ACTUALIZACIÓN
Medidas generales
Es importante, antes de decidir el tratamiento a instaurar, realizar una valoración general del paciente que incluya una revisión clínica con una adecuada anamnesis acerca de la sin-tomatología y una exploración completa1,2. En caso de acti-vidad inflamatoria se realizarán las exploraciones pertinentes detalladas en los capítulos anteriores.
Es pertinente recordar la importancia de las siguientes medidas generales:
Aporte nutricional y suplementación
con minerales y oligoelementos
Durante los períodos de exacerbación de la enfermedad, existe un aumento del catabolismo y de los requerimientos energéticos del paciente, por lo que es imperativo valorar adecuadamente la instauración de un soporte nutricional. Según la situación clínica, y de forma individualizada, pode-mos optar por una dieta oral convencional, nutricional ente-ral o nutrición parenteente-ral. La decisión del tipo de nutrición estará en relación con la gravedad del brote, la tolerancia digestiva y las características del paciente. La necesidad de suplementos con minerales u oligoelementos depende de la situación concreta del paciente; así, es frecuente la hipopota-semia en los brotes graves, es necesaria la administración de folatos en caso de tratamientos a largo plazo con salazopiri-na o metotrexato y debe administrarse calcio y vitamisalazopiri-na D en todo paciente que requiera corticoides sistémicos para mini-mizar la pérdida de masa ósea. De igual forma, es importan-te prestar aimportan-tención a la posible ferropenia que requerirá tra-tamiento oral o intravenoso según las circunstancias.
Prevención antitrombótica
Está indicada en los brotes graves y en los brotes leves mo-derados asociados a otros factores de riesgo tales como in-movilización, patología venosa profunda, obesidad, etc.
PUNTOS CLAVE
Diagnóstico, índice de gravedad y extensión.
El punto clave para el tratamiento de la colitis ulcerosa es la definición exacta de: el diagnóstico (excluyendo las enfermedades infecciosas), la gravedad de la enfermedad y la extensión de la enfermedad.
Tratamiento médico. Se dispone de diversos medios terapéuticos, farmacológicos, de apoyo (por ejemplo nutricionales) y quirúrgicos •
Asimismo, parte de los tratamientos pueden aplicarse por vía oral o por vía tópica (rectal) •La vía tópica es esencial en la colitis distal y complementaria en la colitis extensa.
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica, por lo que hay que planificar una estrategia de tratamiento completa que incluya el brote activo y el tratamiento de mantenimiento posterior.
Dosificación terapéutica. El error más común en el tratamiento consiste en el uso de dosis insuficientes • Así, es común que en el brote moderado o grave se utilicen dosis inadecuadas de corticoides y que en el tratamiento de mantenimiento se utilicen dosis muy bajas de salicilatos.
Interacción médico-paciente. En la gran mayoría de las situaciones (más del 90% de los casos) el tratamiento es extrahospitalario • Un paciente bien informado sobre la enfermedad y sobre los medios terapéuticos puede colaborar en el control de su afección, lo que contribuye a mejorar su calidad de vida.
Tratamiento médico
de la colitis ulcerosa
P. Nosay F. Gomollónb Servicio de Medicina Digestiva. aHospital La Fe. Valencia. bHospital Clínico Universitario. Zaragoza.
Se utilizan nuevas heparinas de bajo peso molecular (be-miparina, dalterapina, enoxaparina, nadroparina) puesto que ejercen menor efecto sobre las plaquetas y tienen una semi-vida biológica mayor, por lo que pueden administrarse una vez al día.
En la tabla 1 se sugieren los criterios de ingreso a consi-derar en un paciente con colitis ulcerosa (CU).
Tratamiento farmacológico
Los fármacos que con más frecuencia se utilizan en el tra-tamiento de la enfermedad son los que se detallan en la tabla 2.
Salicilatos
Los salicilatos contienen en su estructura la molécula del 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalazina, mesalamina en EE. UU.). La sulfasalazina o salazopirina fue el primer compues-to de este grupo utilizado. El tratamiencompues-to con sulfasalazina es eficaz para inducir la remisión en los brotes leves o modera-dos de CU3, con nivel de evidencia 1a. Sus efectos secunda-rios (náuseas, vómitos, cefaleas, oligoespermia…) aunque no suelen ser graves, sí limitan el tratamiento en muchos pa-cientes. Los nuevos salicilatos son mejor tolerados y con si-milar eficacia (nivel de evidencia 1a)4,5. Existen varias formu-laciones según su preparación galénica, incluyendo formas de liberación pH-dependientes, sostenida tiempo-depen-diente y el empleo de nuevos transportadores de 5-ASA. La dosis utilizada parece ser el factor más determinante de su eficacia, independientemente del preparado utilizado.
Corticoides
Los corticoides se han utilizado desde los años cincuenta en los brotes graves de actividad y siguen siendo
imprescindi-bles en este contexto. Pueden utilizarse por vía oral, intrave-nosa o tópica. En el brote moderado, la prednisona oral presenta dosis-respuesta entre 20 y 60 mg/día, aunque 60 mg/día es ligeramente más eficaz que 40 mg, a expensas de aumentar sus efectos adversos6. Los corticoides no son útiles como tratamiento de mantenimiento7. Se suele citar como referencia la prednisona pero, si se utilizan dosis equi-valentes, existe también considerable experiencia clínica con hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona y dexame-tasona. La dosis de inicio de referencia en brotes moderados o graves es de 1 mg/kg de peso/día de prednisona.
Inmunomoduladores
Los inmunomoduladores son agentes utilizados desde hace años en la CU y su efectividad está plenamente probada en situaciones clínicas concretas, frecuentes en la práctica clíni-ca. Los inmunosupresores tiopurínicos, la azatioprina y la mercaptopurina son útiles en las situaciones de corticode-pendencia y presentan un nivel de evidencia 1c en el mante-nimiento de la remisión de la enfermedad8, la ciclosporina es útil en el tratamiento de la corticorrefractariedad9. Otros in-munomoduladores ensayados han sido el tacrólimus, posi-blemente útil en la CU refractaria y el metotrexato, con el que no hay resultados concluyentes.
Antibióticos
Los antibióticos no han demostrado tener eficacia en la en-fermedad, excepto en situaciones especiales, como en la re-servoritis aguda. Su uso en los brotes de actividad se limita, ante la sospecha de cuadro infeccioso sobreañadido, a los brotes graves o fulminantes en los que puede haber bacte-riemia asociada. En esta situación, deben añadirse al trata-miento específico y la cobertura antibiótica debe abarcar gérmenes grampositivos y anaerobios; las opciones más re-comendables, según los patrones de resistencia locales, son cefotaxima o ciprofloxacina más metronidazol.
Anti factor de necrosis
tumoral
El infliximab, fármaco que bloquea selectivamente la citocina inflama-toria factor de necrosis tumoral (TNF), es eficaz en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de la misma con nivel de evidencia 1b10. Dos son las indicaciones fun-damentales del fármaco: el brote moderado corticorrefractario y la corticodependencia. En esta última situación puede usarse como tera-pia puente a la espera del beneficio de los inmunosupresores
tiopurí-TABLA 1
Criterios de ingreso en colitis ulcerosa
Brote grave
Brote moderado en determinadas situaciones especiales Corticodependencia
Corticorrefractariedad Complicaciones nutricionales
Inicio de tratamiento inmunosupresor en pacientes de elevado riesgo En cualquier situación en la que se requiera uso de medicación intravenosa (se incluyen las situaciones especiales en las que se decida tratamiento inmunosupresor intravenoso con ciclosporina o azatioprina) Presencia de determinadas complicaciones de la enfermedad
Hemorragia grave Fiebre no controlada Sospecha de abscesificación Sospecha de oclusión
TABLA 2
Fármacos en la colitis ulcerosa
Fármaco Indicación Dosis y vía Observaciones
Salicilatos Brote leve ≥2 g/día (oral) Monitorización anual función renal (Salazopirina, Mantenimiento ≥1 g/día (oral) Suplementar con folatos* mesalazina) Control síntomas rectales 500-1 g/día (tópica)
Corticoides Brote moderado-grave 40-60 mg/día prednisona oral Suplementar con calcio + vit D o equivalente
Tiopurínicos Corticodependencia 2-2,5 mg/kg/día (aza) Controles analíticos con hemograma
Azatioprina Mantenimiento post 1-1,5 mg/kg/día (mp) Valoración actividad TPMT ciclosporina
Mercaptopurina
Ciclosporina Corticorrefractariedad 2 mg/kg/día iv Control niveles del fármaco 5 mg/kg/día oral Control función renal
Infliximab Corticorrefractariedad 5 mg/kg/día Control previo VHB, screening TBC Brote. Mantenimiento semanas 0, 2 y 6
Aféresis Corticodependencia ≥5 sesiones Vías de acceso adecuadas
*Para salazopirina.
nicos. De momento se dispone de pocos datos al respecto de otros fármacos biológicos o de otros anti-TNF (adalimu-mab, certolizumab) en la CU, aunque es posible que estos úl-timos tengan una eficacia similar a la del infliximab.
Aféresis
Diferentes estudios han mostrado que diversos tipos de afé-resis, particularmente la granulocitoaféafé-resis, pueden ser úti-les en algunas situaciones concretas como el brote leve mo-derado refractario o como la terapia puente hacia inmunosupresores en la corticodependencia. A la espera de nuevos datos, el consenso del grupo español de trabajo en Crohn y colitis ha sugerido las indicaciones y forma de ma-nejo de la granulocitoaféresis en la enfermedad inflamatoria intestinal11.
Tratamiento según gravedad-extensión
Aunque existen varios índices de actividad para cuantificar el grado de intensidad de la inflamación intestinal y de su re-percusión en el paciente1, la clasificación clínica más prácti-ca se detalla en la tabla 32.
Tanto el tratamiento específico de los brotes de actividad de la CU como el tratamiento de mantenimiento para pre-venir la recidiva deben tener en cuenta la extensión de las le-siones en el colon y la gravedad del brote. La extensión de la enfermedad es importante porque influye en la decisión de la vía de administración de los fármacos. Como norma gene-ral, los brotes leves se tratan con aminosalicilatos, los brotes moderados con corticoides orales y los brotes graves con corticoides administrados por vía parenteral.
Tratamiento del brote leve-moderado
Colitis ulcerosa distalEn el tratamiento de los brotes leves y moderados en la CU distal la eficacia de la mesalazina tópica (supositorios en las proctitis y espuma y enemas en formas de proctosigmoiditis y colitis izquierda) es superior a la de los corticoides tópi-cos12 y a la de la mesalazina oral, y esta eficacia parece ser dosis independiente13. La dosis adecuada es la de 1 g al día.
La elección del preparado a administrar (supositorio, enema o espuma) depende, sobre todo, de la extensión de la afec-ción. Los supositorios alcanzan no más de los primeros 20 cm desde el margen anal y los enemas pueden alcanzar has-ta el ángulo esplénico (fig. 1). La remisión clínica suele al-canzarse en el 70-80% de los casos a las 4-6 semanas14. Se ha sugerido una cierta ventaja para la combinación de corti-coides más mesalazina15. No existe una evidencia formal de si existen ventajas al añadir al tratamiento con aminosalici-latos tópicos un tratamiento con los mismos compuestos por vía oral. Si se opta por la administración de mesalazina oral, por intolerancia a la administración rectal, deben utili-zarse dosis superiores a los 2 g al día, puesto que dosis infe-riores no han demostrado ser más eficaces que el placebo. La inducción de la remisión clínica y la resolución comple-ta de los síntomas se alcanza en el 40-80% de los pacientes16. Las distintas formulaciones de 5-ASA utilizadas en el trata-miento de la CU tienen un perfil farmacocinético compara-ble, en lo que se refiere a su absorción sistémica y su excre-ción urinaria y fecal17.
Colitis ulcerosa extensa
En los brotes leves o moderados de la CU extensa (que afec-ta más allá del ángulo esplénico) se deben administrar ami-nosalicilatos por vía oral. Su eficacia es mayor que placebo (con un NNT igual a 6) en la inducción de la remisión y es similar a la sulfasalazina4. Existe una tendencia a favor de un beneficio marginal para los nuevos preparados de 5-ASA frente a sulfasalazina, tanto en la inducción de la remisión clínica como de la endoscópica, con menores efectos adver-sos, aunque estas diferencias no son estadísticamente signifi-cativas. Se ha sugerido una eficacia similar en los brotes le-ves y moderados de CU del tratamiento con 4 g de mesalazina oral frente a 2 g de mesalazina oral más 2 g de mesalazina en enema18. Aunque en los estudios realizados suelen incluirse tanto brotes leves como moderados, en la práctica clínica los brotes moderados, independientemente de la extensión de la afección, se tratan con corticoides ora-les en dosis plenas (1 mg/kg peso/día). La respuesta a los cor-ticoides, cuando se utilicen, debe evaluarse en 1-2 semanas o
TRATAMIENTO MÉDICO DE LA COLITIS ULCEROSA
Enemas
Espuma Supositorios
Fig. 1. Localización de la acción de los fármacos en el tratamiento de la co-litis ulcerosa distal.
TABLA 3
Actividad en la colitis ulcerosa
Brote leve
Discreto aumento del número de deposiciones con o sin presencia de sangre en ellas Ausencia de afección sistémica
Valores de velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva normales Brote moderado
4-6 deposiciones al día con sangrado y con discreta afección sistémica Brote grave
Más de seis deposiciones al día con sangrado y con evidencia de afección sistémica: fiebre, taquicardia, anemia o hipoalbuminemia
antes si el paciente empeora. La respuesta a los aminosalici-latos debe evaluarse aproximada-mente a las dos semanas de trata-miento, aunque el seguimiento debe estar individualizado. En caso de empeoramiento clínico, o cuan-do el tratamiento no consigue in-ducir la remisión, debe iniciarse un tratamiento con corticoides sisté-micos en dosis de 60 mg/día de prednisona, pudiéndose adminis-trar por vía oral o endovenosa de-pendiendo del estado del paciente. En las figuras 2 y 3 se represen-ta el esquema de trarepresen-tamiento en los brotes leves y moderados de CU. Los estudios ACT para valora-ción del tratamiento con infliximab en la CU moderada y grave han apoyado su utilidad en esta situa-ción (nivel de evidencia 1b)10. Las indicaciones del fármaco en la in-ducción de la respuesta y de la
re-misión, así como en el mantenimiento de respuesta tras lo-grar las mismas están ya aceptadas por consenso19. La dosis a administrar es de 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6 y con eficacia para el mantenimiento de la remisión. Recientemente se ha publicado un subanálisis del estudio que valora la mejoría de la calidad de vida de los pacientes tratados20.
Tratamiento del brote grave
Los brotes de actividad grave requieren ingreso hospitalario y tratamiento con corticoides sistémicos por vía endovenosa, en dosis de 60 mg de prednisolona al día (o 300 mg de hi-drocortisona al día). Si la respuesta clínica es adecuada, se puede iniciar el descenso de corticoides tras alcanzar la re-misión del orden de 5-10 mg cada semana, pasando a la vía de administración oral. En los pacientes que respondan más lentamente o que tengan antecedentes de recidiva precoz en la retirada puede pautarse una pauta de descenso más lenta21 (fig. 4).
Concepto y tratamiento de la enfermedad
refractaria
Se entiende como enfermedad refractaria aquélla que se mantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de corticoides. Esta situación puede llegar a acontecer en la cuarta parte de los casos tratados22. En el brote grave de co-litis ulcerosa supone la no remisión tras 5-7 días de trata-miento con 1-1,5 mg/kg/día de prednisona intravenosa y es indicación de ciclosporina intravenosa o cirugía. En las for-mas distales, aunque no existe un consenso definitivo, se en-tiende como refractariedad la persistencia de actividad tras tratamiento con mesalazina oral más tópica en dosis plenas,
Tratamiento de mantenimiento Continuar tratamiento agudo 6-8 semanas Respuesta No respuesta Respuesta No respuesta 2 semanas 5-ASA tópico + oral 5-ASA tópico sólo (1 sup./ 12 horas) 4 semanas Colitis izquierda Proctitis 2 semanas
5-ASA oral ± tópico Extensa
Brote leve de colitis ulcerosa
5-ASA
5-ASA tópico ± oral Distal
Tratamiento como brote moderado
Fig. 2. Tratamiento del brote leve de colitis ulcerosa. 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico; sup.: supositorio.
Tratamiento de mantenimiento
Ingreso hospitalario Tratamiento como brote grave:
corticoides intravenosos Descenso progresivo
de corticoides
Respuesta No respuesta
1-2 semanas
Brote moderado de colitis ulcerosa
Corticoides orales (1 mg/kg) ± tratamiento tópico
Fig. 3. Tratamiento del brote moderado de colitis ulcerosa.
Descenso progresivo de corticoides
Ciclosporina Respuesta
3-7 días
Brote grave de colitis ulcerosa
Corticoterapia intravenosa + Medidas de soporte Cirugía Infliximab No respuesta Respuesta Tratamiento de mantenimiento
asociada a 1 mg/kg/día de prednisona oral durante cuatro semanas.
En el tratamiento de la colitis grave refractaria es impor-tante descartar, como causa de no respuesta al tratamiento, la sobreinfección cólica por citomegalovirus mediante la toma de biopsias rectales (estudio con hematoxilina-eosina para detectar cuerpos de inclusión e inmunohistoquímica)23. Ante la positividad para citomegalovirus se pueden mante-ner los corticoesteroides sistémicos y añadir ganciclovir du-rante un mínimo de 2-3 semanas. Si se confirma la situación de refractariedad, las opciones posibles son la resección qui-rúrgica, la administración de ciclosporina intravenosa o la administración de infliximab y debe tomarse la decisión consensuada con el paciente que debe conocer las alternati-vas terapéuticas. La ciclosporina intravenosa en dosis de 4 mg/kg de peso al día ha demostrado ser eficaz en la induc-ción de la remisión clínica, evitando la cirugía urgente en el 60% de los pacientes tratados (nivel de evidencia Ib), aun-que a los 8 meses del tratamiento el 44% ha precisado co-lectomía por recidiva9. Recientemente se ha sugerido una eficacia similar para la dosis de 2 mg/kg de peso al día, con menos efectos adversos24. Durante el tratamiento deben controlarse estrictamente las cifras de tensión arterial y la función renal y deben determinarse los niveles plasmáticos del fármaco cada 2-3 días. Estos niveles deben mantenerse entre 150 y 300 ng/ml evaluados mediante cromatografía lí-quida de alta resolución. La duración del tratamiento osci-la entre 7 y 14 días y deben mantenerse osci-las dosis previas de esteroides intravenosos iniciando su descenso si el paciente mejora. En caso de falta de respuesta debe indicarse la co-lectomía, estando en debate si procede un rescate con anti-TNF. Tras la inducción de la remisión con ciclosporina, el tratamiento de mantenimiento más adecuado es la aza-tioprina (2-3 mg/kg peso/día) o la mercaptopurina (1,5 mg/kg/peso) probablemente sin necesidad de ciclosporina oral25, aunque este último aspecto no está totalmente con-sensuado.
El infliximab (anti-TNF) ha mostrado su eficacia (nivel de evidencia 1b) en la situación de corticorrefractariedad en brote grave26. En la práctica clínica diaria, y puesto que está aprobado en ficha técnica en nuestro país, y la ciclosporina requiere su utilización por uso compasivo, ha pasado a ser una alternativa al uso de la ciclosporina. La dosis a adminis-trar es la de 5 mg/kg de peso al día en perfusión intravenosa, con las recomendaciones de seguridad adecuadas27.
En las formas distales de CU entendemos como refracta-riedad la persistencia de actividad tras tratamiento con me-salazina oral más tópica en dosis plenas asociada con 40-60 mg de prednisona oral durante un mes. En esta situación está indicado el tratamiento con inmunosupresores: azatioprina o mercaptopurina, aunque se ha sugerido que podría ser me-nos eficaz que en las formas extensas14.
Corticodependencia
Se entiende como tal la recidiva dentro de los 30 días si-guientes a la suspensión del tratamiento con corticoides o durante la fase de reducción de la dosis de los mismos, de
forma que no se consiga su retirada prolongada y/o el pa-ciente presente más de dos brotes al año que obliguen a pau-tar corticoterapia oral o intravenosa. Esta eventualidad acon-tece en la cuarta parte de los pacientes22.
La alternativa terapéutica más eficaz en esta situación es la administración de azatioprina oral (2-2,5 mg/kg de peso al día) o de mercaptopurina (1-1,5 mg/kg de peso al día), lo-grando la retirada de los esteroides en alrededor del 65% de los pacientes tratados28,29. Es importante recordar que el fár-maco es de acción lenta y se aconseja mantener el tratamien-to hasta 6 meses antes de considerar su fracaso terapéutico. Si la situación clínica lo precisa, puede utilizarse infliximab como “ahorrador” de corticoides19. Como alternativa, y en algunas situaciones especiales, también puede plantearse la aféresis en esta indicación.
Tratamiento de mantenimiento
Una vez inducida la remisión clínica mediante aminosalicila-tos o esteroides, es aconsejable seguir con el tratamiento para mantener la remisión, de primera instancia con 5-ASA o sul-fasalazina oral5. En pacientes con CU distal puede optarse por el tratamiento oral mencionado o por un tratamiento tópico en forma de supositorios, enemas o espuma de mesa-lazina30.
En los casos de corticodependencia, tras conseguir la re-tirada de los corticoides con azatioprina o mercaptopurina, éstos deben mantenerse para mantener la remisión sin que esté tampoco establecida cuál debe ser la duración del trata-miento8.
Indicaciones quirúrgicas
Se estima que la cuarta parte o más de los pacientes afectos de CU requerirán cirugía durante su evolución. En la tabla 4 se esquematizan las indicaciones quirúrgicas urgentes y elec-tivas que deben consensuarse entre gastroenterólogo y ciru-jano con la participación activa del paciente informado. La indicación es indudable y además urgente, en el caso de
com-TRATAMIENTO MÉDICO DE LA COLITIS ULCEROSA
TABLA 4
Indicaciones quirúrgicas en la colitis ulcerosa
Urgentes
Brote grave refractario a tratamiento médico Megacolon tóxico
Perforación libre
Hemorragia masiva. Se entiende como tal la necesidad de transfundir más de 6 U de concentrado de hematíes en 24-48 horas
Electivas
Enfermedad refractaria (incluido tratamiento con inmunosupresores y/o fármacos biológicos (infliximab)
Brotes agudos graves repetidos (al menos 2) Displasia
Manifestaciones extraintestinales graves refractarias a tratamiento médico (incluido tratamiento inmunosupresor y tratamiento con fármacos biológicos: infliximab) Retraso del crecimiento en niños
plicaciones que ponen en peligro la vida del paciente como la hemorragia masiva o la perforación. En las situaciones electivas es cuando más se requiere el consenso con el pa-ciente.
La técnica de elección es la proctocolectomía restaura-dora mediante reservorio íleo-anal, recientemente se han comunicado buenos resultados utilizando la vía laparoscópi-ca, que debe siempre ser realizada por equipos quirúrgicos experimentados31. La anastomosis mecánica sin mucosecto-mía es el procedimiento de elección para la realización del reservorio ileal, pues presenta mejores resultados funcio-nales32.
Manejo extrahospitalario
Los pacientes en situación estable deben acudir a los contro-les periódicos indicados, la frecuencia de estos y las explora-ciones a realizar en cada control dependerán de cada situa-ción concreta. Así, los pacientes bajo tratamiento con salicilatos y estables sólo requerirán controles anuales analí-ticos de valoración de función renal. Los pacientes bajo tra-tamiento inmunomodulador o con biológicos requerirán un seguimiento más exhaustivo con valoración de posibles efec-tos adversos, adecuación de dosis y prevención de toxici-dad33.
Recientemente se están valorando e implementando nuevas modalidades de consulta distintas a las tradicionales y con mayor participación del paciente34. Entre ellas, la po-sibilidad de: acceso abierto a las unidades de manejo de en-fermedad infamatoria intestinal, consultas telefónicas, ac-ceso telemático, consultas de enfermería, etc. abren un nuevo abanico de posibilidades al cuidado extrahospitario de estos pacientes en unidades especializadas, lo que opti-miza el manejo de su enfermedad y mejora su calidad de vida35,36.
Bibliografía
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Importante••
Muy importante✔
Metaanálisis✔
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