Porfiria cutánea tarda

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Arch. Argent. Dermatol. 58:129-134, 2008

Forum de residentes

Coordinador: Pablo González

Porfiria cutánea tarda

Matías Maskin, Florencia Pedrini y Eugenia Cappetta

Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica.

Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc.

PREGUNTAS

1. Señale la afirmación correcta con respecto a la porfi-ria cutánea tarda (PCT):

a. Pertenece al grupo de porfirias cutáneas agudas. b. Se incluye dentro de las porfirias eritropoyéticas. c. Constituye el tipo de porfiria más frecuente. d. Afecta predominantemente a mujeres.

e. La mayoría de los casos se presentan antes de los 40 años.

2. Señale la/s afirmación/es correcta/s con respecto a la patogénesis de la PCT:

a. El déficit de la enzima protopofirinógeno oxidasa produce la entidad.

b. El 20% de los casos son familiares (tipo II), auto-sómicos recesivos.

c. Las lesiones cutáneas son secundarias a una re-acción fototóxica resultante de la interre-acción entre las porfirinas y la radiación electromagnética. d. El 10% de los pacientes afectados presenta

side-rosis hepática y niveles elevados de ferritina. e. En los casos esporádicos de PCT la actividad

en-zimática se encuentra disminuida en hígado y eri-trocitos.

3. ¿Cuál de las siguientes opciones no es una caracte-rística clínica de la PCT?:

a. Ampollas en zonas fotoexpuestas. b. Eritema en heliotropo.

c. Alopecia no cicatrizal.

d. Hipertricosis e hiperpigmentación. e. Lesiones esclerodermiformes.

4. Marque la opción correcta respecto a la enfermeda-des asociadas a la PCT:

a. El 50% de los pacientes con PCT presentan dia-betes mellitus.

b. En pacientes con PCT no se recomienda evaluar infección por HIV.

c. La PCT no se asocia a enfermedades autoinmu-nes.

d. Aproximadamente un tercio de los pacientes con PCT presentan infección por HCV.

e. No se han registrado casos de infección por HBV asociados a PCT.

5. Marque verdadero o falso, según corresponda, res-pecto a los factores precipitantes y asociaciones de PCT:

a. La terapia de reemplazo hormonal no se conside-ra un factor desencadenante de PCT esporádica. b. El abuso de alcohol constituye el principal factor

desencadenante.

c. El 90% de los pacientes con hemocromatosis de-sarrollan una PCT.

d. La hiperazoemia disminuye la actividad de la uro-porfirinógeno decarboxilasa.

e. Los pacientes con PCT tiene alto riesgo de desa-rrollar carcinoma hepatocelular.

6. Señale la afirmación correcta con respecto al diag-nóstico de la PCT:

a. Las muestras de orina al azar tienen una sensibili-dad similar a los estudios de orina de 24 horas. b. Las determinaciones de porfirinas en heces y

san-gre no son útiles para el diagnóstico, ya que sue-len ser negativas.

c. El estudio genético es indispensable para el diag-nóstico.

d. El deterioro de las muestras en tránsito es una causa de falsos negativos.

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7. Marque la repuesta correcta en relación a los ha-llazgos histopatológicos en la porfiria cutánea tarda: a. Se observa un importante infiltrado inflamatorio

en dermis.

b. La tinción con PAS es negativa.

c. La inmunofluorescencia directa es negativa. d. No existe compromiso de los haces de colágeno. e. Las ampollas son subepidérmicas.

8. Se presenta a la consulta una paciente de 33 años, con antecedentes de cefalea en tratamiento con naproxeno. Refiere concurrir en forma semanal a camas solares. Presenta desde hace 2 meses le-siones ampollares en dorso de manos, acompaña-da de la presencia de quistes de millium. No se ob-serva hipertricosis, hiperpigmentación, ni cambios esclerodermiformes. La medición de porfirinas en orina no demostró resultados patológicos. Marque la opción correcta:

a. La presencia de ampollas y quistes de millium en zonas fotoexpuestas confirma el diagnóstico de PCT.

b. El resultado normal de la medición de porfirinas en orina no descarta el diagnóstico de PCT. c. Para confirmar el diagnóstico de PCT es

necesa-rio determinar la actividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa.

d. La presencia de ampollas en zonas fotoexpues-tas asociada al antecedente de uso de naproxe-no y exposición a rayos ultravioleta sugieren el diagnóstico de seudoporfiria.

e. El tratamiento de elección para esta paciente es la hidroxicloroquina.

9. Marque la opción correcta en relación al uso de fle-botomía en el tratamiento de la porfiria cutánea tar-da:

a. Se utiliza en los casos que no responden a anti-palúdicos.

b. La mejoría clínica se observa a los 2-3 meses de tratamiento.

c. La hipertricosis es el primer signo clínico en re-solver con el tratamiento.

d. La duración de la remisión clínica es de 6-12 meses luego de suspendido el tratamiento. d. Los valores de ferritina no son útiles para el

se-guimiento, ya que no predicen recaídas.

10. Marque la opción correcta en relación al tratamiento de la porfiria cutánea tarda:

a. Evitar los factores desencadenantes no logra por sí solo alcanzar la remisión clínica.

b. Los antipalúdicos actúan aumentando la excre-ción renal de porfirinas.

c. Las dosis bajas de antipalúdicos producen me-nores efectos adversos, pero no alcanzan la re-misión clínica.

d. El tratamiento de la hepatitis C mejora dramática-mente las manifestaciones de la porfiria. e. Los antipalúdicos son la terapéutica de elección

en los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis.

RESPUESTAS

1. Opción correcta: c.

Las porfirias conforman un grupo de trastornos metabólicos complejos infrecuentes, causados por diferentes defectos enzimáticos en la vía de síntesis del hemo, que pueden ser parciales o completos. La mayoría de los casos de porfiria son hereditarios, aunque existen formas adquiridas.

Existen diferentes clasificaciones de las porfirias: eritropoyéticas, hepáticas o cutáneas, agudas o cró-nicas. Los tipos eritropoyéticos y hepáticos crónicos se acompañan de fotosensibilidad cutánea, pero no

se asocian a síntomas neurológicos como las porfi-rias hepáticas agudas. En la actualidad se conocen los trastornos a nivel molecular y las clasificaciones se hacen en función del déficit enzimático específi-co y el tejido específi-comprometido.

La PCT pertenece al grupo de las porfirias hepá-ticas crónicas. Es el tipo de porfiria más frecuente y presenta una incidencia estimada en 2-5 casos por millón de habitantes por año en el Reino Unido. El 60% de los pacientes afectados son varones mayo-res de 40 años.

Porfirias eritropoyéticas Porfirias hepáticas

Porfiria eritropoyética congénita Porfiria variegata Protoporfiria eritropoyética Porfiria cutánea tarda

Porfiria hepatoeritropoyética

Porfiria por déficit de ALA dehidratasa Porfiria aguda intermitente

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Porfirias agudas Porfirias no agudas

Déficit de ALA-D Porfiria cutánea tarda Porfiria aguda intermitente Protoporfiria eritropoyética Porfiria variegata Porfiria eritropoyética congénita Coproporfiria hereditaria

picos en 500 y 700 nm) transformando a las molé-culas de porfirinas en molémolé-culas excitadas. Estas transfieren su energía generando especies reacti-vas de oxígeno, las cuales inducen daño oxidativo en las membranas celulares. En el caso de las por-firias hepáticas se propone que la interacción de las porfirinas con la luz induce también la activación del complemento, seguido de activación y degranula-ción de los mastocitos.

El hierro desempeña un rol importante en la pato-génesis de la PCT, aunque el mecanismo exacto es desconocido. El 80% de los pacientes tienen side-rosis hepática y niveles plasmáticos de ferritina ele-vados. El hierro actuaría mediante varios mecanis-mos: el aumento de la producción de peróxidos y radicales libres, oxidación del uroporfirinógeno, daño hepático directo, producción de un inhibidor de la uroporfirinógeno decarboxilasa o modificación de la estructura enzimática. Se ha establecido una aso-ciación entre la PCT y una mutación (C282Y) del gen de la hemocromatosis, ubicado en el cromoso-ma 6, la cual puede desencadenar en la forcromoso-ma ho-mocigota PCT por la acumulación de hierro. Los pacientes afectados por dicha mutación presentan más precozmente lesiones cutáneas por PCT. 3. Opción correcta: c.

La PCT se caracteriza por presentar aumento de la fragilidad cutánea y desarrollo de ampollas en áreas fotoexpuestas. El dorso de las manos es la zona comprometida con mayor frecuencia; los trau-matismos repetidos ocasionan erosiones secunda-rias a la fragilidad cutánea. La piel traumatizada de-sarrolla costras y a medida que las lesiones remiten aparecen zonas de cicatrización y quistes de millium. Otros cambios observados en la PCT incluyen la hi-perpigmentación, hipopigmentación e hipertricosis. Esta última se presenta principalmente en las sie-nes y las mejillas, aunque en casos severos puede abarcar tronco y extremidades. También puede ob-servarse una coloración rojo purpúrica (heliotropo) alrededor de los ojos en la región periorbitaria, ha-llazgo que no aparece en las porfirias que se origi-nan en la médula ósea. El cuero cabelludo puede presentar alopecia cicatrizal. Las lesiones esclero-dermiformes se observan tanto en zonas expuestas a la luz como en áreas protegidas. Estas lesiones se presentan como placas diseminadas e induradas 2. Opciones correctas: c, e.

La PCT se caracteriza bioquímicamente por una disminución de la actividad de la enzima uroporfiri-nógeno decarboxilasa, lo que produce un aumento en las porfirinas circulantes (principalmente uropor-firinas). La uroporfirinógeno decarboxilasa es la quin-ta enzima de la vía biosintética del hemo y convierte el uroporfirinógeno en coproporfirinógeno. Esta en-zima es codificada por un único gen ubicado en el cromosoma 1. La disminución de la actividad enzi-mática produce una estimulación compensatoria de la ácido delta-aminolevulínico y la acumulación de porfirinógenos. El déficit de la actividad de la uro-porfirinógeno decarboxilasa (UROD) puede obede-cer a defectos genéticos o factores adquiridos.

La PCT puede clasificarse en esporádica, fami-liar y tóxica. La porfiria hepatoeritropoyética es con-siderada la forma homocigota de la PCT familiar. Aproximadamente el 80% de los casos pertenecen a la forma esporádica (tipo I), en la que la disminu-ción de la actividad de la uroporfirinógeno decarboxi-lasa está restringida al hígado y no existe historia familiar de PCT. El déficit en la actividad enzimática probablemente se deba a la existencia de un inhibi-dor de la uroporfirinógeno decarboxilasa generado en los hepatocitos y no a la disminución del nivel de enzima. La actividad de la uroporfirinógeno decar-boxilasa se encuentra disminuida en un 50% en los hepatocitos de los pacientes afectados. Existen fac-tores precipitantes que desempeñan un rol funda-mental en la patogénesis de esta variante que se-rán tratados más adelante. La PCT familiar (tipo II) es un trastorno hereditario autosómico dominante que constituye aproximadamente un 20% de los ca-sos. Representa un espectro heterogéneo, ya que se han detectado 11 mutaciones de la enzima invo-lucrada. La penetrancia es baja y menos del 10% de los individuos afectados desarrollan síntomas. Esta variante comparte factores desencadenantes con la forma esporádica. La forma tóxica de la PCT es con-secuencia de la exposición a determinados agentes químicos tales como hexaclorobenzeno (fungicida), hidrocarburos polihalogenados y triazina (herbici-das), entre otros.

La fisiopatología de las lesiones cutáneas es si-milar a la de las reacciones fototóxicas producidas por agentes exógenos. El exceso de porfirinas en la piel interactúa con la luz (400-410 nm, con menores

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de color amarillo céreo o blanco que se asemejan clínica e histológicamente a la morfea y escleroder-mia. En ocasiones, las lesiones esclerodermiformes pueden calcificarse y en casos severos puede ob-servarse escleromalacia.

4. Opción correcta: d.

La PCT puede asociarse a diferentes enfermeda-des: diabetes mellitus, alcoholismo, hemocromato-sis, beta talasemia, hepatitis C y B, infección por CMV, lupus discoide y lupus sistémico, insuficiencia renal, carcinoma hepatocelular y enfermedades lin-foproliferativas. La diabetes mellitus se presenta en un 25% de los pacientes con PCT. La infección por HIV causaría una alteración del metabolismo de las porfirinas y parece ser un factor de riesgo indepen-diente para padecer PCT. Esta última puede prece-der o presentarse luego del diagnóstico de infección por HIV. Se han propuesto diferentes mecanismos por los cuales el HIV puede precipitar una PCT: cau-sando daño hepático directo, alterando la biosínte-sis de porfirinas y la función del citocromo P-450.

Existen variaciones geográficas en la prevalen-cia de infección por HCV en pacientes con PCT, al-canzando el 75% en España e Italia. En nuestro país, según datos obtenidos en el año 2005, esta asocia-ción alcanza el 35,2%. El rol del HCV en la génesis de la PCT es desconocido y diferentes estudios in-dican que la infección por HCV en ausencia de una predisposición genética es insuficiente para desen-cadenarla. El HCV podría precipitar una PCT por au-mento del hierro en el hepatocito y del estrés oxida-tivo, reducción de la actividad de la UROD, altera-ción del citocromo P 450, disminualtera-ción de la concen-tración de glutatión intracelular y aumento de la sín-tesis del inhibidor de la UROD. La co-infección de HIV y HCV podría potenciar la alteración del meta-bolismo de las porfirinas. Algunos autores postulan que la infección por HCV desencadenaría una reac-ción autoinmune dirigida contra la UROD decarboxi-lasa, basados en la presencia de anticuerpos antici-tosólicos contra una proteína de 40 kDa (peso mo-lecular de la enzima involucrada) en los pacientes que presentan ambas entidades.

5. Opción correcta: a) F, b) V, c) F, d) V, e) F.

En el 80% de los pacientes con PCT se descri-ben factores precipitantes. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de individuos expuestos a es-tos agentes presentan PCT, lo que indica que es necesaria una predisposición genética para desa-rrollar la enfermedad. El principal factor desencade-nante en hombres es el abuso de alcohol, el cuál en nuestro país representa el 52%. El etanol induce la ALA sintetasa hepática en los pacientes con PCT y la actividad de la UROD eritrocitaria se encuentra

disminuida en los pacientes con consumo agudo y crónico de etanol y en los alcohólicos crónicos. El alcoholismo crónico conduce a la supresión de la eritropoyesis y a un aumento de la absorción de hie-rro. Entre las mujeres el consumo de estrógenos es el desencadenante más frecuente (29%). Los estró-genos administrados por vía oral pueden desenca-denar PCT por un mecanismo desconocido y se han descrito casos durante el embarazo. La prevalencia de la PCT en los pacientes con insuficiencia renal crónica varía entre el 1,2 y 18%. Se cree que partici-pan en la patogénesis varios mecanismos: la hipe-razoemia disminuye la actividad de la uroporfirinó-geno decarboxilasa, se eliminan menos porfirinas por orina y las porfirinas no se eliminan por diálisis por su unión a proteínas de alto peso molecular. Ade-más, estos pacientes suelen recibir transfusiones de sangre, aumentando así la sobrecarga de hierro. Los pacientes con PCT tienen bajo riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular y este riesgo puede ser atri-buible, al menos en parte, a la infección por HCV. 6. Opción correcta: d.

Para establecer un diagnóstico correcto se de-ben seguir cuatro pasos: a) evaluación clínica, b) evaluación bioquímica, c) determinación enzimática y d) evaluación genética. Cuando la presentación clínica despierte sospecha sobre el diagnóstico de PCT, el estudio bioquímico permite establecer el patrón de precursores en exceso presentes en dife-rentes sustratos (orina, heces y sangre – plasma o eritrocitos) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Un test de tamizado en orina determi-na la presencia de un exceso global de precursores de porfirinas (mayor a 300 nmol/L o 35 nmol/nmol de creatinina). El análisis de porfirinas en orina de 24 hs permite obtener determinaciones con mayor exactitud. Las alteraciones específicas de PCT se detallan a continuación: Orina: coproporfirinas > uro-porfirinas (isómeros I/III, +7-, 6-,5-carboxiluro-porfirinas),

Heces: coproporfirinas (isocoproporfirina,

7-carboxil-porfirina III), Sangre (plasma o eritrocitos): uroporfi-rina (isómero III) y coproporfiuroporfi-rina (isómero III). Estas determinaciones deben realizarse en laboratorios de referencia. El deterioro de las muestras en tránsito es una causa de falsos negativos y las muestras plas-máticas tratadas con tetrácido de etilenediamina son más estables que las séricas. La colestasis y algu-nas drogas interfieren con la evaluación plasmática por fluorometría. Finalmente, puede realizarse la medición del nivel de actividad enzimática y el aná-lisis genético para determinar la mutación causante del defecto enzimático, aunque ésto no es necesa-rio para el diagnóstico de PCT. Si se requiere, el estudio familiar permite detectar los miembros afec-tados que no presentan manifestaciones clínicas o

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alteraciones bioquímicas pero que son portadores silenciosos de la mutación.

7. Opción correcta: e.

En las biopsias de pacientes con porfiria cutánea tarda se observan ampollas subepidérmicas con ex-tensión de las papilas dérmicas al interior de la mis-ma (festoneado) y un leve infiltrado inflamis-matorio aso-ciado. En algunos casos en el techo de la ampolla pueden observarse depósitos de material eosinofíli-co, PAS positivo, lineal y segmentario, denominado cuerpos de oruga. Estos corresponden a queratino-citos degenerados, cuerpos coloides y material de la membrana basal que se generan por la formación recurrente de ampollas. Alrededor de los vasos pue-den formarse depósitos de material amorfo hialino PAS positivos. En las lesiones esclerodermiformes se produce esclerosis en la dermis indistinguible de otras formas de esclerodermia, aunque algunos au-tores han encontrado un aumento en el número de mastocitos en los pacientes con porfiria. La inmu-nofluorescencia directa demuestra la presencia de depósitos de inmunoglobulina G y complemento al-rededor de la pared de los vasos en las papilas dér-micas.

8. Opción correcta: d.

La seudoporfiria se caracteriza por presentar ca-racterísticas clínicas e histológicas muy similares a las de la porfiria cutánea tarda, pero sin que se encuentren alteraciones en el metabolismo de las porfirinas. En el examen clínico se observan am-pollas y vesículas en zonas fotoexpuestas, pero sin presentar la hipertricosis, hiperpigmentación y cambios esclerodermiformes característicos de la PCT. La seudoporfiria se asocia a la exposición a rayos ultravioleta, fármacos e insuficiencia renal crónica. Dentro de los fármacos asociados con mayor frecuencia se encuentran los antiinflamato-rios no esteroideos (naproxeno, ácido mefenámi-co), antibióticos (tetraciclinas), diuréticos (furose-mida, clortalidona, hidroclorotiazida), isotretinoína, dapsona, talidomida, ciclosporina, 5 fluorouracilo y otros. Los análisis de porfirinas en orina, heces, plasma y glóbulos rojos son normales. El tratamien-to de la seudoporfiria se realiza evitando la expo-sición a rayos ultravioleta y suspendiendo las dro-gas asociadas. En los casos relacionados a insu-ficiencia renal crónica y hemodiálisis, se ha des-crito el uso de N-acetil cisteína. En estos pacien-tes se cree que podrían formarse radicales libres a partir de reacciones entre los rayos ultravioleta y drogas fotosensibles acumuladas por una inefi-ciente excreción renal. La N-acetilcisteína actua-ría disminuyendo la concentración de estos radi-cales libres.

9. Opción correcta: b.

La flebotomía es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con porfiria cutánea tarda y actúa reduciendo los depósitos de hierro. Se reali-zan habitualmente 2 flebotomías mensuales de 500 ml, hasta alcanzar niveles de ferritina cercanas al límite inferior normal o valores de hemoglobina de 10-11 g/L. El volumen necesario para alcanzar es-tos valores oscila habitualmente entre 1,5 y 7 litros. La mejoría clínica comienza a verse a los 2-3 meses de iniciado el tratamiento y el primer signo clínico en resolver es la formación de ampollas. La hipertrico-sis, la hiperpigmentación y los cambios escleroder-miformes suelen mejorar lentamente y pueden no desaparecer por completo. La remisión bioquímica se alcanza aproximadamente a los 7 meses luego de iniciado el tratamiento. Las recaídas se observan a los 2,5-3 años luego de la suspensión del trata-miento. Los niveles de ferritina aumentan antes de observarse aumentos en los niveles de porfirinas y son útiles como predictores precoces de recaídas. La flebotomía esta contraindicada en pacientes con enfermedad coronaria y patología pulmonar. 10. Opción correcta: b.

En el tratamiento de la porfiria cutánea tarda, la primera medida terapéutica es identificar y evitar los factores desencadenantes, principalmente en los pacientes con enfermedad de tipo 1. Debe evi-tarse el alcohol, el uso de estrógenos, las sobre-cargas de hierro y los hidrocarburos. También es importante evitar la exposición solar, teniendo en cuenta que deben utilizarse protectores solares opacos, vestimenta protectora, films para las ven-tanas. La mayoría de los autores recomienda el uso de antipalúdicos en los casos que no respon-den o tienen contraindicada la flebotomía, pero otros utilizan estos dos tratamientos indistintamen-te como primera opción indistintamen-terapéutica. Los antipalú-dicos actúan como quelantes de protoporfirinas, lo que aumenta su solubilidad en agua y facilita la excreción renal. Tanto la cloroquina como la hi-droxicloroquina han sido evaluadas en altas y ba-jas dosis. Las dosis altas alcanzan remisión clíni-ca y bioquímiclíni-ca en menos tiempo, pero con mayo-res efectos adversos, por lo que actualmente se recomienda el uso de antipalúdicos en bajas do-sis (125-250 mg de cloroquina 2 veces por sema-na, y 200 mg de hidroxicloroquina 2 veces por se-mana). La remisión bioquímica se alcanza a los 8-15 meses de tratamiento y las recaídas ocurren aproximadamente a los 30 meses de suspendido el fármaco.

Se han encontrado datos controvertidos en re-lación al efecto del tratamiento de la hepatitis C sobre el curso de la PCT. En algunas series se ha

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observado una mejoría clínica que no ha podido comprobarse en otros ensayos clínicos. En el caso del HIV, existen presentaciones de casos de me-joría de la porfiria con el tratamiento antirretrovi-ral. Los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis representan un desafío terapéuti-co. Dado que tienen anemia, muchos no toleran el régimen habitual de flebotomías. Para lograr dis-minuir los depósitos de hierro, pueden realizarse flebotomías de bajo volumen (100 ml semanales). También puede realizarse tratamiento con eritro-poyetina sola o combinada con flebotomías. La eritropoyetina mejora la anemia y además dismi-nuye los depósitos de hierro al estimular la eritro-poyesis. Las dosis utilizadas oscilan entre 50 y 150 U/ Kg. 2 a 3 veces por semana. En los pacientes que no responden a estos tratamientos puede uti-lizarse la deferoxamina como quelante del hierro. Este tratamiento suele usarse como segunda lí-nea, ya que no tiene tanta eficacia y requiere mu-cho tiempo para alcanzar la remisión clínica (12 a 18 meses). En los pacientes resistentes a estos tratamientos deben considerarse la plasmaféresis y el transplante renal. Los antipalúdicos no son efectivos en pacientes con insuficiencia renal cró-nica, ya que requieren de un flujo renal normal para permitir la excreción renal de porfirinas, y en los pacientes en hemodiálisis los complejos antipalú-dico-porfirina no son eliminados.

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