SÍNDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA
Iván Valencia MaderaINTRODUCCIÓN
Luego de la presencia de gestación multifetal, el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es, sin lugar a dudas, la complicación fisiológica inmediata más seria que aparece en pacientes sometidas a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en las técnicas de reproducción asistida. Comprende una serie de alteraciones inducidas iatrogénicamente, poco comunes y que potencialmente pueden poner en amenaza la vida misma de la paciente.
Se trata de una respuesta exagerada o suprafisiológica del ovario, desencadenada prácticamente siempre luego de la administración de hormona gonadotropina coriónica (HCG) exógena, después de los esquemas de estimulación ovárica que utilizan preferentemente gonadotropinas humanas exógenas, con alta incidencia en ciclos con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (a-GnRH). Se supone que la razón de su aparición con el uso de agonistas radica en el hecho de que el pico pre-ovulatorio de hormona luteinizante (LH), motivo frecuente de cancelación de ciclos con los protocolos de estimulación ovárica empleados inicialmente, se ve abolida con estos fármacos de tal manera que se elimina uno de los mecanismos protectores del organismo que evitan una actividad ovárica excesiva.
FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aunque la mayoría de las manifestaciones clínicas del síndrome aparecen en el período postovulatorio (o postrecuperación ovocitaria) de un ciclo estimulado, pueden presentarse signos y síntomas predictivos de SHO tempranamente en la fase de estimulación del mismo.
El síndrome consiste en el crecimiento ovárico bilateral exagerado a expensas de la presencia de múltiples folículos (Figura 1), niveles suprafisiológicos de estradiol (E2) y
progesterona (P4), combinado con una serie de patologías secundarias a una creciente
permeabilidad capilar que ocasiona una rápida pérdida de fluido rico en proteínas desde el espacio intravascular. La HCG desencadena una luteinización folicular masiva, con liberación de mediadores intraováricos que inducen hiperpermeabilidad capilar, probablemente asociada a un incremento de la angiogénesis(1). Por otro lado, también
se produce una depleción de albúmina al espacio intravascular con aumento de la presión oncótica y la consiguiente hemoconcentración y acumulación de ascitis en cavidades orgánicas como abdomen, espacios pleural y pericárdico.
La presencia del SHO es especialmente relevante en la práctica corriente en muchas clínicas que no recurren al seguimiento hormonal en los ciclos estimulados. Golan y cols.(2) reportan una incidencia del 8% a 23% para el grado leve, 0.005% a 7% para el moderado, y 0.008% a 10% para el severo. De hecho, aparece algún tipo de SHO en todas las pacientes sometidas a HOC con gonadotropinas y HCG e inclusive con citrato de clomifeno (CC), aunque con este último el grado severo es muy raro. Los reportes sobre la incidencia del síndrome varían debido a que muchas clínicas difieren en los tipos de estimulación ovárica, clasificación utilizada y en la intensidad de seguimiento a las pacientes, especialmente en grados leves y moderados.
No se conoce a cabalidad el verdadero mecanismo patogénico del SHO(3) y se ha
investigado el papel que podrían desempeñar varias hormonas y otras sustancias como: estrógeno, progesterona, testosterona, prostaglandinas, histamina, prolactina, inhibina, serotonina, aldosterona, sistema ovárico renina-angiotensina, factores plaquetarios, etc., sin que se haya logrado determinar que alguna de ellas desempeñe un papel categórico en la patogénesis del síndrome. Si bien pueden estar involucrados otros agentes, la HCG parece que juega un rol fundamental en la génesis de la complicación desde que éste ocurre casi exclusivamente en ciclos en los que se la ha administrado (presentación temprana, 7 días) o se ha producido endógenamente en un embarazo temprano (presentación tardía, 12 a 17 días).
Usualmente la sintomatología se inicia con una sensación de distensión abdominal, seguida de estado nauseoso, vómito y diarrea. Puede progresar hacia un estado de completa pérdida de apetito y letargo. La presencia de respiración entrecortada y/o disminución de la diuresis constituyen síntomas de particular significado de morbilidad, dado que representan la acumulación de ascitis. Los signos clínicos pueden incluir varios o todos los siguientes: aumento de peso, oliguria o anuria, hemoconcentración, leucocitosis, hipovolemia, desequilibrio electrolítico (especialmente hiponatremia e hiperkalemia), ascitis, derrame pleural y/o pericárdico, síndrome de dificultad respiratoria, hipercoagulabilidad con secuelas tromboembólicas y, finalmente, falla orgánica múltiple. Se han reportado casos mortales(4).
El curso natural del síndrome es autolimitado y su regresión espontánea tiene lugar a los 7 a 14 días, siempre y cuando la paciente haya sido sometida a los adecuados cuidados médicos que impidan el deterioro de su salud. La resolución clínica es paralela a la disminución de los niveles séricos residuales de la HCG exógena, administrada para lograr la maduración ovocitaria como culminación de un ciclo de HOC.
Su incidencia y severidad dependerá de la presencia de factores de riesgo tales como: mujeres menores de 35 años, ovarios poliquíticos, tipo y dosis de HCG utilizada , suplementación de fase lútea con HCG, embarazo consecutivo al ciclo de tratamiento, historia previa de SHO, rápida elevación del estradiol sérico en la fase de estimulación folicular, presencia de múltiples folículos (>15-20) de tamaño pequeño o mediano (12-14 mm), y concentraciones séricas de estradiol muy elevadas previas a la inyección de la HCG.
Desde hace 25 años atrás se han propuesto varias clasificaciones para disponer de una mejor categorización del SHO y proponer guías uniformes para su prevención o tratamiento. Las clasificaciones pioneras y originales fueron propuestas por Rabau y cols.(5) en 1967 y Schenker y cols.(6) en 1978 y se basan en la severidad del síndrome (leve, moderado y severo) subdivididos en seis grados. Estas propuestas, si bien en su tiempo fueron difundidas y comprensivas, incorporan innecesariamente ciertas subdivisiones. Las primeras clasificaciones del SHO se basaron en criterios clínicos y de laboratorio, pero en 1989 Golan y cols.(2) propusieron un sistema simplificado tomando como base datos clínicos, ultrasonográficos, y de laboratorio como se aprecia en la Tabla I.
TABLA I. Clasificación del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica(2)
Grado Datos y hallazgos clínicos
Leve 1 2 Moderado 3 Severo 4 5
Malestar y distensión abdominal
(1)+ náusea, vómito y/o diarrea, crecimiento ovárico (5-12 cm.) SHO leve + ascitis evidenciada por ecografía
(3) + ascitis diagnosticada clínicamente y/o hidrotórax con dificultad respiratoria
(4) + hemoconcentración, coagulopatía y disminuida función y perfusión renales
El sistema clasifica en tres niveles (leve, moderado y severo) los cinco grados de severidad del síndrome. Para muchos clínicos con experiencia en ciclos con SHO, no es sorpresivo que muchas pacientes desarrollen signo-sintomatología grado 1, mismo que ha sido reportado por los mencionados autores con una incidencia del 33%. Este hallazgo frecuente debe servirnos como un recordatorio de que las manifestaciones clínicas de SHO aparecen siguiendo una secuencia, lo que nos llevará a instaurar medidas preventivas en la etapa temprana con objeto de evitar su progresión y mayor morbilidad. Por otro lado, consideramos que los casos clasificados como severos deben ser considerados potencialmente críticos y tratados hospitalariamente.
A esta clasificación Navot y cols.(7) le han añadido el estado crítico del síndrome para resaltar una situación que puede poner en peligro la vida de la paciente, asociado especialmente a una severa contracción del volumen sanguíneo con hemoconcentración intensa, fallo orgánico y/o fenómeno tromboembólico. Tabla II.
TABLA II. Nuevos criterios acerca del estado severo y crítico del SHO(7)
SHO Severo SHO Crítico
Crecimiento ovárico variable Ascitis ± hidrotórax
Hematocrito >45% Leucocitosis >15.000 Oliguria
Creatinina 1.0-1.5 mg/dl
Depuración creatinina ≥50 ml/min Disfunción hepática
Anasarca
Crecimiento ovárico variable Ascitis tensa ± hidrotórax ± derrame pericárdico Hematocrito >55% Leucocitosis >25.000 Oligo-anuria Creatinina >1.6 mg/dl Depuración creatinina ≥50 ml/dl Fallo renal Fenómeno tromboembólico
Al parecer, entonces el principal evento en la génesis del síndrome es el aumento de la permeabilidad capilar que desencadena la serie de fenómenos subsiguientes, viéndose probablemente implicado en su fisiopatología el sistema ovárico renina-angiotensina. Prorenina (PR) y renina activa (R) son sintetizadas en la especie humana por las células de la teca ovárica, y se ha demostrado que tanto la hormona gonadotropina menopáusica (HMG) como la HCG inducen la actividad de la renina activa a nivel de líquido folicular y estimulan la producción de prorenina(8). Este líquido, además, contiene la enzima convertidora de angiotensina (ACE), angiotensinas I y II; todas ellas, al parecer, juegan papel importante en la regulación de la permeabilidad de la pared vascular y de la esteroideogénesis ovárica.
Analizando la fisiopatología del síndrome, muchas teorías no alcanzan a explicar la frecuente ausencia del mismo en pacientes que aparecen como de alto riesgo. Si bien el tromboembolismo puede estar asociado al SHO y debe ser respetado por su potencial y grave morbilidad, no se le considera necesariamente como un mecanismo integral de esta patología. Estados de hiperestrogenismo pueden provocar hipercoagulabilidad afectando al fenómeno de coagulación y a factores fibrinolíticos. La hemoconcentración relacionada a la leucocitosis (>22.000/mm3) y la activación del
sistema fibrinolítico se han reportado como importantes signos de tromboembolismo inminente en pacientes con SHO. Por tanto, las manifestaciones de trombosis en el síndrome mas bien representan, aparentemente, la consecuencia del hiperestrogenismo, hemoconcentración y presencia de HCG, antes que un aspecto intrínseco en su fisiopatología.
Se ha mencionado la posibilidad de que en los procesos inflamatorios sistémicos y locales (ováricos) se hallen involucrados mediadores como citoquinas, histamina, prostaglandinas y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), siendo este último probablemente el más comprometido como mediador integral del SHO(9).
A pesar que el agrandamiento ovárico es observado infaliblemente, el verdadero significado de este cambio en la patogénesis del síndrome no es concluyente. Es
frecuente observar que ovarios hiperestimulados como resultado de un tratamiento con gonadotropinas y que no han sido aspirados, tienden a ser más grandes que aquellos ovarios aspirados para finalidad de proseguir con la fertilización in vitro (FIV). En consecuencia, la magnitud del tamaño ovárico no es habitualmente considerada como un indicador pronóstico útil, ni como indicador válido del estado de la enfermedad. Dahl Lyons y cols.(10) en 1994, sugirieron que existen dos tipos de presentación del
síndrome: una temprana y otra tardía, que constituirían dos entidades distintas y, posiblemente, con diferentes factores predisponentes o de riesgo. La forma temprana se presenta 3 a 7 días después de administrada la dosis ovulatoria de HCG y parece que se relaciona a la magnitud de una respuesta ovárica precedente, mientras que la forma tardía se identifica 12 a 17 días después de la dosis ovulatoria de HCG en mujeres con gestación múltiple. Los parámetros para cuantificar la respuesta ovárica a la estimulación en el ciclo de tratamiento previo, no son predictivos del desarrollo de SHO tardío. Su serie incluyó apenas 10 casos de SHO y no quedó clara esta doble presentación con diferentes factores predisponentes.
Asch y cols.(11) informaron del 38% de riesgo de SHO en ciclos de FIV con concentraciones pico de estradiol superiores a 6.000 pg/ml el día de la administración de la HCG. En cambio Morris y cols.(12) posteriormente, utilizando similares criterios y parámetros, encontraron apenas un 8.8% de riesgo. La posible ocurrencia de SHO temprano y tardío con diferentes perfiles de factores de riesgo puede parcialmente explicar las discrepancias observadas en los dos estudios últimamente señalados; si en realidad las dos formas propuestas de presentación del SHO tuvieran perfiles diferentes de factores de riesgo a tal punto que puedan ser pronosticados por parámetros de respuesta ovárica convencionalmente usados, bien podrían diferenciarse entre sí.
Para clarificar esta controversia, Mathur y cols.(13) en Inglaterra el año 2000 publicaron
una serie de 2.362 ciclos consecutivos de FIV, ICSI (inyección intracitoplásmica de espermatozoides) y GIFT (transferencia intratubárica de gametos) en 1.565 pacientes que alcanzaron la etapa de recuperación ovocitaria en el transcurso del estudio. El SHO apareció en 78 ciclos (3.3%, 75 pacientes) con una presentación temprana de 48 ciclos (2.03%) y tardía en 30 ciclos (1.27%). El tiempo promedio de aparición del SHO fue de 7 días después de la aspiración folicular, con un rango de 2 a 21 días. Los parámetros y características de las pacientes se observa en la Tabla III.
TABLA III. Características de pacientes y parámetros de respuesta ovárica en ciclos con SHO temprano y tardío y sin SHO. Modificado de Mathur y cols.(13)
Sin SHO (n=2.284) SHO temprano (n=48) SHO tardío (n=30)
Edad (años y rango) Ovarios poliquísticos Gonadotropinas (ampollas) Número de ovocitos E2 un día de HCG (pmol/ml) 34 (19 – 49) 93 (4.1%) 31.5 (10 – 164) 9 (1 – 37) 4.860 (944–22.097) 34 (23 – 41) 7 (14.6%)* 26 (13 – 60)* 13 (6-41)* 11.100 (3.030–15.600)† 33 (28 – 38)* 3 (10%) 30 (16 – 72) 13 (5 – 27)* 6.610 (3.251–10.620) * Diferencia estadísticamente significativa del grupo sin SHO
† Diferencia estadísticamente significativa del grupo con SHO tardío En la Tabla IV se analizan las tasas de embarazos obtenidas en los 3 grupos.
TABLA IV. Tasa de embarazo en ciclos con SHO temprano y tardío y sin SHO. Reproducido de Mathur y cols.(13)
Sin SHO (n=2.284)* SHO temprano (n=48) SHO tardío (n=30)
No embarazo (%) Embarazos clínicos (%) Embarazos múltiples (%) 1.668 (73%) 557 (24.4%) 176 (7.7%) 35 (72.9%) 13 (27.1%) 3 (6.3%) 0 30 (100%)† 16 (53.3%)†
* Incluyen 59 embarazos bioquímicos
† Diferencia estadísticamente significativa de ambos grupos: sin SHO y SHO temprano En resumen, el estudio apoya la hipótesis que el SHO ocurre en dos formas de presentación, distinguibles por su tiempo de aparición. El SHO temprano se relaciona con la sensibilidad ovárica y la magnitud de la respuesta ovárica preovulatoria a la estimulación. El SHO tardío se relaciona escasamente con la respuesta ovárica; parece mas bien relacionarse a la magnitud de la estimulación endógena de HCG proveniente de la ocurrencia de la gestación. Esta forma parece de mayor severidad que la temprana. Resulta difícil predecir criterios relacionados con la respuesta ovárica, por lo que se requiere de mayor investigación sobre estrategias predictivas y preventivas a considerarse para diferenciar las características de estas dos formas de presentación del SHO.
Factores predisponentes o de riesgo
Se han descrito varios factores predisponentes o de riesgo asociados con el desarrollo del SHO. Navot(14) recientemente publica una lista de estos factores que pueden orientarnos adecuadamente para identificar a pacientes con bajo o alto riesgo al ser sometidas a una hiperestimulación ovárica controlada o, con frecuencia, no controlada debidamente. Tabla V.
TABLA V. Factores de riesgo asociados con el SHO. Modificado de Navot(14)
Alto Riesgo Bajo riesgo
Edad (< 35 años) Ovarios poliquísticos Bajo peso corporal Tipo asténico
Niveles alto de E2 (>4.000 pg/ml)
Múltiples folículos (TRA) >20 Signo ecográfico de collar Suplementación lútea con HCG Protocolos con a-GnRH
Edad (>36 años) Hipergonadotropismo Elevado peso corporal Contextura gruesa Niveles bajos de E2 Pocos folículos Quiescencia ovárica P4 ó no suplementación CC y/o HMG Medidas preventivas
Su prevención debe iniciarse con la identificación de los factores de riesgo señalados y con la modificación de los regímenes de estimulación, de tal manera de alcanzar un adecuado balance entre una respuesta ovárica óptima y un desarrollo folicular excesivo. Sin embargo, el síndrome en ciertos casos puede presentarse inesperadamente. La dosis de gonadotropinas administradas tempranamente en el ciclo debe reducirse inmediatamente que el seguimiento indique riesgo. Se ha sugerido que el cambio de HCG por a-GnRH para inducir la ovulación puede ser otra conducta para reducir el riesgo y la severidad del síndrome, cuando no se usan protocolos con a-GnRH desde el inicio. Otra medida precautelatoria es la infusión intravenosa de solución de albúmina humana hiperoncótica en el momento de la aspiración folicular. Se deben considerar también, alternativamente, otras estrategias terapéuticas si el riesgo real las justifica significativamente: aspiraciones y lavados repetidos de los folículos para disminuir su contenido de células de la granulosa, la criopreservación de todos los embriones obtenidos para futuras transferencias, evitar la producción de HCG endógena por un embarazo temprano, la no administración de HCG y abandono del ciclo de tratamiento, la disminución de las dosis de agentes hiperestimulantes en subsecuentes ciclos para evitar la repetición del mismo problema, etc.
Luego de la cancelación de un ciclo de tratamiento, debido al alto riesgo de aparición del SHO, se debe advertir a la pareja de respetar una abstinencia sexual por 2 ó más semanas, dado que la ovulación espontánea puede ocurrir durante ese período si la a-GnRH ha sido descontinuada, a pesar de que sería más conveniente continuar la administración de a-GnRH hasta que se produzca una completa regresión folicular. El uso de corticoides o antihistamínicos no ha demostrado un real beneficio en la prevención del síndrome.
Su evolución clínica es autolimitada y rara vez demora más de 1 a 2 semanas en remitir siempre que la paciente no quede embarazada, ya que si esto ocurre, la duración del síndrome es más larga y sus hallazgos clínicos más severos, persistiendo aproximadamente hasta los 60-70 días de gestación, cuando han descendido considerablemente las concentraciones de HCG endógena.
TRATAMIENTO
El tratamiento del SHO depende de su grado de severidad, entre otras consideraciones. Si es leve o moderado y el hematocrito es 44% o menos(15), su manejo puede ser extrahospitalario a menos que la condición de la paciente se deteriore: reposo en cama, observación, hidratación abundante, seguimiento regular hematológico y bioquímico, así como exploraciones con ultrasonido para determinar el grado de crecimiento ovárico y la presencia o no de ascitis; analgésicos y anti-eméticos pueden ser de utilidad.
En el grado severo es importante su reconocimiento inmediato: internamiento y manejo especializado llevado a cabo por un profesional capacitado y con experiencia en SHO, que deberá solicitar las investigaciones clínicas y paraclínicas necesarias al momento del ingreso y repetirlas a intervalos apropiados, dictaminados por la condición de la paciente. Se apoyará especialmente en los datos obtenidos del balance hidroelectrolítico, perímetro abdominal y peso corporal, biometría hemática completa, urea, creatinina, albúmina sérica y proteínas totales, pruebas de coagulación y de función hepática, ultrasonidos pélvico-abdominales, radiografías de tórax, osmolaridad séricas y urinaria, presión venosa central, entre otras.
El tratamiento está encaminado a restaurar un volumen plasmático normal y mantener la perfusión renal, en espera de una resolución espontánea de la condición clínica. La infusión intravenosa de expansores de volumen coloidales, de preferencia de albúmina humana hiperoncótica a dosis de 50 a 100 g. cada 2 horas hasta 12 horas después de que se reestablezca la hemoconcentración (hematocrito >45%) y la diuresis se reanude. El uso de diuréticos puede coadyuvar cuando el nivel intravascular sea restablecido, pero su tratamiento es bastante controvertido. La administración de sustancias antiplaquetarias, el ácido acetilsalicílico, o de anticoagulantes, heparina, debe considerarse si aparece evidencia de coagulopatía o tromboembolismo.
Vale la pena realizar una evaluación a conciencia y conocer a cabalidad los beneficios o perjuicios que pueden proporcionar las diferentes medidas terapéuticas, especialmente medicamentosas, en caso de manejo del síndrome de hiperestimulación ovárica, tal como analiza Navot(14). Tabla VI.
En presencia de ascitis importante con marcada distensión abdominal que ocasiona dificultad respiratoria o está asociada con insuficiencia renal, debe practicarse una paracentesis transabdominal o transvaginal bajo guía de ultrasonido, lográndose una mejoría dramática en la condición general de la paciente y en la restauración de la función renal. Luego de este procedimiento, por lo habitual no será necesario recurrir a la paracentesis toráxica(15). La cirugía está indicada en limitadas situaciones emergentes: hemorragia interna consecuencia de una ruptura ovárica y torsión de quiste ovárico; una indicación excepcional es la coexistencia de embarazo ectópico. La
interrupción terapéutica del embarazo es igualmente excepcional en aquellos casos que no han respondido a todas las otras medidas, haciendo que tanto la paciente como el médico se enfrenten a una decisión extremadamente difícil o heroica, que puede salvar la vida de la paciente pero con secuelas psicológicas importantes.
TABLA VI. Ventajas y desventajas de varias terapias utilizadas para el tratamiento del SHO. Tomado de Navot (14)
Terapia Ventajas Desventajas
Cristaloides i.v. Restricción de líquidos Albúmina Furosemida Indometacina Inhibidores de ACE Paracentesis Heparina Comunicación peritoneo-venoso Dopamina (goteo) Angiotensina II (AII) Alivia la hemoconcentración Mejora la perfusión renal Controla la ascitis
Mejora la presión coloideo-osmótica
Mejora la perfusión renal Reduce todo el exceso de líquido Puede bloquear la
hiperpermeabilidad inducida por prostaglandina
Puede bloquear la
hiperpermeabilidad inducida por angiotensina II
Alivia la ascitis tensa Mejora la perfusión renal Disminuye el riesgo del fenómeno tromboembólico Reemplaza la pérdida de electrolitos y proteínas
Mejora el flujo sanguíneo renal
Pérdida inmediata del espacio vascular Agrava la ascitis
Reduce la perfusión renal Promueve la hemoconcentración Producto de sangre humana
Reduce el volumen intravascular Implicación de falla renal
Teratogénico
Riesgo de hemorragia, infección y filtración
Aumenta el riesgo de hemorragia Riesgo de auto toxicidad
Riesgo de infección
Necesidad de terapia intensiva
CONCLUSIÓN
El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación fisiológica iatrogénica cuyo conocimiento, fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento es de corta data, debido a que se relaciona con los ciclos de técnicas de reproducción asistida aplicadas comúnmente en la actualidad, y que utilizan hiperestimulación ovárica controlada o más propiamente “no controlada”.
El síndrome debe ser necesariamente identificado dada su potencial capacidad de ocasionar morbilidad crítica e incluso el fallecimiento de la paciente en casos de suma severidad. Los clínicos que prescriben drogas para una hiperestimulación ovárica o inducción de la ovulación, deben conocer la fisiopatología básica del SHO, dominar una clasificación esquemática que le permita identificar el nivel o grado de la enfermedad, conocer los perfiles de bajo y alto riesgo de cada una de las pacientes, recurrir a medidas preventivas adecuadas, si el caso lo requiere, y estar enterado de los regímenes terapéuticos correctos una vez diagnosticado el síndrome.
Son necesarias todavía muchas investigaciones relacionadas con varios aspectos del SHO que en un futuro cercano nos permitan conocerlo mejor, prevenirlo y tratarlo eficazmente.
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