Diabetes insípida… um indício para o diagnóstico de sarcoidose

Revista

Portuguesa

de

Endocrinologia,

Diabetes

e

Metabolismo

ww w . e l s e v i e r . p t / r p e d m

Caso

clínico

Diabetes

insípida

.

.

.

um

indício

para

o

diagnóstico

de

sarcoidose

Eduarda

Resende

a,∗

,

Mónica

Caldeira

b

_,

_Ema

_Freitas

b

_,

_Maritza

_Sá

a

_,

Margarida

Ferreira

a

_e

_Silvestre

_Abreu

a

a_{Servic¸odeEndocrinologia,HospitalCentraldoFunchal,Funchal,RegiãoAutónomadaMadeira,Portugal} b_{Servic¸odeMedicinaInterna,HospitalCentraldoFunchal,Funchal,RegiãoAutónomadaMadeira,Portugal}

informação

sobre

o

artigo

Historialdoartigo: Recebidoa11dedezembrode2013 Aceitea12dejunhode2014 On-linea25dejulhode2014 Palavras-chave: Neurosarcoidose Diabetesinsípida Provadedesidratac¸ão

r

e

s

u

m

o

Oatingimentodosistemanervosocentralpelasarcoidoseéumaentidaderara,presenteemcercade5% doscasos.Adiabetesinsípida,ohipogonadismoeahiperprolactinemiasãoasmanifestac¸õesendócrinas maiscomuns.

Apresenta-seocasodeumdoentedosexomasculino,caucasiano,40anosdeidade,comquadroclínico comevoluc¸ãode6mesescaracterizadoporsedeexcessivaepreferênciaporbebidasfrias,com polidip-sia(5-6litrosdeáguapordia)epoliúria(5-6litrospordia).Comoantecedentesrelevantesarealc¸ar nefrolitíase.Foipedidaumaressonânciamagnéticadahipófisequerevelou:«ausênciadehipersinalda hipófiseposteriornaponderac¸ãoT1ealargamentodahastehipofisária».Odoentefoientãoorientadoà consultadeendocrinologia,tendoficadointernadoparaefetuarprovaderestric¸ãohídrica.Confirmou-se diabetesinsípidacentralcomdéficeparcialdearginina-vasopressina(AVP),deetiologiaaesclarecer.Os outrosdoseamentoshormonaisestavamnormais.Analiticamenteapresentavahipercalcemiaeelevac¸ão daenzimaconversoradaangiotensina,peloquenointernamentosepediuumatelerradiografiadetórax quemostrouadenopatiahilarbilateraleinfiltradoreticulo-intersticialdifuso.Peranteasuspeitaclínica desarcoidose,foramefetuadoscintigrafiacomgálio67_{,lavadobroncoalveolarebiópsiatransbrônquica,}

comconfirmac¸ãodestediagnóstico.Odoentefoimedicadocomdesmopressinaintranasal(20␮/dia)e prednisolonaoral(40mg/dia),atualmentecomremissãodossintomas.

Osautorespretendemrealc¸aradiabetesinsípidacomomanifestac¸ãoinicialquelevouaodiagnóstico desarcoidose,atéentãodesconhecidanestedoente.Éfeitaumabreverevisãodaliteraturanoâmbito destaspatologias.

©2013SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevier España,S.L.U.Todososdireitosreservados.

Diabetes

insipidus

.

.

.

a

clue

to

the

diagnosis

of

sarcoidosis

Keywords: Neurosarcoidosis Diabetesinsipidus Dehydrationtest

a

b

s

t

r

a

c

t

CentralNervousSysteminvolvementbysarcoidosisisararecondition,presentinonlyabout5%ofcases. Diabetesinsipidus,hypogonadismandhyperprolactinemiaarethemostcommonendocrine manifesta-tions.

A40-year-oldcaucasianmalepresentedwitha6-monthhistoryofprogressivethirstandpreference forcoldwater,polydipsia(5-6liters/dayoffluids)andpolyuria(5-6liters/day).Hehadapersonal his-toryofnephrolithiasis.Hewasorderedapituitarymagneticressonanceimage(MRI)whichshown “anenlargedinfundibularstalkandabsenceoftheposteriorpituitarybrightspotonT1–weighted images”.HewasthenreferredtoEndocrinologyDepartment,whereheperformedawater restric-tiontest.Centraldiabetesinsipiduswasconfirmed,withpartialdeficitofarginine-vasopressine(AVP), ofunknownetiology.Theotherhormonelevelswerenormal.In theblood analysisitwas noticed hypercalcemiaandelevationofangiotensineconvertingenzyme(ECA),so thepatientwas ordered achestx-ray whichshownbilateralenlargementof hilarlymph nodesandpulmonary infiltrates.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

Correioseletrónicos:edu.bene84@gmail.com,edubene@hotmail.com(E.Resende).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2014.06.001

Assarcoidosiswassuspected,thepatientdidaGa67_{–citratescintigraphy,abronchoalveolarlavage}

andatransbronchialbiopsy,andthediagnosiswasconfirmed.Thepatientwasstartedonintranasal desmopressin(20␮/day)andprednisolone(40mg/day),withsymptomaticremission.

Theauthorswanttoemphasizethediabetesinsipidusastheinitialmanifestationwhichledtothe diag-nosisofsarcoidosis,unknowninthispatient.Abriefrevisionoftheliteratureismadefocusingonthese diseases.

©2013SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublishedbyElsevierEspaña, S.L.U.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Adiabetes insípida(DI)éuma síndrome caracterizada clini-camenteporexcrec¸ãode grandequantidadede urinadiluída e ingestãodegrandesquantidadesdefluidos.Existem2formas prin-cipais de DI: central (défice de arginina – vasopressina [AVP]) ounefrogénica (resistente àAVP).A DI deorigem central

nor-malmente resulta delesõesque envolvam oeixo hipotálamo–

neuro-hipofisário.

ADInocontextodesarcoidoseéinvulgar,uma vezqueesta doenc¸agranulomatosasóafetaosistemanervosocentral(SNC)em cercade5%doscasos1_{.Asarcoidoseéumadoenc¸asistémica}

gra-nulomatosadeetiologiaindeterminada.Aincidênciaestimadaéde cercade11por100.000pessoasemcaucasianosede36por100.000 narac¸anegra,enormalmentemanifesta-seantesdos40anos.Pode, noentanto,ocorreremtodasasrac¸aseidades2_{.Osórgãosmais}

frequentementeatingidossãoospulmõesegânglioslinfáticos. QuandoocorreatingimentodoSNC,esteéhabitualmente

lep-tomeníngeo e vascular, e pode envolver as meninges, nervos

cranianos,ohipotálamo,ahastehipofisáriaeahipófise3_.O

hipo-gonadismoeahiperprolactinemia,juntamentecoma DI,sãoas

manifestac¸õesendócrinasmaisfrequentes4_{.Relativamenteaos}

sin-tomasatribuíveisàneurosarcoidose,apoliúriaepolidipsiasãoos

mais comuns,uma vez quesão relatadosem cercade 33%dos

doentes5_{.Arealc¸arqueumdoentecomdeficiênciaconcomitantede}

hormonaadrenocorticotrófica(ACTH)podeterumaDI«mascarada»

pordeficiênciadeglucocorticoides6_.

ADInefrogénicanocontextodesarcoidoseétambémpossível, umavezqueestadoenc¸amuitasvezescursacomhipercalcemiae nefrocalcinose,2etiologiaspossíveisdeDIcomresistênciaàac¸ão daAVP.

Osautoresapresentamocasodeumdoentecujodiagnóstico desarcoidosefoifeitoapartirdesintomatologiainicialcompatível comDI.

Descric¸ãodocaso

Doentedosexomasculino,40anos,caucasiano,com anteceden-tespessoaisdenefrolitíase(seguidoporurologia)esemmedicac¸ão habitual.Semoutrosantecedentespessoaisderelevoesem histó-riafamiliarsignificativa.Porapresentarhistóriadepoliúria(cerca de5-6Lpordia,levantando-seváriasvezesduranteanoitepara urinar)epolidipsia(cercade4-5Lpordiadeingestãodeágua,com preferênciaporlíquidosfrios),recorreuaummédicourologista, quelhesolicitouumaressonânciamagnética(RM)hipofisária.Na RMconstatava-se«alargamentodahastehipofisáriaeausênciado habitualhipersinaldaneuro-hipófisenaponderac¸ãoT1– compa-tívelcomDIcentral»(figs.1e2).Odoentefoientãoreferenciado àconsultadeendocrinologiaparaestudodasuasituac¸ãoclínica. Relativamenteaossintomas,odoenteconfirmavaapoliúriae poli-dipsia,comevoluc¸ãodecercade6meses;referiatambémasteniae tosseseca.Negavafebreeperdaponderal,assimcomooutra sinto-matologiasistémica;negavatambémcefaleias,alterac¸õesvisuais, desejosexualhipoativoouimpotência.Aoexamefísiconãotinha alterac¸õesderelevo.Ficouinternadonoservic¸odeendocrinologia

Figura1.RMhipofisária(ponderac¸ãoT1)emcortesagital:denotaraausênciado habitualhipersinalemT1dahipófiseposterior.

Figura2.RMhipofisária(cortecoronal)emponderac¸ãoT1:derealc¸aro alarga-mentodahastehipofisária.

paraestudoanalíticoehormonalbasalerealizac¸ãodeprovade restric¸ãohídricaparaconfirmac¸ãodesuspeitaclínicadeDI.

Analiticamente foram excluídas diabetes mellitus e insufici-ênciarenal–glicoseplasmáticaemjejumde85mg/dl,ureiade 40mg/dl (valores de referência [V.R.] entre 8-50), creatinina de0,9mg/dl(V.R.:0,7-1,2).Oionogramaestavatambémnormal: sódiode140mEq/L(V.R.:135-145),potássiode4,2mEq/L (V.R.: 3,5-5).Noentanto,apresentavahipercalcemiadiscreta,comcálcio séricode10,78mg/dl(V.R.:8,9-10,3).Oestudohormonalbasalnão revelavaalterac¸ões:prolactinade5␮g/L(V.R.:<17␮g/L),FSHde 11UI/L (V.R.:2-17), LH de8UI/L (V.R.:4-18),testosterona total de588ng/dl(V.R.350-890ng/dl),TSHde2,2mU/L(V.R.:0,5-4,7), T4 livre de 0,9ng/ml (V.R.:0,6-1,2), ACTH às 8hda manhãde

Tabela1

Resultadosdaprovaderestric¸ãohídrica

Tempo Peso(kg) Tensãoarterial

(mmHg)

Pulso(bpm) Osmolaridadeurinária

(mOsm/kg) Osmolaridadesérica (mOsm/kg) 0h 84,5 138/72 72 290 -1h 84,1 132/71 74 291 -2h 83,5 128/69 69 294,2 -3h 83,1 126/67 82 294,6 -4h 82,9 136/78 84 298,8 -5h 82,4 122/74 88 306 302

Administrac¸ãode1␮gdeacetatodedesmopressinai.v.

60’ - - - 428,2 294,2

Legenda:aprovaderestric¸ãohídricafoisuspensaquandoambososcritériosforamcumpridos–osmolaridadesurináriasconsecutivascomdiferenc¸ainferiora10%eperda

depesodepelomenos2%.Nofimdaprovadenotarqueaosmolaridadeséricaerainferioràurinária.Apósadministrac¸ãodedesmopressina,aumentodecercade40%na

osmolaridadeurinária.

28pg/ml(V.R.:10-50)ecortisolplasmáticoàs8hdamanhãde 19,2␮/dl(V.R.:5-25).

Realizouentãoumaprovaderestric¸ãohídricaparaconfirmac¸ão do diagnósticode DI(tabela 1); a provafoi realizadano

inter-namento,iniciou-sedemanhãcedoeodoentefoiavisado para

nãoingeriráguaouqualqueralimento.Nofimdeprovaos valo-resdeosmolaridadesérica eurináriaforamconsistentescomo diagnósticodeDIcentralcomdéficeparcialdeAVP,deetiologia aesclarecer.

NaRMhipofisária descrita anteriormenteo doente

apresen-tavaausênciadehipersinal dahipófiseposteriornaponderac¸ão

T1e alargamentoda hastehipofisária,o que nos alertava para

umasérie dediagnósticos,sendo osmais prováveisa hipofisite linfocíticaou doenc¸as granulomatosas (sarcoidose, tuberculose, granulomatosedeWegener,histiocitosedecélulasdeLangerhans, doenc¸adeErdheim-Chester).Dadoqueodoentesequeixavade astenia,tosseseca, eanaliticamente apresentavahipercalcemia, forampedidasvelocidadedesedimentac¸ão(VS)eníveisséricos deenzimaconversoradeangiotensina(ECA).Ambososvaloresse encontravamalterados,comVSde85mm (V.R.:<15)eECAde 319,5U/L (V.R.:8-52).Pediu-setambémumatelerradiografiado tórax(Rxtórax),querevelavaadenopatias mediastínicas bilate-raiseinfiltradoreticulo-intersticialdifusoemambososcampos pulmonares(fig.3).Peranteestesachados,ahipótesediagnóstica quesecolocouemprimeirolugarfoisarcoidosecomatingimento

doeixohipotálamo–hipófise.Foiefetuadauma cintigrafiacom

citratodegálio67_{,quedemonstrouumacaptac¸ãodoradiofármaco}

sugestivadesarcoidose(sinaldePanda–fig.4).Foireferenciado

Figura3.Telerradiografiadetóraxcomevidênciadeadenomegaliashilares bilate-raiseinfiltradoreticulo-intersticialemambososcampospulmonares(estádioII de Scadding).

àpneumologiaondeefetuouumlavadobroncoalveolar,que

mos-trouumratioCD4/CD8de8,3(consistentecomodiagnóstico)e umabiópsiatransbrônquicaquerevelougranulomasmúltiplosnão caseososenegativosparabacilosálcool-ácidoresistentes(BAAR)e parafungos.

Iniciou tratamentocom1-desamino-8-D-argina-vasopressina

(DDAVP)intranasal,nadoseinicialde10_␮g/dia,passandodepois para20␮g/dia,comregressãodossintomasdepoliúriae polidip-sia.Inicioutambémterapêuticacomprednisolonaoral40mg/dia, referindomelhoriafrancadaastenia.Noseguimentodestedoente seráimportanterepetiraRMhipofisáriaparaverseotratamento dirigidoàsarcoidosecomcorticoterapiafoisuficientepara rever-terasalterac¸õesencontradasnaneuro-hipófiseeassimdispensar aadministrac¸ãodiáriadeDDAVPintranasal.

Comentários

ADIcomoformadeapresentac¸ãodesarcoidoseéumaentidade rara;aneurosarcoidosepodeocorrerisoladamenteoujuntamente comoutrasmanifestac¸õessistémicasdestadoenc¸a,emboracerca

de 97% dos doentes com neurosarcoidose tenham doenc¸a

sis-témica,mesmo que esta seja desconhecidaeosdoentes sejam

assintomáticos1_.

Comojáfoireferido,oenvolvimentodoSNCnasarcoidosesó aconteceemcercade5%doscasos.Aidadetípicadeapresentac¸ão daneurosarcoidoseéentre33-41anos1_.

Oprimeiroexamecomplementardediagnósticoefetuadoneste doentefoiaRMhipofisária,pedidapeloseuurologistafaceà sin-tomatologiacaracterísticadeDI.Noentanto,serámaisprudente

Figura4. Cintigrafiacomcitratodegálio67_{:aumentodouptakedofármaconas}

efetuarcomoprimeiropassonainvestigac¸ãoaconfirmac¸ão

bioquí-micadeuma DI,uma vez queatécerca de20%dos indivíduos

saudáveispodemterausênciadehipersinaldahipófiseposterior naponderac¸ãoT17_{.AausênciadehipersinalemT1normalmente}

corresponde a deficiênciadosgrânulos neurosecretoresda AVP

edasuaproteínatransportadora,aneurofisina.AAVP é sinteti-zadanosnúcleosparaventriculareslocalizadosbilateralmentenas paredesdoterceiroventrículoenosnúcleossupraópticos

locali-zadosnosextremosdoquiasmaótico;assim,tumoresconfinados

àsela turcanormalmente não produzemDI8_{. Doenc¸as}

associa-dasaalargamentodahastehipofisáriasão:infundibulohipofisite linfocítica,doenc¸asgranulomatosas,metástases,

craneofaringeo-mase germinomas.A hipofisitelinfocítica é uma entidade em

crescentereconhecimentoeexistemformasconfinadasapenasà

hipófiseposterioreinfundíbulo (infundibuloneurohipofisite

lin-focítica) que podem cursar somente com DI9_{. As metástases}

(principalmente com origem nos pulmões ou mama), os

cra-neofaringeomas egerminomas normalmente produzemmassas

facilmenteidentificadasnaRM,oquenãoeraocasonestedoente. As doenc¸as infiltrativas e granulomatosas têm uma predilec¸ão pelahipófiseposterior5_{;a histiocitosedecélulas deLangerhans}

envolvefrequentementeaneuro-hipófiseeoinfundíbulo,epode causarDIpeladestruic¸ãodoloboposterioredisfunc¸ãodahaste hipofisária.Asdoenc¸asgranulomatosas,comoatuberculose,a

sar-coidose e a sífilis podem também infiltrar a hipófise posterior

ecausarDI10_{.Sendo verdadequeumdiagnósticodefinitivodas}

lesõesdaneuro-hipófisesóépossívelatravésdeconfirmac¸ão his-tológica,esteéumprocessomuitoinvasivoecomváriosriscos associados;assim,umdiagnósticopresuntivopelaclínica,achados laboratoriais,imagiológicosepelahistologiadaslesões pulmona-resrevelou-segratificantenosentidodeeliminaranecessidadede biópsiahipofisária.

Doponto devista endocrinológico,a única consequênciada disfunc¸ãoda neuro-hipófise éa DI central, que é uma doenc¸a benignaseodoentetiveracapacidadedereporasperdasurinárias comaingestãoequivalentedefluidos,ouseja,seomecanismoda sedeestiverintacto.OdiagnósticodeDIéconfirmadoformalmente atravésdaprovadarestric¸ãohídrica.Nestedoentefoimedidaa

osmolaridadeurinária inicial,que era de290mOsm/kg. O peso

inicialdodoenteerade84,5gFoientãoefetuadaColheitahorária

de urina, e quando a variac¸ão entre osmolaridades urinárias

consecutivasfoiinferiora10%(oua30mOsm)eaperdadepeso foicercade2%dopesoinicialsuspendeu-seaprova,oqueocorreu passadas5h(osmolaridadeurináriafinalde306mOsm).Derealc¸ar queas2primeirasurinasconsecutivasjácumpriamoscritérios dediferenc¸adeosmolaridadesinferiora10%,noentanto,odoente aindanãotinhaatingidooscritériosdaperdadepeso,peloque

se continuou a prova.A osmolaridade plasmáticaapós a prova

dedesidratac¸ãoerade302mOsm/kgeopesodo doenteerade 82,4kgAssim,administrou-se1␮gdeacetatodedesmopressina intravenosaeaofimde60minutososvaloreseramosseguintes:

osmolaridadeurináriade428,2mOsm/kg(aumentodecercade

40%)eosmolaridadeplasmáticade294,2mOsm/kg.Emdoentes

comformasgravesdeDI aosmolaridade urináriainicial é nor-malmentejáinferiora200mOsm/kg,oquenãoeraocasodeste

doente.Umavez queapós privac¸ãode águaodoentenão teve

capacidadeparaconcentraradequadamenteaurina(adiferenc¸a entre osmolaridades urinárias inicial efinal foi inferior a 10%)

confirma-seodiagnósticode DI.Umaresposta normal consiste

numaosmolaridade urináriamáximaentre 800-1.400mOsm/kg

nofinal daprovade restric¸ãohídrica. TantonaDIcentral com déficeseverodeAVPcomonaDInefrogénicaaosmolaridade plas-máticanofimdaprovadedesidratac¸ão(antesdaadministrac¸ãoda

desmopressina) é superior à osmolaridade urinária; para a

diferenciac¸ãoentreambasadministra-sedesmopressinaou

vaso-pressina intravenosas. Em indivíduos saudáveis existe só um

pequenoaumento(<9%)daosmolaridadeurináriaemrespostaa estefármaco.NaDIcentraltotalexisteumaumentode osmolari-dadeurináriasuperiora50%,enquantoquenaDInefrogénicaesse aumentoéinferiora45%11–12_{.Odoseamentodeníveisséricosde}

AVPétambémútilnestecontexto,umavezquenaDIcentralesta hormonanormalmentenãoédetetada,enquantonaDInefrogénica atingevaloreselevados,frequentementesuperioresa5pg/ml.

Nestedoenteaosmolaridadeplasmáticaantesdaadministrac¸ão

da desmopressinafoi inferioràosmolaridade urináriaeao fim

deumahoraapósaadministrac¸ãodedesmopressinaintravenosa

houveumaumentodecercade40%nasuaosmolaridadeurinária

–compatívelcomDIcentralparcial.Odesafiodiagnósticoconsiste emdiferenciarDIcentralparcialdepolidipsiaprimária.Emambas aspatologiasexistealgumacapacidadedeconcentrarurinacoma restric¸ãohídrica,masaconcentrac¸ãourinárianãoseaproximados

800mOsm/Kg,oqueécaracterísticoemindivíduosnormais.Em

respostaàdesmopressina,indivíduoscomDIcentralparcialtêm umaumentosuperiora9%naconcentrac¸ãourinária,enquanto indi-víduoscompolidipsiaprimárianãotêmaumentonaconcentrac¸ão urinária13_.

Assim, o diagnóstico mais provável neste doente será DI

centralparcialsecundária a infiltrac¸ãosarcoidótica hipotálamo--hipofisária.Paraalémdaconfirmac¸ãobioquímica,odoentetinha

tambémimagiologiacompatível.Anão esquecerquena

sarcoi-dosepode havertambémDInefrogénica comoconsequênciade

hipercalcemiae/ounefrocalcinose,peloquenãosepodeexcluir umcomponentederesistênciarenalàac¸ãodaAVPnestedoente.

OobjetivoprincipaldotratamentonumdoentecomDIcentral emecanismodasedepreservadoédiminuirapolidipsiaepoliúria paraumnívelquepermitamanterumestilodevidanormal.A

pri-meiralinhanotratamentofarmacológicoéadesmopressina,um

análogosintéticodaAVP(masmuitomaispotentequeaAVPpara inibic¸ãodadiurese14,15_{).Adesmopressinapodeseradministrada}

oralmenteouporviaintranasal;adosemáximanecessária rara-menteésuperiora0,2_␮goralmenteou20_␮gporviaintranasal16_.

Ahiponatrémiaéumacomplicac¸ãorara.Relativamenteao trata-mentodadoenc¸adebasecomcorticóides,écontroversosepode reverteraDI.Existemalgunsrelatosqueapoiamestahipótese,no entanto,namaioriadoscasosaDIépermanente17_.

Conflitodeinteresses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.

Referências

1.SternBJ,KrumholzA,JohnsC,ScottP,NissimJ.Sarcoidosisanditsneurological manifestations.ArchNeurol.1985;42:909–17.

2.IanuzziMC,RybickiBA,TernsteinAS.Sarcoidosis.NEnglJMed.2007;357: 2153–65.

3.LacomisD.Neurosarcoidosis.CurrNeuropharmacol.2011;9:429–36.

4.BihanH,ChristozovaV,DumasJL,JomaaR,ValeyreD,TaziA,etal.Sarcoidosis: Clinical,hormonal,andmagneticressonance(MRI)manifestationsof hypotha-lamic–pituitarydiseasein9patientsandreviewoftheliterature.Medicine (Baltimore).2007;86:259–68.

5.LohKC,GreenA,DillonWP,FitzgeraldPA,WeidnerN,TyrrellJB.Diabetes insi-pidusfromsarcoidosisconfinedtotheposteriorpituitary.EurJEndocrinol. 1997;137:514–9.

6.YoshiokaK,NagaakiT,YamagamiK,InoueT,HosoiM.Arginine-vasopressin– independentmechanismofimpairedwaterexcretioninapatientwith sarcoi-dosiscomplicatedbycentraldiabetesinsipidusandglucocorticoiddeficiency. CaseRepMed.2011;145856:1–5.

7.BrooksB,GammalT,AllisonJ,HoffmanWH.Frequencyandvariationofthe pos-teriorpituitarybrightsignalonMRimages.AmJNeuroradiol.1989;10:943–8.

8.CzepielewskiMA,RollinG,CasagrandeA,FerreiraM,FerreiraN.Tumoresnão hipofisáriosdaregiãoselar.ArqBrasEndocrinolMetab.2005;49:674–90.

9.AhmedSR,AielloDP,PageR,HopperK,TowfighiJ,SantenRJ.Necrotizing infundíbulo-hypophysitis:Auniquesyndromeofdiabetesinsipidusand hypo-pituitarism.JClinEndocrinolMetab.1993;76:1499–504.

10.MaghnieM,CosiG,GenoveseE, Manca-BittiML,CohenA,ZeccaS,etal. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med. 2005;343:998–1007.

11.BaylisP,CheethamT.Diabetesinsipidus.ArchDisChild.1998;79:84–9.

12.MillerM,Dalakos T,Moses AM, FellermanH, Streeten D. Recognitionof partialdefectsinantidiuretichormonesecretion. AnnInterMed.1970;73: 721–9.

13.ZerbeR,RobertsonG.Acomparisonofplasmavasopressinmeasurementswith astandardindirecttestinthedifferentialdiagnosisofpolyuria.NEnglJMed. 1981;305:1539–46.

14.RobinsonAG,VerbalisJG.Diabetesinsipidus.CurrTherEndocrinolMetab. 1997;6:1–7.

15.RobinsonAG.DDAVPinthetreatmentofcentraldiabetesinsipidus.NEnglJ Med.1976;294:507–11.

16.Lam K, Wat M, ChoiK, Ip TP, Pang RW, Kumana CR. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, long-term efficacyand safety of oral 1-deamino-8-D--arginine-vasopressineinadultpatientswithcentraldiabetesinsipidus.BrJ ClinPharmacol.1996;42:379–85.

17.PorterN,BeynonHL,RandevaHS.Endocrineandreproductivemanifestations ofsarcoidosis.QJM.2003;96:553–61.