Diagnóstico y seguimiento de los pacientes con hipotiroidismo congénito diagnosticados por cribado neonatal

www.analesdepediatria.org

ASOCIACIÓN

ESPA˜

NOLA

DE

PEDIATRÍA

Diagnóstico

y

seguimiento

de

los

pacientes

con

hipotiroidismo

congénito

diagnosticados

por

cribado

neonatal

夽

Amparo

Rodríguez

Sánchez

_,

_María

_J.

_Chueca

_Guindulain

_,

_María

_Alija

_Merillas

_,

Susana

Ares

Segura

,

José

Carlos

Moreno

Navarro

y

María

Dolores

Rodríguez

Arnao

,

en

representación

del

Grupo

de

Trabajo

de

Tiroides

de

la

Sociedad

Espa˜

nola

de

Endocrinología

Pediátrica

(SEEP)

a_{SeccióndeEndocrinologíaPediátrica,CentroClínicodeSeguimientodeEndocrinopatíasCongénitas,ComunidadAutónomade}

Madrid,HospitalGeneralUniversitarioGregorioMara˜nón,Madrid,Espa˜na

b_{SeccióndeEndocrinologíaPediátrica,ComplejoHospitalariodeNavarra,Pamplona,Navarra,Espa˜na}

c_{SeccióndeEndocrinologíaPediátrica,HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Espa˜na} d_{ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitarioLaPaz,Madrid,Espa˜na}

e_{InstitutodeMedicinayGenéticaMolecular(INGEMM),HospitalUniversitarioLaPaz,Madrid,Espa˜na}

Recibidoel25deseptiembrede2018;aceptadoel5denoviembrede2018 DisponibleenInternetel24deenerode2019

PALABRASCLAVE

Hipotiroidismo congénito; Cribadoneonatal; Detecciónprecoz; Unidadesde seguimiento endocrinopatías; T4libre;

Hormonaestimulante deltiroides;

L-tiroxina;

Genéticamolecular hipotirodismo

Resumen ElProgramadecribadoodetecciónprecozdelhipotiroidismocongénito(HC)esuno delosmayoresavanceslogradosenPediatría.Lashormonastiroideassonimprescindiblespara eldesarrolloylamaduracióncerebral,quecontinúanenlaetapaneonatal.Elhipotiroidismo decomienzoenlosprimerosmesesdevidaoriginalesionesirreversiblesenelsistemanervioso centralyesunadelascausasmásfrecuentesyevitablesderetrasomental.Eldiagnósticoclínico estardío,porloquerequiereestudioanalíticoparapoderefectuareltratamientoadecuado.

Esteartículoactualizalosobjetivos,losprocedimientosdiagnósticos, laspruebas impres-cindibles ycomplementariasrequeridas,la etiologíay losdiagnósticosdiferencialesenesta patología.Conespecialénfasisenlosrequerimientosdeloscentrosdeseguimientopara pro-tocolizar los resultados deltratamiento con L-tiroxina administrada de formainmediata al diagnósticoyalasdosisqueevitenfasesdeinfraosupradosificaciónquepuedenalterar diver-sosaspectosdeldesarrollocognitivo.Larevaluacióndeetiologíapermanentevs.transitoriase recomiendasiempredespuésdelos3a˜nosdeedad.

夽

ParalarealizacióndeestetrabajosehautilizadoelinstrumentoAGREE:TheAGREECollaboration.AGREEInstrumentSpanishversión (www.agreecollaboration.org).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:susana.ares@salud.madrid.org(S.AresSegura).

1 _{LosmiembrosdelGrupodeTrabajodeTiroidesdelaSociedadEspa˜noladeEndocrinologíaPediátrica(SEEP)sepresentanenanexo1.} https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.11.002

Larelevanciadeesteprogramaprecisasudifusiónatodaslasáreasdepediatría.Elobjetivo principal,evitar elda˜nocerebralenestos pacientes,se halogradoy esademás altamente beneficiosodesdeelpuntodevistaeconómico.

Otrosaspectos paraoptimizar losresultadoscognitivos contodosloscontrolesperiódicos necesariosylograrlainclusióndeldiagnósticodelHCcentral,precisanimplementarlosrecursos deloscentrosdeseguimientoycontinuaravanzandosegúnlosconocimientosactuales. ©2018PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.ennombredeAsociaci´onEspa˜noladePediatr´ıa. Esteesunart´ıculoOpenAccessbajola licenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Congenital hypothyroidism; Neonatalscreening; Earlydetection; Follow-upunitsfor endocrinediseases; FreeT4;

TSH; L-thyroxin; Moleculargenetics

Diagnosisandfollow-upofpatientswithcongenitalhypothyroidismdetected byneonatalscreening

Abstract Thescreeningprogramofcongenitalhypothyroidism(CH)isprobablyoneofthebest achievementsinpaediatrics.Thyroidhormonesareessentialforbraindevelopmentandbrain maturationthatcontinuethroughtheneonatalperiod.Hypothyroidismthatbeginsinthefirst monthsoflifecausesirreversibledamagetothecentralnervoussystem,andisoneofthemost frequentandpreventablecausesofmentalretardation.Aschildrenwithcongenital hypothyroi-dismarebornwithanormalappearance,analyticalstudiesarerequiredtoimmediatelystart theappropriatetherapy.

Thisarticleanalysestheaims,diagnosticprocedures,testsrequired,aetiology,and differen-tialdiagnosisinthisdisorder.Especiallyrelevantistoperformfrequentmonitoringtoensure doseadjustmentsofL-Thyroxinetherapy,avoidinginfra-orsupra-dosingthatnegativelyaffects neurosensoryfunctions.Re-evaluationoftheaetiologypermanentvstransienthypothyroidism isalwaysrecommendedafter3yearsofchronologicalage.

Therelevanceofthisscreeningprogramshouldbewidelydiscussedinpaediatrics.Themain objectiveistoavoid cerebraldamageinthesepatients,andhasbeenhighlysuccessfuland economicallybeneficial.

Otheraspectsarerequiredtooptimisepatientoutcomes,toperformallthecontrols accor-ding to the recommendations andto include, inthe near future, the diagnosis ofcentral hypothyroidism.Implementationofthisprogram isnecessarytoprogressinaccordancewith currentscientificknowledge.

©2018 PublishedbyElsevier Espa˜na, S.L.U.onbehalfofAsociaci´on Espa˜nola dePediatr´ıa. Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El hipotiroidismo se caracteriza por la situación clínica y analíticaresultantedeladisminucióndelaactividad bioló-gicadelashormonastiroideasaniveltisular;enlamayoría deloscasos,coincideconundescensodelosniveles plas-máticosde hormonas tiroideas y elevación de tirotropina hipofisaria(TSH).

Elhipotiroidismo congénito(HC)yneonatalcomprende ungrupoheterogéneodealteracionestiroideasque produ-cenhipofuncióntiroidea,detectableyaenlaprimeraetapa delavidadelreciénnacido1,2_.

Lashormonastiroideassonimprescindiblesparalograrel desarrolloylamaduracióncerebralnormales.El hipotiroi-dismodecomienzoenlosprimerosmesesdevidaoriginará lesionesirreversibles enelsistemanerviosocentral.ElHC yneonatal debede serdiagnosticado ytratado de forma urgente,porqueesunacausafrecuenteyevitablederetraso mental3-6_.

Lossíntomasclínicossoninespecíficos,progresanen rela-cióndirectaconeltiempo transcurridoylaintensidaddel hipotiroidismo.Enelprimermesdevida,etapaenlaque

debe deiniciarseel tratamiento, solamente un 5% delos ni˜nosafectosseríandiagnosticablesclínicamente.

ElprimerprogramadecribadoneonataldeHCserealizó enQuebecen19741_{.Actualmente,lamayoríadelospaíses}

desarrollados ofrecen estacobertura, noasí lospaísesen desarrollo7_.

EstosprogramashanpermitidoconocerqueelHCesmuy frecuenteyhanevitado,enla granmayoría deloscasos, el da˜no cerebral con retraso mental permanente que se observabaanteriormenteenestosni˜nos.

La prevalencia del HC primario, por afectación de la glándula tiroides, es, en series internacionales, de 1:2.000reciénnacidosycoincide conlosdatospublicados deEspa˜na7,8_.

Objetivo

del

programa

de

cribado

neonatal

de

hipotiroidismo

congénito

Tabla1 ObjetivosdelCentroClínicodeSeguimientodehipotiroidismocongénito

ConfirmareldiagnósticodeHCmediantelahistoriaclínica,exploraciónydatosanalíticos(bioquímicosydeimagen) necesarios,condisponibilidadinmediataderesultados

Informarytranquilizaralafamilia;explicarventajasdeladetecciónprecoz

Iniciareltratamientourgente(L-tiroxina)yoptimizarloencontrolesperiódicosparanormalizarlafuncióntiroidea Lograrundesarrolloneurológicoypsicomotorycocienteintelectualenlímitesnormalesyevitarcomorbilidades Diagnosticarlacausa(HCpermanente/transitorio)

Diagnosticarotrasalteracionescongénitasquepudieranasociarse

MantenerunainformaciónbidireccionalconelCentrodeDiagnósticoparapoderevaluarlosresultadosyeficaciadelPrograma Establecerunarelacióndirectaconelpediatradelni˜noparapoderrealizaruntratamientointegral

Fuente:Rodríguez-Arnaoetal.8_{yRodríguezSánchezetal.}15_.

Elobjetivoprincipalesladetecciónyeltratamientodel HCseveroypermanente.LadeteccióndelHCleve perma-nenteotransitorioseríaobjetivosecundario.

Entodosellosseevitaelda˜noneurológicoysereducen la morbilidad,la mortalidadylas posibles discapacidades asociadasadichasenfermedades.

Esimportanteresaltarquelaspruebasdecribado neona-talnosonprocedimientosdediagnóstico.Lospacientesque presentenunresultado positivorequerirán procedimientos diagnósticos posteriores, para ello se debe contar con el apoyo de clínicos especializados en su diagnóstico y tra-tamiento(centros clínicosdeseguimiento [CCS]).Los CCS deberíanreunirdeterminadascondiciones(tablas1y2).Su objetivoesconfirmareldiagnósticodeHCeiniciar rápida-menteeltratamientooexcluirdichaenfermedad8,9_.

El cribado neonatal no debe identificarse solo con un procedimientodelaboratorio,sinoconunaactividad mul-tidisciplinar cuya coordinación con el sistema sanitario asistencialresultaimprescindibleparaasegurarsueficacia yeficiencia.

Procedimiento

en

el

cribado

de

hipotiroidismo

congénito

MedicióndeTSH

Latomademuestrasseplanificadeformaquealcanceuna coberturadel100% delosreciénnacidosyeltratamiento precozdel100%deloscasosdetectados.

Ladetecciónprecozdelhipotiroidismocongénito prima-riosellevaacabopormedicióndeTSHalas48hdevida, evitandoelaumentofisiológicoinicialdeestahormona.

Laobtencióndemuestradesangre capilarporpunción deltalóndelreciénnacidoserealizasobrepapelstandard absorbente,precisapersonalsanitarioentrenadopara opti-mizarlosresultados8_.

La TSH se analiza por inmunofluorescencia (DELFIA®, LaboratoriosPerkinelmer). Elpunto de corte,por encima delcualexistesospechadepresentarlaenfermedad,está establecidoen>7-10UI/ml.Serealiza,deforma comple-mentaria,lamedicióndetiroxinatotal(T4T)cuandolaTSH essuperioralpuntodecorteestablecido.

Actualmente,enEspa˜naentodosloscentrosdecribado deHCseanalizaTSHysoloenalgunascomunidades autó-nomas(vasca,NavarrayCantabria)sedeterminaninicialy simultáneamenteTSHyT4T.

El hipotiroidismo central (secundario o terciario) no es detectado en los programas que analizan únicamente TSH10,11_.

Confirmacióndiagnósticadelhipotiroidismo congénito

El centro de cribado, ante un resultado analítico posi-tivo, contacta de forma urgente al paciente identificado y se remite inmediatamente al CCS, donde se realizará la confirmación de hipotiroidismo y el estudio etiológico de la alteración tiroidea, sin demorar el comienzo del tratamiento12-17_.

Tabla2 RequisitosdelCentroClínicodeSeguimientodehipotiroidismocongénito

EspecialistasenEndocrinologíaPediátricaconexperienciaenestaenfermedadydisponibilidadplena

ServiciodeBioquímica,paradeterminacionesanalíticasdeconfirmacióndiagnósticarápidaycontrolesposteriores ServiciodeMedicinaNuclear(gammagrafíatiroideainicialurgente)

ServiciodeRadiologíapediátrica(ecografíatiroidea,maduraciónósea) ServiciodePsicologíaparaevaluaciones

Hospitalización,Neonatología Relaciónconelpediatradelpaciente

ComunicacióndirectapersonalconelCentrodeDiagnósticoparaevaluarresultadosyeficaciadelprograma RelaciónperiódicaconlaSubdirecciónGeneraldePromocióndelaSaludyPrevencióndelaConsejeríadeSanidadu

organismoresponsabledelPrograma

ReunionesdeComitédeExpertosparaevaluarymejorarlosresultadosdelprograma

Tabla3 Etiologíadelhipotiroidismocongénito. Dishormo-nogénesistiroidea

1.Defectodelatrapamientootransportedeyodo 2.Alteracionesdelaorganificación

Mutacióndelgendeperoxidasa

Alteracionesdelafuentedeperóxidodehidrógeno Alteracionesaceptoresdeyodo

SíndromedePendred

3.Déficitdelacoplamientodelasyodotironinas

SíndromedeHollander

4.Déficitdeladeshalogenasadeyodotirosinas 5.Yodoproteínasanómalas

6.Alteracionesdelasíntesisdetiroglobulina

MutacióndelgendeTg ReduccióndeTgmRNA ProteínaTgtruncada HiposializacióndeTg

7.InsensibilidadaTSH

Laetiologíadelhipotiroidismocongénitoes multifacto-rial,el95%deloscasosesdebidoahipotiroidismoprimario (alteracióndelaglándulatiroides)ymásinfrecuenteelde origencentral.

El hipotiroidismo congénito y neonatal aparece ya en el momento del nacimiento. Según la causa, puede ser permanente, precisa tratamiento durante toda la vida; o transitorio,reversibleespontáneamente al desaparecerla causaquelooriginó(p.ej.,unexcesodeyodoopresenciade anticuerposantitiroideosmaternos).Sinembargo,todoslos casosrequierentratamientoparanormalizarlafunción tiroi-deadurantelaépocadeldesarrollocerebral,siendoineficaz sicomienzaposteriormente(«efectoventana»)4.

LacausamásfrecuentedeHCprimariopermanenteesla disgenesiatiroidea(85-90%),lamayoríadeloscasosectopias tiroideas(60-65%)y ensegundolugar agenesia o atireosis (35-40%).Las dishormonogénesis (tabla3)corresponden a un10% de loscasos. En algunos pacientescon disgenesia tiroideasehanidentificadomutacionesespecíficasenelgen TTF-2yenfactoresdetranscripcióndegénesistiroidea.

La etiología del hipotiroidismo es en algunos casos desconocida; numerosos genes pueden estar implicados enlaetiologíamultifactorial delhipotiroidismo congénito primario17-24_.

Comunicacióndeldiagnóstico

Esuneslabónprimordialeneldiagnósticoyeltratamiento delHC.Buscaquelospadrescomprendanelbeneficioque supone el diagnóstico precoz para prevenir el da˜no cere-bral,aprendan aadministrarcorrectamentelamediación, mantenganunabuenaadherenciaaltratamientoyrealicen unadecuadoseguimientoeltiempoquedureelHC(meses, a˜nos,otodalavida).Lainformacióninicialladeberealizar personalexperto,asegurándosedequelospadres compren-denperfectamentelainformación.

1ª muestra(papel, sangre ), TSH: mU/L

TSH <7

Normal

TSH >7

TSH : 7-10 TSH >10

2ª muestra, papel

TSH <7 TSH >7

Consulta Urgente Centro Seguimiento

Confirma Diagnostico TTO Urgente

TSH<10

Hipertirotropinemia transitoria Seguimiento

TSH>10

Mantener tto

3 años: Dx etiológico

Figura1 Algoritmodeactuaciónenelprogramadedetección precozdelhipotiroidismocongénito.

Actuaciónenelcentroclínicodeseguimientode hipotiroidismocongénito

Lapautadeactuaciónanteunresultadopositivoenel cri-badoneonatalseexponeenlafigura1.

Entodosloscasosserealiza unaanamnesis personaly familiar, conespecial incidencia enposiblesantecedentes deingesta defármacosoutilizaciónde compuestos yoda-dos, historia de enfermedad tiroidea familiar, sobre todo materna,yensíntomasdehipofuncióntiroidea.

Laexploración clínica aporta los síntomaso signos del hipotiroidismo(tabla4).

Pruebascomplementarias

Losresultadosobtenidosenlamuestradesangreenpapelde filtrosonconfirmadosmedianteanalíticaensangrevenosa (TSH, T4L).Enelhipotiroidismo primario las cifras eleva-dasdeTSHseacompa˜nandevaloresdisminuidosdeT4L.La determinacióndetiroglobulinainformadelapresenciade

Tabla4 Signosysíntomasclínicosenhipotiroidismo con-génito.Índicedehipotiroidismocongénito

Puntuaciónporsignosysíntomas A B

1.Sexofemenino 0,3 1

2.Gestación>40semanas 0,3 1

3.Ictericiaprolongada 0,3 1

4.Peso>3.500g 0,5 1

5.Herniaumbilical 1 2

6.Problemasdesucción 1

---7.Hipotonía 1 1

8.Estre˜nimiento 1 2

9.Macroglosia 1 1

10.Inactividad 1

---11.Pielmarmorata 1 1

12.Pielseca,áspera 1,5 1

13.Fontanelaposterior>0,5mm2 _{1,5 1}

14.Faciestípica 3 2

Puntuaciónclínicaindicativadehipotiroidismocongénito: supe-riora4puntos.

glándulatiroides.Lapresenciadeanticuerposantitiroideos apoyaeldiagnósticodebloqueotransitorioautoinmunedel tiroides.Layoduriaelevada,superiora200␮g/lindica expo-siciónaexcesodeyodoconbloqueodelafuncióntiroidea. Laspruebasdeimagen,ecografíaygammagrafíatiroidea sondegranutilidadparadeterminarlacausadelHC.El diag-nósticodedisgenesiaesdefinitivo,mientrasqueuntiroides eutópicoconcaptaciónnormalpuedeindicarHCtransitorio.

La ecografíatiroidea permiteverificar lapresencia de tejidotiroideo enel cuello. Puedediferenciar la disgene-sia tiroidea(agenesia oectopia)dela dishormonogénesis, queserepresentacon tiroidesdelocalizaciónnormal.Sin embargo,lainterpretacióndelosresultadosdelaecografía tiroideaenelneonatorequiereunaaltaespecialización.

Lagammagrafíatiroideacon123_Io99_Tclocalizala

glán-dulatiroides,define sutama˜noyestablece eldiagnóstico definitivodeagenesia,ectopia,hemiagenesiaohipoplasia. Sinosevisualizaeltiroidesgammagráficamenteylascifras de tiroglobulina son elevadas, será útil realizar una eco-grafía, ya que la glándula puede estar bloqueada por la presenciadeanticuerposbloqueantesdeltiroides (enferme-dadtiroideaautoinmunematerna)otratarsedeundefecto elatrapamiento delyodoendishormonogénesis(NIS),una alteracióngenéticadeTSH-␤omutacionesinactivantesdel receptorde TSH. Encasos debloqueo parcial, el tiroides puedeestareutópicoyserdetama˜nonormal.

Otrosestudios(noimprescindibleseneldiagnóstico inicial)

Potenciales auditivos evocados:la relaciónentre la hipo-función tiroidea y la sordera es bien conocida. Algunas dishormonogénesis (síndrome de Pendred, síndrome de Hollander)debensospecharsesiexistesorderafamiliar.

Los pacientesconHC puedenpresentaranomalías con-génitas enmayorfrecuencia quela población general,en especial alteraciones cardiacas; por ello es conveniente realizar unestudio cardiológico, La evaluación inicial por neuropediatría también es de gran utilidad, ya que pue-denexistirotras enfermedadesqueproduzcan retrasodel desarrollopsicomotor.

Diagnósticodiferencial

Si en un recién nacido se detecta HC mediante cribado neonatal yen el análisis realizado enel CCSse confirma medianteel estudiodefuncióntiroidea,nosedebe plan-tearningún diagnóstico diferencialymenos aúnposponer el inicio del tratamiento para definir exhaustivamente su etiología. El diagnóstico definitivo se podrá esclarecer en muchoscasosenelreplanteamientoarealizaralos3a˜nos de edad cronológica, y en otros, sobre todo transitorios, persistiráladudasobresuetiología.

Elpediatrahadecerciorarsedelanormalidaddela fun-ción tiroidea enlos reciénnacidos procedentes de países dondenoexisteestecribado.

Existensituacionesespecialesenlasqueserecomienda realizarunprotocolodemuestrasseriadasdeTSHalas2y 4semanasdevida,porposibleelevacióntardíadeTSHopor necesidaddedeterminarT4yTSH(tabla5)25-28_.

Tabla5 Situacionesespecialesenladetecciónprecozde hipotiroidismocongénito

Reciénnacidoscon<30semanasdegestación Reciénnacidosconpesoigualoinferiora1.500g

Utilizacióndeantisépticosyodadosenelpartooenelrecién nacido(cesáreas,cirugíamayor)

Realizacióndetécnicasradiológicasconcontrastesyodados Insercióndecatéteresdesilástico,cateterismoscardiacos NeonatosconsíndromedeDown

Partosmúltiples;particularmentegemelosdelmismosexo (posibilidaddetransfusiónfeto-fetal)

NeonatosingresadosenUnidadesdeCuidadosIntensivos Muestraspostransfusionales

Fuente:RodríguezSánchezetal.15_.

Tratamientodelhipotiroidismocongénito

En el hipotiroidismo congénito y neonatal el da˜no cere-braldependedirectamentedeltiempotranscurridodesdeel comienzodelhipotiroidismoyelcomienzodeltratamiento. Eltratamientodebeiniciarseloantesposible;es recomen-dable realizarloantes delos15díasde edad. Laedad de comienzodeltratamientodebecoincidirconeldíadel diag-nósticoynodebe retrasarseel comienzo deltratamiento pararealizarpruebascomplementariasdelocalización diag-nóstica.

ElfármacodeeleccióneslaL-tiroxinasintéticaporvía oral,administrada30minantesdeunatoma,cada24h,a dosisde10-15␮g/kg/día29-33_.

Los preparadosgenéricos deL-tiroxina nopresentanla mismabiodisponibilidad34_{.Lasfórmulasmagistralesliquidas}

deL-tiroxinanosonestables.Laabsorciónsevemodificada siseingierenpreparadosconsoja,hierro,calcio,hidróxido dealuminio,omeprazol,fibra,sucralfatooresinas.

Después de comenzar el tratamiento con L-tiroxina se deben realizar controles clínicos y analíticos frecuentes paraoptimizaciónterapéutica.Recomendamosunasegunda visita a los 2 días para confirmar la aceptación del diag-nósticoyeltratamiento,unatercera exploraciónalos15 díascuandoserealizandeterminación deTSHyT4L; des-puésmensualmentedurante losprimeros6mesesdevida; posteriormentecada2meseshasta ela˜nodeedad ycada 3-4meseshastasureevaluaciónalos3a˜nosdeedad.

Encadavisitasedeberealizarunaexploraciónfísica com-pleta y análisis de niveles de T4Ly TSH. El objetivo del tratamientoesnormalizarrápidamentelosnivelesde T4L yTSH.T4L debepermanecer enlímitesaltos de normali-dad,evitandotantohipocomohipertiroidismosubclínico35_.

Siseproduceunamodificaciónenladosis deL-tiroxinase efectuaráuncontroldeTSHyT4Lalas4semanas.

Diagnósticodefinitivodelhipotiroidismocongénito

Reevaluación diagnóstica definitiva en CCS: supender tratamiento con ltiroxina 1 mes

Suero: TSH, T41,Tg. Ac antitiroideos Ecografía tiroidea

En casos específicos: gammagrafía tiroidea 1123 test de perclorato estudio genético molecular

TSH <5 mUI/I y T41 normal HC transitorio

TSH: 5-10 mUI/I y T41 normal disfunción tiroidea permanente

TSH>10 mUI/L HC permanente

Reiniciar tratamiento seguimiento periódico Seguimiento periódico

estudio familiar

considerar reanudar tratamiento en casos específicos Seguimiento clínico y analítico:3-6 m

si función tiroidea normal al años: alta

Figura2 Algoritmodereevaluacióndiagnósticadefinitivadelhipotiroidismocongénito.

edad, puede realizarse en los casos no diagnosticados la revaluacióndiagnóstica(fig.2).

Los ni˜noscon diagnósticoinicialdeagenesiatiroidea o tiroidesectópico,permanentes,noprecisanrevaluación.Se plantealarevaluacióndiagnósticaenlosni˜nosconHCy tiroi-deseutópicoeneldiagnósticoinicial,yenaquellosconHC yetiologíanofiliada36,37_{.Tambiénseplanteaeste}

diagnós-ticoenlospacientesenlosquenoserealizóeldiagnóstico definitivo(gammagrafía)eneliniciodeltratamiento.Enla revaluacióndiagnóstica,ysiempreapartirdelos3a˜nos,se puedenseguir2estrategias:

Sideseamosconocersielhipotiroidismoespermanente otransitorio,bastacondisminuirladosisdeL-tiroxinaque esté recibiendo a la mitad y al mes evaluar TSH y T4L: si laTSH es superior o iguala 10 mUI/l,se consideraHC permanenteysereanudaráeltratamientoconL-tiroxinaa ladosisquelemantenía eutiroideo.EnpacientesconTSH inicialmuyelevadaytiroideseutópicoessuficiente suspen-derL-tiroxinasolodurante2semanasparaobtenervalores elevadosdeTSH.

Sielobjetivoesrealizarundiagnósticodefinitivo,se sus-pende el tratamiento con L-tiroxina unmes y se evalúan laT4L,laTSH,latiroglobulinaylosanticuerpos antitiroi-deos(antitiroglobulina,antiperoxidasatiroidea).Cuandono serealizóantesdeliniciodeltratamiento,lagammagrafía tiroidea(99_{Tc)puedediagnosticarectopiaoposibleagenesia}

tiroidea,confirmandoestaconecografíadeltiroides.Enlos casosdeHCpermanente con tiroideseutópico la gamma-grafíatiroideacon123_{Ipermiterealizaruntestdedescarga}

con percloratopara el diagnóstico dedishormonogénesis. Losestudiosgenéticosmolecularessondegran utilidaden eldiagnósticodeHC.

ApuntanaunHCpermanentecontiroideseutópico: fami-liaresenprimergradocon bocioohipotiroidismoprimario eutópicocongénito,hipoplasiatiroideaeneldiagnóstico ini-cial,necesidaddedosisaltasdeL-tiroxina(>2␮g/kg/día) enelseguimiento,hiperplasiatiroideaenlarevaluación.

La etiología del HC según los resultados de la ree-valuación diagnóstica se expone en la tabla 3. Si se confirma una etiología permanente, la familia debe ser informadadelanecesidaddemantenereltratamientocon L-tiroxinadurante todala vida,con las modificacionesde

dosificaciónnecesarias.Encasodehipotiroidismo transito-rio,sediscontinúaeltratamiento.

Pronóstico

Ladetecciónprecozdelhipotiroidismocongénitomediante programadecribadoneonatalevitael retrasomental que estosni˜nospresentabanalrealizardiagnósticoclínico, tar-dío.ElcocienteintelectualenlospacientesconHCtratados precozyadecuadamenteesnormal17,18,36,38,39_.

A pesar de comenzar el tratamiento precoz, en algu-noscasossehadetectadodisfuncióncerebralmínima,que conlleva problemas deconducta, alteraciones en la com-prensióndellenguaje,enlamotricidadfina,discriminación perceptomotorayvisuomotora,casisiempredeescasa rele-vancia para una vida normal. Estas alteraciones se han relacionadoconlaedaddeiniciodeltratamiento(superior a15-21días),dosisdeL-tiroxina(generalmenteinferiorala recomendada),severidadinicialdelhipotiroidismoyniveles deT4Lenelseguimientoinferioresosuperioresalosvalores recomendados.Los nivelesexcesivamentealtosdeT4Len losprimerosmesessepuedenasociarafaltadeatenciónen a˜nosposteriores35_.

Lainterrupcióndeltratamientoantesdelos3a˜nossin supervisiónmédicanicontrolposterioresunasituacióncon gravesconsecuenciassobreeldesarrolloneurológico.

Esimportante el seguimiento paralograr no solobuen desarrollo madurativo, también evolución y crecimiento óptimos. En países donde no existen CCS de pacientes con HC se describen hasta un 25-30% de abandonos del tratamiento37,40_.

Transiciónalavidaadulta

Los ni˜nos afectados de HC han de seguirse en CCS hasta quefinalicen lapubertadyalcancentalla final16,17_.

ysurelacióncon problemascardiovasculares,sobrepesoy defectosenlamineralizaciónóseaenlavidaadulta.

Soloel70%delosadultosconHCrealizanunadecuado cumplimientodeltratamiento.Estoesespecialmente preo-cupanteen el caso de mujerescon deseo concepcionalo embarazadasenlasquelasnecesidadesdehormonas tiroi-deas aumentan. El tratamiento óptimo del hipotiroidismo maternoesimportanteparalograrunembarazonormalcon un desarrollo neurocognitivo adecuado del ni˜no.Se reco-miendaquelamonitorizacióndeltratamientoseaadecuada a lo largo de toda la infancia yla vida adulta. Se preci-sanestrategiaseducacionalesquemejorenlaadherenciaal tratamiento,especialmenteenlaetapadelatransición.

Problemasnoresueltosenladetecciónprecozde hipotiroidismocongénito

Antelasospechaclínicadehipotiroidismo,inclusocon cri-badonormal,elpediatradebesolicitarunadeterminación urgentede T4L yTSH, ya que pueden existir elevaciones tardíasdeTSH.Otrascausasinfrecuentes,comoel hipoti-roidismoconsumptivoporhiperactividaddedesyodasaiiien

grandeshemangiomasenelperiodoposnatal,tampocoson detectadasenlosprogramasdecribado(TSHyT4iniciales normales)27_.

ElcribadoquedeterminasoloTSHnoidentificaloscasos deHCcentral10,11_{.ElHCcentral,aisladooasociadoa}

hipo-pituitarismo, es más frecuente (1:16.000-1:20.000) de la incidenciapreviamentereportada(1:100.000),porloquese aconsejaampliarelcribadoconladeterminaciónsimultánea deTSHyT4T.Actualmente,sepreconizael análisisdeT4 enlamuestradelreciénnacido;elloevitaríaeldiagnóstico tardíodeestospacientes,muchosdeellosasintomáticoso conclínicainespecífica.

Las alteraciones de TSH-␣ y TSH-␤ pueden manifes-tarseconunaelevacióntardíadeTSH.Lasalteracionesdel transportadorMCT8 sedeben sospechar en pacientescon alteracionesneurológicas duranteelprimera˜nodevida,y cursanconfuncióntiroideainicialnormal16,17_.

Conclusiones

ElProgramadeDetecciónPrecozdelHChasidounodelos mayoresavancesenprevenciónysaludinfantildelsigloxx.

Ladeteccióndeestospacientesevitaelsufrimientopersonal yfamiliar deunpaciente con da˜nocerebral permanente. Económicamente,estosprogramassondealtarentabilidad social;sinembargo,soloel25%delapoblaciónmundialse beneficiadeellos.

ConsensuarsiesprecisodeterminarsoloTSH,T4oambas paratambiéndetectarhipotiroidismocentral,asícomo dis-minuirel nivel de cortede TSH a5 mIU/l,para detectar hipotiroidismos más leves, precisa análisis más profundos de coste-beneficio en los que hay que trabajar evitando incrementarelnúmerodefalsospositivos.

Por todo ello, en los próximos a˜nos, estos programas debendotarsedelasinfraestructurasnecesariaspara ade-cuarlos a los conocimientos científicos del momento y difundiradecuadamente sus logrosen los foros sanitarios ysociales.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Anexo

1.

miembros

del

Grupo

de

Trabajo

de

Tiroides

de

la

Sociedad

Espa˜

nola

de

Endocrinología

Pediátrica

Caimari Jaume, María, Hospital Universitario Son Espases Baleares;CasanoSancho,PaulaHospitalSantJoandeDéu, Barcelona; Grau Bolado,Gema, Hospital Cruces, Vizcaya; Mu˜nozCalvo,M.Teresa,HospitalInfantilNi˜noJesús,Madrid; RialRodríguez,JoséManuel,HospitalUniversitarioNuestra Se˜noradeCandelaria,SantaCruzdeTenerife,yTemboury Molina,Carmen,HospitaldelSureste,Madrid.

Anexo

2.

Material

adicional

Sepuedeconsultarmaterialadicionalaesteartículoensu versiónelectrónicadisponibleenhttps://doi.org/10.1016/

j.anpedi.2018.11.002.

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