacionesfueexpresadaenfunciónde losCommonTerminologyCriteriaforadverseEvents(CTCAE) versión3.019_{,yaqueesunsistemadeclasificaciónúnicoque}

puedeutilizarsetantoparaevaluarlamorbilidaddela ciru-gíacomodelatoxicidadporlaquimioterapia20_.Seaplicóel

algoritmodecausalidaddeKarl-Lasagna modificado21_para

Tabla1 Característicasdelospacientessometidosalas 46intervencionesdequimioterapiaintraperitoneal hipertér-micaintraoperatoria

Variables

Sexo(H/M),n◦ 2/44

Edad(mediana/rango),a˜nos 56[34-79]

Peso(media±DE),kg 66,5±13,1

Altura(media_±DE)enm 1,6_±0,1 Superficiecorporal(media±DE)enm2 _1,67±0,16

Tumorprimario(n◦/%)

Cáncerdeovario 38(83%)

Carcinomaapendicular 5(11%)

Sarcomatosisperitoneal(fibrohistiocitoma) 2(4%)

Cáncergástrico 1(2%)

las reacciones adversas atribuidas a la administración de medicaciónconcomitante.

Los datos se obtuvieron a través de la revisión de las historiasclínicas,delprogramadelÁreadePreparaciónde CitostáticosFarhosOncología®ydelsistemadeinformación sanitarioEstaciónclínica-Selene®.

Resultados

Durante elperiodo consideradose realizaron46 interven-cionesen45pacientesdiagnosticadosdeCPdediferentes etiologías. Todos los resultados se expresan sobre el total de intervenciones realizadas. La tabla 1 recoge las características de los pacientes, incluido el origen de la CP. Todas las enfermedades de origen no ginecoló-gico eran estadios IV limitados a la cavidad peritoneal. En el caso del cáncer de ovario, todos los pacientes presentaban enfermedad confinada en el abdomen en el momento de la intervención. El 76% de los casos intervenidoshabíarecibidoquimioterapiasistémicaprevia (tabla 2) y en el 58,7% se había practicado alguna inter-vención quirúrgica previarelacionada con su enfermedad oncológica.Sóloen7pacientesseutilizóelprocedimiento comoterapiadeprimeralínea.

Delospacientesquerecibieronquimioterapiasistémica previa, la mediana del tiempo desde el último ciclo de quimioterapiahastalacirugíafuede6semanas[3-160 sema-nas]. ElPCI medio fuede 13,6±6,5.No hubo mortalidad intraoperatorianireingresoenUCI.Eltiempomediodela intervenciónquirúrgicafuede6,4±1,2h.

Tabla2 Quimioterapiaadministradapreviamenteaquimioterapiaintraperitonealhipertérmicaintraoperatoriaydurantela intervenciónquirúrgica

Descripción N◦

Ciclosdequimioterapiasistémicapreviaclasificadasegúnel tipodeindicación

Cáncerdeovario

(46líneasdetratamientoen35pacientes) Taxol-carboplatino 34

Taxol-cisplatino 1

Docetaxel-carboplatino 3

Carboplatino-topotecan 1

Gemcitabinasemanal 1

Ciclofosfamida-carboplatino 1

Doxorrubicinaliposomal-carboplatino 1

Cáncerdeapéndice

Xelox(capecitabina-oxaliplatino) 2

Sarcoma:

Ifosfamida+epirrubicina 1

Estómago

Epirrubicina-oxaliplatino-capecitabina+ Gemcitabinasemanal

1

Toxicidaddocumentadatrasquimioterápiasistémicaprevia Reacciónanafiláctica 3 (13reaccionesen8pacientes) Toxicidadhematológica(anemia,

trombocitopenia,neutropenia)

5

Fiebreneutropénica 1

Polineuropatíasensitiva 1

Esofagitis/HDA 1

Suboclusiónintestinal 2

Quimioterapiaintraperitonealutilizadaenlasintervenciones deHIPECclasificadasegúneltipodeindicación

Paclitaxel60mg/m2 _Ovario(35)

MitomicinaC10mg/m2 _Apéndice(4)

Gástrico(1)

MitomicinaC12,5mg/m2 _Apéndice(1)

Cisplatino75mg/m2 _Ovario(3)

Sarcoma(1)

Doxorrubicina15mg/m2 _Sarcoma(1)

2,2%, del sistemahepatobiliar. Las tablas 3 y4 muestran másdetalladamente las reaccionesobservadas durante el ingresoydespuésdelalta.

Losparámetrosanalíticosmediosrecogidoseldíaantes de la intervención fueron: creatinina 0,83±0,29mg/dl, hemoglobina 11,95±1,4g/dl, hematocrito 36,26±3,97%, plaquetas246,17±124,1x103_{/ul,leucocitos6,88±2,59x} 103_{/ul, neutrófilos 4,2±2,23 x10}3_{/ul yactividad de} pro-trombina92,02±11,26%.Losparámetrosanalíticosmedios al alta fueron creatinina 0,72±0,31mg/dl, hemoglo-bina9,84±1,24g/dl, hematocrito29,4±3,83%,plaquetas 244±28,48x103_{/ul,leucocitos7,65±2,68x10}3_/ul, neu-trófilos 5,39±2,13 x 103_{/ul y actividad de protrombina} 92,63±9,46%.Durantelaintervenciónyelingreso hospita-lario,en36episodioslospacientesrecibierontransfusiones deconcentradosdehematíes:mediana2[0-10].

Un paciente ingresó a los 50 días tras el alta por trombocitopeniaypetequiasenmiembrosinferiores, diag-nosticándose púrpura trombocitopénica idiopática versus

secundariaamedicación.Elpacientehabíaestadounmes

en tratamiento con heparina de bajo peso molecular de manera profiláctica y metamizol a demanda. La aplica-ción del algoritmo de Karl-Lasagna modificado estableció unaimputabilidaddeposibleparacadamedicamento.Otro paciente,tratadoconcisplatinoIP,desarrollóneutropenia degradoIII (870/mm3_{) alos20 díaspost-operatorio.Tras} tratamiento con filgrastim y recuperación de la cifra de neutrófilosiniciólaquimioterapiasistémicaadyuvante.

Duranteelperiodoevaluado, seregistraron2muertes, porprogresióndelaenfermedadyrecaídaperitoneal,con unamedianadesupervivenciadesdelacirugíade16meses [8-24meses].

Discusión

Tabla3 Reaccionesadversastrasquimioterapiaintraperitonealhipertérmicaintraoperatoriadurantelaestanciahospitalaria

Efectoadverso Grado

1 2 3 4 Total

Toxicidad

medular/hematológica

37

Leucocitopenia 1 - -

-Plaquetopenia 2 1 -

-Anemia 11 20 2

Efectoscardiacos 3

ACxFA - 2 -

-Taquicardias 1 - -

-Dermatológico 1

Prurito 1 - -

-Gastrointestinal 26

Náuseas - 10 -

-Vómitos - 5 1

-Diarrea 2 1 -

-Estre˜nimiento 1 2 -

-Mucositis 1 - -

-Íleoparalítico - 2 -

-Úlceragástrica - - 1

-Hemorragia/sangrado 5

HDA - - - 1

Sangradolimitado - 1 -

-Hematomadepared abdominal

1 - 1

-Hemoperitoneo - - - 1

Infección 2

Heridasuperficial - 1 -

-Seromaenherida - 1 -

-Linfáticos 3

Edema - 3 -

-Neurológico 2

Disestesiasenmiembros inferiores

1 1 -

-Respiratorio 5

Dificultadrespiratoria - - - 1

Derramepleural 2 - 1

-Hidroneumotórax - 1 -

-Total 24 51 6 3 84

utilizaciónylosresultadosobtenidosporlosdiversosequipos (entérminosnosólodeeficaciasinotambiéndetoxicidad) puedemejorarsuutilización.

Cabedestacarquelamayorpartedelainformación pro-vienedeestudios observacionalesdescriptivos4,5,10,14,22_.En

2003,Verwaaletal11_{publicaronelúnicoestudioprospectivo}

yaleatorizado queexiste enla actualidad sobreel trata-mientodelaCPdeorigencolorrectalmedianteestatécnica, objetivándoseuna mejora enla supervivencia tanto libre deenfermedadcomoglobal,encomparaciónconelgrupo convencionalalqueseleadministrabaexclusivamente qui-mioterapiasistémica.EnCPdeorigenovárico,unareciente revisióndeChua2_{enpacientesenlosqueseaplicóHIPECtras}

lacitorreducción,comunicósupervivenciasa5a˜nosentreel

12yel66%enpacientesenlosqueselogróunacitoreducción óptima.

Actualmente no existe, en relación con la vía intra-peritoneal, un consenso sobre cuál es el régimen más adecuadode administración,cuáles sonlos fármacosmás activos para cada una de las indicaciones, la modalidad más eficaz (intraoperatoria,post-operatoria precoz, post-operatoriadiferida)o latemperaturaidealparaaumentar elefectocitotóxicofrentealascélulastumorales,sinque ellosupongaunincrementoenlamorbilidadymortalidad.

Tabla4 Reaccionesadversastrasquimioterapiaintraperitonealhipertérmicaintraoperatoriapost-ingreso

Efectoadverso Grado

1 2 3 4 Total

Toxicidadmedular/hematológica 1

Neutropeniatardía - - 1

-Coagulación 1

Púrpuratrombocitopénica - - 1

-Gastrointestinal 5

Diarrea - - 2

-Cuadrosuboclusivo - 1 1

-Fístularecto-vaginal - - 1

-Hemorragia/sangrado 2

Sangradovaginal - 2 -

-Hepatobiliar 1

Colecistitisaguda - - 1

-Infección 6

Abdominal - - 3

-Colecciones - - - 1

Abscesopélvico - 1 1

-Neurológico 1

Disestesiasenmiembrosinferiores 1 - -

-Total 1 4 11 1 17

la enfermedadmayoritaria.En esta indicación, seha uti-lizado el protocolo propuesto por Mu˜noz-Casares et al7_,

administrándosemayoritariamentepaclitaxel,fármacocon elquesehademostradobajatoxicidadybuenatolerancia enadministraciónintraperitoneal.En3pacientesseutilizó elcisplatino,porexistircontraindicaciónparapaclitaxelpor reacciónalérgicaprevia. EnlaCPdeorigenapendiculary enel únicopacienteincluidoporcarcinomagástricoseha utilizado unrégimen basadoenmitomicinaC,siendoeste elfármaco mayoritarioenlosestudiosrealizados4,22,23_.En

el casode lasarcomatosisperitoneal sehanadministrado los fármacos mayoritariamente utilizados en los estudios previos:cisplatinoydoxorrubicina22_.

La morbilidad asociada al procedimiento incluye tanto lascomplicacionesquirúrgicascomolatoxicidadsistémica, que se da presumiblemente debido a la absorción de la quimioterapiaadministradaporvíaintraperitoneal24_.Chua

et al23_{, en el a˜no 2009, y Baratti et al}24 _{en 2010}

publi-caronexcelentes revisiones en relacióna la morbilidad y mortalidadasociadaalprocedimientodeCCR-HIPEC.Estas revisiones ponen de manifiesto la dificultad para compa-rar los resultados entre los diversos grupos de trabajo, ya que existen muchas diferencias en cuanto a la indi-cación, selección de pacientes, temperatura, fármacos, asociaciones,dosis,etc.Otradificultada˜nadidapara com-pararlosresultadosdetoxicidad-morbilidadeselconcepto más o menos amplio utilizado por los distintos autores. Por ejemplo, Rufián et al25 _{describen un porcentaje de}

morbilidadmayorpost-operatoria superior aldelpresente estudio,apesardeque sóloincluyen datosdela morbili-dadtípicamenteasociadaalacirugíaynocontemplanotro tipodetoxicidadesqueprobablementetambiénestuvieron

presentes (anemia, vómitos, diarrea, etc.), mientras que Kusamuraetal26_{solodescribenlatoxicidadsistémica,}

pro-bablementeasociadaalaquimioterapiaadministrada. Elíndicedecomplicacionesseharelacionado,además, conelvolumendepacientesintervenidosencadacentroy conlaexperienciadelequipoquirúrgico23,27_.

Los datos publicados sitúan la mortalidad del procedi-miento entre el 0 y el 19%, engeneral, y entre el 0,9 y el 8% en las series con mayor número de pacientes y la estancia en UCI entre 1-5 días23,24_{. Cabe destacar de los}

resultadosquenohaaparecidomortalidadrelacionadacon elprocedimiento yquelaestanciamediaenelserviciode reanimaciónhasidode1,2 días.Laestanciamedia hospi-talariaestuvo enel límite inferiordelo descritoenotros estudios(5-48días),apesardequelosdatoscorresponden a lo que podría denominarse la curva de aprendizaje del centro23,27_.

Lascomplicacionesmáscomúnmentedescritasenla lite-raturamédicasonel íleo paralítico,fugade anastomosis, hemorragias,infecciones,derramepleural,fístulas, absce-sos,toxicidadhematológicae insuficiencia renal16,23,24_.La

mayoríadeautores coincidenendestacarquelas compli-cacionesmayoritarias sonlas asociadasa lacirugíamayor gastrointestinalrealizada16,23_{. Noexisten estudios}

compa-rativosquepermitandeterminar silautilizacióndeHIPEC aumentalaincidenciadeestascomplicacionesrespectoala cirugíasola.

Ennuestroestudiolatoxicidadsevera,degradoIII-IV,se presentóenun28,3%delospacientes,situándosedentrodel rangodescritoenlabibliografíamédica,paralaCPen gene-ral(0%a54%)23,24_{yparaladeorigenováricoenparticular}

sidoprecisamentelasasociadasconlosprocedimientos qui-rúrgicosrealizados:infección abdominal,abscesopélvico, fístulas,cuadro suboclusivo,íleo, etc.El hechode quela mayoría decomplicaciones aparecidas ennuestro estudio sean similares a las comunicadas en diferentes estudios, aunconfármacos ydosis distintas,refuerza suatribución mayoritariaacomplicacionesquirúrgicas.

Comentarioapartemerecelaapariciónde complicacio-nespulmonaresenun11,1% delospacientesdelestudio. Complicaciones como embolia pulmonar, derrame pleural o neumotórax pueden ser consecuencia dela cirugía dia-fragmáticaque reciben algunos pacientesparalograr una citorreducción óptima28_{. La administración adicional de}

HIPEC seha relacionado con mayor incidencia de compli-cacionespulmonares24_.

Kusamuraetal26 _{publicaronsus resultadosencuantoa}

toxicidadsistémicarelacionadacon elprocedimiento,que podríatenerrelacióndirectaconlaquimioterapia adminis-trada. Latoxicidad sistémica másfrecuente fue larenal, asociadaal uso de cisplatino en dosis elevadas y unido a otrosfármacos.Tambiénencontraronun5,3%detoxicidad hematológicadegrado3-4, apesardeque excluyeronlos datosdeanemiacomoparámetrodemielotoxicidadal con-siderarquesuapariciónesconsecuenciamásdelsangrado intraoperatorioquedelefectomielotóxicodelosfármacos utilizados.Enel presente estudionoha aparecido ningún casodetoxicidadrenal,sibiensolamente4pacientesfueron tratadosconcisplatino,yladosisutilizadafue significativa-menteinferioralaempleadaporKusamura.Laanemiaha sidofrecuente (74%), deforma similara otros estudios27_,

aunquesolo2pacientesladesarrollaronengrado3yambos tenían yaanemia degrado 1 al iniciodel procedimiento. Porlarelacióntemporalconlacirugíapodríadescartarsela asociaciónconlaquimioterapiaadministrada.

Ennuestra serie la toxicidad másclaramente asociada alaquimioterapiasedetectóenunapacienteconCP ová-ricaenlaqueseusócisplatinoyquedesarrollóneutropenia alos20díasdelprocedimiento,coincidiendo conelnadir habitual del fármaco, lo que refuerza la asociación con el mismo24_{. Otrapaciente desarrolló púrpura}

trombocito-pénica 2 meses después de la intervención y aunque no puededescartarsetotalmenteunaposibleasociación etio-lógicacon laquimioterapia (paclitaxel),losfármacos más sospechososdecausarlafueronlaheparinayelmetamizol. Los efectos gastrointestinalesmáshabituales(náuseas, vómitos,diarrea,estre˜nimiento),fueronmayoritariamente degrado1-2ysería difícilimputarsu apariciónalusode HIPEC, yaque setrata deefectos de apariciónfrecuente traslacirugíagastrointestinal.

Cabe destacar que la mayoría de los pacientes inclui-dospresentabanCPdeorigenováricoyfuerontratadoscon paclitaxelIP.Estefármacopresentalaventajadetenerun pesomolecularelevado,loquelehacemenospenetrableen elperitoneoyenconsecuencialatoxicidadsistémica espe-rableesmenor. Rufiánetal25_{,usandoel mismoesquema,}

no describieron toxicidades sistémicas atribuibles al fár-maco.Bae etal29 _{y Kimetal}30_{,con dosis muysuperiores}

(175mg/m2_{), usadas como consolidación, no encontraron} toxicidadhematológicaasociadaapaclitaxel.

Entrelosfactoresderiesgoquemejorserelacionancon lamorbilidadymortalidaddelprocedimientoseencuentran laextensióndelacarcinomatosis(PCI≥16),laduraciónde

laintervención(≥9h),ylapresenciadeenfermedad resi-dual tras lacirugía31_{. Ennuestro estudio la PCI mediaha}

sidode13,6,laduraciónmediadelaintervenciónde6,4h yla resecciónfueóptima en45 delas 46 intervenciones. Estadistribucióndefactoresderiesgopodríaestar relacio-nadaconlamenormorbilidadencontradarespectoaotros estudios.

Otrosautorestambiénencontraronunacorrelación esta-dísticaentrelamorbilidadylaspérdidashemáticasdurante la cirugía17_{. En nuestro estudio, el 92,3% de los}

pacien-tes quepresentaron complicacionesdegrado III-IVhabían recibido unaomástransfusiones sanguíneas(mediana 2,5 [1-10]).

La principal limitación del presente estudio sería su dise˜noretrospectivo. Cabeindicar,noobstante, que dado elcarácterexcepcionaldelatécnica,elseguimientodelos pacientesyelregistroenlahistoriaclínicafueexhaustivo. Tambiénlimitalavariabilidaddeenfermedadesyfármacos utilizados,quedificultalaevaluacióndetoxicidadesversus

otrosestudiosconseriesmáshomogéneas.

Enconclusión, la morbilidad ymortalidad encontradas tras elprocedimiento deCCRmás HIPECseha situadoen lamediadelostrabajospublicados,ysehaatribuido prin-cipalmentealas complicaciones quirúrgicas.Los datosde toxicidadinferioraotrosestudiospuedendeberseala uti-lizaciónderegímenesdequimioterapiamástolerables,sin asociacióndefármacosyconpaclitaxelcomofármaco mayo-ritario.

Porúltimo,cabese˜nalarquepara establecerdeforma definitiva la relación beneficio/riesgo de la técnica de Sugarbakersonnecesariosestudioscomparativosconotros esquemasdecombinacióndequimioterapiaycirugía.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

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