ESPAÑA
51
Int. Cl.7:A61K 9/70 A61K 31/34
12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86
Número de solicitud europea:98900046 .8
86
Fecha de presentación:06.01.1998
87
Número de publicación de la solicitud:0900565
87
Fecha de publicación de la solicitud:10.03.1999
54
Título:Parche que contiene dinitrato de isosorbida.
30
Prioridad:07.01.1997 JP 65197 26.09.1997 JP 26164597
45
Fecha de publicación de la mención BOPI:
01.05.2005
45
Fecha de la publicación del folleto de la patente:
01.05.2005
73
Titular/es:TEIJIN LIMITED 6-7, Minamihonmachi 1-chome Chuo-ku, Osaka-shi
Osaka 541-0054, JP
72
Inventor/es:Hidaka, Osafumi; Murakami, Satoshi;
Tachimori, Yoshifusa y Ohe, Michisuke
74
Agente:Carpintero López, Francisco
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
ES
2
230
666
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN Parche que contiene dinitrato de isosorbida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un parche que contiene dinitrato de isosorbida. Más específicamente, la presente invención se refiere a un parche, por ejemplo, que tiene puntos ventajosos tales como liberación mantenida excelente y buena absorción percutánea, en el que se forma un capa adhesiva que comprende una composición adhesiva sobre un soporte flexible y la composición adhesiva consiste en un adhesivo con base acrílica, un adhesivo con base de poli (acetato de vinilo), un componente activo plastificante y dinitrato de isosorbida con relaciones en peso específicas. Antecedentes de la técnica
Los parches que contienen dinitrato de isosorbida se conocen comúnmente y se indica, por ejemplo, en la publi-cación de patente japonesa sin examinar nº 57-116011, etc., que los adhesivos sensibles a la presión tales como los adhesivos con base de silicona, con base de caucho o con base acrílica son preferibles como adhesivos sensibles a la presión usados en estos parches. Además, en el 5º congreso de la Japan Pharmacology Association (septiembre 26-28, 1989), Okuni, y cols. reseñaron que, en referencia a los parches que contienen dinitrato de isosorbida, ellos com-pararon los adhesivos con base acrílica, con base de silicona y con base caucho entre sí y observaron que la absorción percutánea de los tres es, en líneas generales, igual.
La publicación de patente japonesa sin examinar nº 57-116011 mencionada anteriormente se publicó después de su examen (publicación de patente japonesa examinada nº 4-74329) con una enmienda que declaraba que los adhesivos sensibles a la presión con base acrílica son particularmente preferibles entre varios tipos de adhesivos sensibles a la presión.
En concreto, en los parches que contienen dinitrato de isosorbida, con respecto a la relación entre la absorción percutánea de dinitrato de isosorbida y el adhesivo sensible a la presión, se consideró que los adhesivos con base acrílica son preferibles o que los adhesivos con base acrílica que se mencionan anteriormente y los adhesivos con base de caucho son igualmente preferibles.
Una de las deficiencias de los parches es la aparición de irritaciones en piel y se han formulado varias propuestas como procedimientos para suprimirlas. Un procedimiento implica reducir el tamaño de la preparación de forma que la porción de piel en la que aparece la irritación sea menor. Sin embargo, es necesario aumentar la cantidad de absorción percutánea por unidad de superficie para lograrlo. Aunque se propusieron varios tipos de promotores de la absorción para añadir a los parches (una capa adhesiva) para aumentar la cantidad de absorción percutánea, debido en parte al hecho de que los promotores de la absorción generalmente tienen un peso molecular bajo, a menudo demuestran irritación de la piel. Además, también existen problemas que incluyen un descenso de la potencia adhesiva de la composición adhesiva resultante cuando se añaden grandes cantidades de promotores de la absorción. Por lo tanto, todavía no se ha proporcionado un parche que suprima la aparición de irritaciones en la piel y a la vez ofrezca una absorción percutánea y potencia adhesiva excelentes.
Por ejemplo, con el fin de proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida con un buen equilibrio entre la adhesividad y la irritación de la piel, se ha propuesto un parche preparado añadiendo miristato de isopropilo en grandes cantidades como componente plastificante a un adhesivo con base acrílica (publicación de patente japonesa sin examinar nº 3-22321). Sin embargo, dado que la compatibilidad de un adhesivo con base acrílica y dinitrato de isosorbida no es lo suficientemente buena, se usa dinitrato de isosorbida en forma cristalina en una capa adhesiva cuando la concentración de dinitrato de isosorbida es superior a aproximadamente 10-15% en peso. Incluso en el caso de un contenido tan elevado de dinitrato de isosorbida, se considera que el efecto promotor de la absorción cutánea es poco, y el efecto principal es únicamente la extensión del tiempo de liberación.
El documento EP 0223524 describe apósitos dérmicos adhesivos y preparaciones percutáneas dérmicas.
Para aumentar la capacidad de absorción, es deseable usar una composición adhesiva capaz de disolver dinitrato de isosorbida en una concentración elevada y se ha descubierto que los adhesivos con base de poli(acetato de vinilo) son preferibles como composiciones adhesivas de ese tipo (publicación de patente japonesa sin examinar nº 6-329539, publicación de patente japonesa sin examinar nº 6-345640 y publicación de patente internacional nº WO 95-22970).
Los adhesivos con base de poli(acetato de vinilo) de ese tipo han demostrado un efecto promotor de la absorción percutánea superior al de los adhesivos sensibles a la presión convencionales. Sin embargo, cuando se compara un parche que contiene dinitrato de isosorbida con un parche que contiene nitrato de glicerol, en el que ambos ingredientes activos son vasodilatadores coronarios típicos, un parche que contiene dinitrato de isosorbida de tamaño menor en el mercado tiene 30 cm2, mientras que un parche que contiene nitrato de glicerol de tamaño mínimo en el mercado es
de 20 cm2. En concreto, para aumentar la absorción percutánea del dinitrato de isosorbida a partir de un parche que
contiene dinitrato de isosorbida en un grado tal que se mejore la aceptación del paciente, es necesaria una mayor mejora de la absorción percutánea. Esta mejora permite reducir los parches de forma que se reduzca la irritación de la piel.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
En concreto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida con poca irritación para la piel y absorción percutánea excelente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida con poca irritación para la piel, absorción percutánea excelente y con liberación mantenida.
Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida que tiene un grado adecuado de potencia adhesiva y que apenas produce dolor al retirar un parche aplicado.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida resis-tente al desprendimiento y que se une de forma estable a la piel cuando se usa a pesar de que no tiene una potencia adhesiva fuerte.
Todavía otro objeto más de la presente invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida ideado para mostrar una gran manejabilidad incluso para ancianos, cuyo porcentaje es elevado entre los pacientes.
Los inventores de la presente invención han realizado estudios afanosamente para lograr realizar las tareas men-cionadas anteriormente y han completado la presente invención al encontrar que la combinación de un adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) en relaciones en peso específicas pueden alcanzar los objetos de la presente invención, que no pueden lograrse por técnicas convencionales.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un parche en el que una capa adhesiva que comprende una composición adhesiva se forma sobre un soporte flexible y más específicamente, se refiere a un parche que contiene dinitrato de isosorbida en el que la composición adhesiva comprende un adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) y en el que se satisfacen las siguientes relaciones en peso (1) a (3) de cada uno de los componentes al mismo tiempo:
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y (3) la relación en peso del componente D con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso, en el que dicho componente plastificante (C) es un ácido graso saturado o insaturado que tiene un número de carbonos de 12 o más o su éster.
La presente invención proporciona también un procedimiento para producir el parche, tal como se define en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un dibujo de referencia que muestra un parche ordinario preparado en el Ejemplo 12 y el parche tiene un eje mayor de 57 mm y una línea de división en el recubrimiento.
La Figura 2 muestra un parche de la presente invención preparado en el Ejemplo 12 y el parche tiene un eje mayor de 57 mm y una línea de división en el recubrimiento.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Ejemplos preferibles del adhesivo con base acrílica (A) de la presente invención incluyen un adhesivo sensible a la presión preparado por copolimerización de un éster alquílico de un ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 en una cantidad de, al menos, 25% o más en peso. Desde el punto de vista de que un parche provoque poca irritación en la piel, posea un grado adecuado de pegajosidad y adhesión, un grado elevado de cohesión interna y una resistencia excelente a disolventes, en particular, (1) se prefiere un adhesivo con base acrílica preparado por copolimerización de un éster alquílico de ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 4 o más, preferiblemente de 4 a 14 en una cantidad de al menos 50% o más, preferiblemente de 50 a 89% en peso y (2) se prefiere particularmente un adhesivo con base acrílica preparado por copolimerización de un éster alquílico de ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tenga un número medio de carbonos de 4 o más, preferiblemente 4 a 14 en una cantidad de al menos 50% o más, preferiblemente de 50 a 89% en peso y/o ácido metacrílico en una cantidad de 2-50% en peso.
Ejemplos del éster alquílico de ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3-14 incluyen (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de amilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de decilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo, etc.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
mencionados anteriormente del adhesivo con base acrílica en forma de mezcla. Además, el adhesivo con base acrílica de la presente invención opcionalmente contiene un agente de reticulación orgánico o inorgánico conocido en una cantidad de 0,01-10% en peso.
Ejemplos preferibles del adhesivo con base de acetato (B) de la presente invención incluyen un adhesivo sensible a la presión que tiene una relación de copolimerización del acetato de vinilo de al menos 50% o más en peso. Un adhesivo sensible a la presión de ese tipo puede ser, por ejemplo, un copolímero de acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido (met)acrílico, un copolímero de acetato de vinilo y un viniléter tal como viniléter y butilo, etc.
En la presente memoria, se prefiere como éster alquílico del ácido acrílico, por ejemplo, un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14. Ejemplos del éster alquílico del ácido (met)acrílico pueden ser los mismos que los que se ofrecían como ejemplos en el adhesivo con base acrílica (A) mencionado anteriormente.
Como adhesivo con base de acetato (B) de la presente invención, se prefiere particularmente un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) compuesto por un copolímero del acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o del ácido (met)acrílico entre los copolímeros mencionados anteriormente y un copolímero del acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido metacrílico entre estas sustancias. En particular, se prefiere un copolímero de acetato de vinilo, un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y ácido (met)acrílico, en concreto un copolímero de acetato de vinilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo y ácido (met)acrílico.
En los casos en los que el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) de la presente invención sea un copo-límero de acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido (met)acrílico, la relación de copolimerización de acetato de vinilo:éster del ácido (met) acrílico y/o ácido acrílico es preferiblemente 50:50 a 90:10, de forma particularmente preferible 60:40 a 80:20, más particularmente preferible 70:30. En particular, puede citarse como ejemplo preferible un copolímero que tiene las relaciones de copolimerización de acetato de vinilo:éster alquílico del ácido (met)acrílico (en particular (met)acrilato de 2-etilhexilo:ácido (met)acrílico de 70:27,5:2,5. Además, en el copolímero de acetato de vinilo y éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido (met)acrílico, la relación de copolimerización de ácido (met)acrílico es preferiblemente 0-10%, de forma particularmente preferible 1-5% en peso.
Con respecto al peso molecular del adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), se prefiere un peso molecular promedio en peso (Mw) de 150.000 a 1.000.000 cuando se expresa en términos de poliestireno. Un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular inferior a 150.000 no es satisfactorio ya que tiene el problema de fluye y una parte del adhesivo permanece sobre la piel cuando se retira el parche después de ser aplicado a la piel, provocando lo que se denomina “adhesivo persistente”. Por otra parte, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular de más de 1.000.000 tiende a ser insuficiente en su potencia adhesiva. Puede citarse como preferido un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular de 200.000 a 1.000.000. En la presente memoria, un peso molecular promedio en número (Mn) debería estar en un intervalo ordinario, es decir, Mw (peso molecular promedio en peso)/Mn está en el intervalo de 3 a 10, preferiblemente en el intervalo de 4 a 8.
El componente plastificante (C) de la presente invención se selecciona del grupo que comprende un ácido saturado y un ácido insaturado cuyos números de carbonos son 12 o más tales como ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmí-tico y ácido laúrico, sus ésteres, tales como miristato de isopropilo, oletato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo y laurato de etilo y citrato de trietilo, adipato de isopropilo. Entre estos componentes plastificantes (C), se prefiere un éster de un ácido graso saturado o insaturado que tiene un número de carbonos de 12 a 20 y se prefieren particularmente miristato de isopropilo y oleato de etilo dado que tienen una buena compatibilidad con el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) y el adhesivo con base acrílica (A).
Ejemplos de una combinación preferible del adhesivo con base acrílica (A), el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) y el agente plastificante (C), que constituye la composición adhesiva de la capa adhesiva de la presente invención incluyen
(1) una combinación de un adhesivo con base acrílica (A) obtenido por copolimerización de al menos 25% en peso o más de éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) que tiene una relación de copolimerización del acetato de vinilo de 50% o más en peso y un agente plastificante (C) de un ácido graso saturado o insaturado cuyo grupo número de carbonos es 12 o más o su éster, en particular (2) una combinación de un adhesivo con base acrílica (A) obtenido por copolimerización de al menos 50 a 98% en peso de éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 4 a 14, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) obtenido por copolimeriza-ción del acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido (met)acrílico en el que la relacopolimeriza-ción de copolimerización del acetato de vinilo es al menos 50% o más en peso y un agente plastificante (C) que comprende un éster de un ácido graso saturado o insaturado cuyo número de carbonos es de 12 a 20, de forma particularmente preferible (3) una combinación de un adhesivo con base acrílica (A) obtenido por copolimerización de 50 a 98% peso de éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 4 a 14 y 2-50% en peso de ácido acrílico y/o ácido metacrílico, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) obtenido por
co-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
polimerización del acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido (met)acrílico, especialmente acetato de vinilo, un éster alquílico del ácido (met) acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y ácido (met)acrílico en el que la relación de copolimerización del acetato de vinilo es al menos 50% en peso y un agente plastificante (C) que comprende miristato de isopropilo u oleato de etilo y todavía de forma particularmente preferible (4) una combinación de un adhesivo con base acrílica (A) obtenido por copolimerización de 90% en peso de (met)acrilato de 2-etilhexilo y ácido (met)acrílico al 10%, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) obtenido por copolimerización de acetato de vinilo, (met) acrilato de 2-etilhexilo y ácido (met)acrílico, en particular en los que la relación de copolimerización de acetato de vinilo:éster alquílico del ácido (met)acrílico (en particular (met)acrilato de 2-etilhexilo) : ácido (met)acrílico es de 70:27,5:2,5 y un agente plastificante (C) que comprende miristato de isopropilo u oleato de etilo.
Además, en las combinaciones preferidas mencionadas anteriormente, en los casos en los que el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) es el copolímero de acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido (met)acrílico, la relación de copolimerización de acetato de vinilo : éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido acrílico es preferiblemente 50:50 a 90:10, en particular 60:40 a 80:20 además, de forma particular 70:30. Además, en el copolímero de acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido (met)acrílico, la relación de copolimerización del ácido (met)acrílico es preferiblemente de 0 a 10%, en particular de 1 a 5% en peso.
La composición adhesiva de la presente invención está compuesta principalmente por un adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un componente plastificante (C) de ese tipo y dinitrato de isosorbida (D) y las relaciones en peso de cada componente satisfacen las siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y (3) la relación en peso del componente D con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso. Estas relaciones en peso específicas permiten lograr los objetivos mencionados anteriormente de la presente in-vención, por ejemplo, la potenciación del efecto promotor de la absorción percutánea y la optimización de la potencia adhesiva dentro de un intervalo preferido para un parche.
Relaciones en peso particularmente preferibles de los componentes en cuanto al efecto promotor de la absorción percutánea, a la potencia adhesiva, etc., satisfacen las siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 50:50 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 40% en peso, y (3) la relación en peso del componente D con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso. En la presente invención se prefiere el uso del adhesivo con base acrílica (A) y el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) en una relación de A:B = 70:30 a 10:90 para lograr los objetivos de la presente invención tales como un efecto sobre la absorción percutánea y una relación de A:B = 50:50 a 10:90 es particularmente preferible ya que logra resultados particularmente beneficiosos en cuanto al efecto promotor de la absorción percutánea y a la potencia adhesiva.
Cuanto mayor era la relación en peso del componente plastificante (C) en la composición adhesiva en el intervalo de 10 a 40% en peso, más excelente se hizo la absorción percutánea. Por otra parte, se hizo obvio que, cuando la relación en peso sobrepasó el 40%, la potencia adhesiva interna del adhesivo sensible a la presión disminuyó en gran medida y provocó problemas tales como “adhesivo persistente” cuando se aplicó el parche sobre un cuerpo humano, etc.
Además, cuanto más elevada era la relación de dinitrato de isosorbida (D) en la composición adhesiva en el inter-valo de 20 a 35% en peso, más elevada se volvió la absorción percutánea gradualmente. Sin embargo, cuando era del 30% o mayor en peso, la absorción percutánea demostró una tendencia a disminuir un poco y cuando sobrepasó el 35% en peso, la absorción percutánea disminuyó de forma inversa y la potencia adhesiva disminuyó de forma extrema. Generalmente, se supone que cuando mayores son las relaciones en peso del componente plastificante (C) y tam-bién del dinitrato de isosorbida (D) con relación a la capa adhesiva que se adoptan, aumentará la absorción percutánea. Sin embargo, cuando las relaciones en peso del componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) son dema-siado altas, la potencia adhesiva, que es otra característica importante en un parche y es una función indispensable para que un paciente mantenga el parche aplicado sobre la piel de forma segura, disminuirá y la frecuencia del fenómeno de “adhesivo persistente” puede volverse elevada.
Por el contrario, en la presente invención, incluso en casos en los que las relaciones en peso del componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se aumentan de la forma que se menciona anteriormente, pueden
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
lograrse los objetos de la presente invención, por ejemplo, tales como la mejora de la absorción percutánea y el mantenimiento de un grado adecuado de la potencia adhesiva.
Con respecto al mecanismo del efecto de la presente invención, los inventores estiman que el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) desempeña el papel de mantener el dinitrato de isosorbida en concentraciones elevadas sin cristalizarlo, el adhesivo con base acrílica (A) desempeña el papel de hacer que el dinitrato de isosorbida se difunda fácilmente y los espacios existentes de mezcla entre las moléculas de adhesivo con base acrílica (A) y adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), el componente plastificante (C) ayudan a la difusión de las moléculas de dinitrato de isosorbida.
Es decir, cuando el componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se añaden al adhesivo sensible a la presión formado sólo por el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) incluso en los intervalos preferibles de la presente invención, el parche preparado usando la composición adhesiva resultante podría no proporcionar una absor-ción percutánea suficiente. Además, el parche no poseía suficiente potencia adhesiva, lo que es un factor importante como parche.
Además, cuando el componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se añadieron al adhesivo sensible a la presión formado únicamente por el adhesivo con base acrílica (A) incluso en los intervalos preferibles de la pre-sente invención, el parche preparado usando la composición adhesiva resultante presentaba un nivel bajo de absorción percutánea. En el caso del uso sólo del adhesivo con base acrílica (A), comparado con el parche preparado sin usar el componente plastificante (C), el parche preparado usando el componente plastificante (C) demostró un nivel mayor de absorción percutánea. Sin embargo, el nivel de absorción percutánea de este parche estaba muy por debajo del nivel objetivo de la presente invención.
La capa adhesiva de la presente invención puede prepararse mezclando simultáneamente los componentes (A) a (D) mencionados anteriormente con la combinación y relaciones en peso preferibles tal como se describe anteriormen-te, preparando una composición adhesiva sustancialmente libre del componente D al principio y subsiguientemente dejando que la fase adhesiva compuesta por esta composición adhesiva contenga el componente D tal como se muestra a continuación o mezclando estos componentes de acuerdo con otros procedimientos conocidos.
De forma general, el grosor de una capa adhesiva de ese tipo puede ajustarse a un nivel que es común como grosor de la capa adhesiva de un parche. Sin embargo, se prefiere usar un grosor de 50-120 µm, de forma particularmente preferible 60-100 µm, a no ser que se especifique lo contrario más adelante en la realización preferida de la presente invención.
Además, los inventores estudiaron la posibilidad de obtener una preparación adicional preferible usando estos componentes de una forma más sofisticada. En consecuencia, la capa adhesiva de la presente invención se divide en (1) una capa que contiene la composición adhesiva en la que la potencia del adhesivo casi no se considera, el dinitrato de isosorbida se mantiene en una dosis elevada y se enfatiza mucho la difusión y absorción del dinitrato de isosorbida (denominada capa de reservorio) y (2) una capa que contiene la composición adhesiva en la que se considera principalmente la potencia adhesiva y al mismo tiempo se considera suficientemente las capacidades de liberación y transferencia del dinitrato de isosorbida a la piel (denominada la capa adherente de liberación); en otras palabras, la capa adhesiva de la presente invención se usa como capa de reservorio y además se coloca la capa adherente de liberación. Después de diversos estudios de optimización de estas capas, se completó una realización más preferible de la presente invención.
Concretamente, los inventores observaron que en los casos en los que la capa adhesiva está compuesta por dos o tres capas compuestas por el adhesivo con base acrílica (A), el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), el componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D), cuando la composición adhesiva de una capa (una capa de reservorio) satisface las siguientes condiciones al mismo tiempo:
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la capa de reservorio es de 20 a 40%, (3) la relación en peso de D con respecto a la capa de reservorio es de 25 a 35% y
(4) el grosor de la capa de reservorio es 10 a 100 µm y cuando la composición adhesiva de la capa (una capa adherente de liberación) colocada en el lado del parche en contacto con la piel del paciente satisface las siguientes (1) a (4):
(1) A:B = 0:100 a 100:0,
(2) la relación en peso de C con respecto a la capa adherente de liberación es de 0 a 40%, (3) la relación en peso de D con respecto a la capa adherente de liberación es de 10 a 30% y
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
invención preparado colocando la capa de reservorio y la capa adherente de liberación como capa adhesiva sobre un soporte flexible puede liberar el dinitrato de isosorbida con el grado más elevado manteniendo el dinitrato de isosorbida en dosis elevada y demuestra una adherencia excelente a la piel.
Cuando la capa adhesiva está compuesta por la capa de reservorio y la capa adherente de liberación, en lo que respecta al estado del dinitrato de isosorbida en cada una de las capas de reservorio y la capa adherente de liberación, la capa de reservorio contiene el dinitrato de isosorbida en un estado en el que precipita parcialmente en forma de cristales y la capa adherente de liberación contiene el dinitrato de isosorbida en un estado en el que precipita parcialmente en forma de cristales o la capa adherente de liberación está libre de dinitrato de isosorbida cristalino y este último caso se prefiere dado que el parche de este estado tiende a poseer una potencia adhesiva más elevada. En particular, para almacenar un parche de la presente invención durante un tiempo prolongado en un estado estable, se prefiere que el dinitrato de isosorbida exista en una concentración más elevada en la capa de reservorio que en la capa adherente de liberación. Además, en este caso, se prefiere que el dinitrato de isosorbida esté parcialmente cristalizado en la capa de reservorio y que no haya cristales o únicamente exista una pequeña cantidad de cristales en la capa adherente de liberación.
La composición de una capa de reservorio preferible adicional satisface las siguientes (1) a (3): (1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la capa de reservorio es de 25 a 40%, y (3) la relación en peso de D con respecto a la capa de reservorio es de 28 a 35%.
El grosor de la capa de reservorio es 10 a 100 µm, preferiblemente de 30 a 80 µm, más preferiblemente 40 a 70 µm. Por otra parte, el grosor de la capa adherente de liberación es de 3 a 25 µm, preferiblemente 7 a 20 µm, más preferiblemente 5 a 15 µm. Cuando el grosor es inferior a 3 µm, no puede esperarse una potencia adhesiva suficiente, y cuando sobrepasa los 25 µm, puede disminuir la capacidad de desprendimiento.
En un parche particularmente preferible, la composición de la capa de reservorio satisface las siguientes (1) a (4): (1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la capa de reservorio es de 30 a 40%, (3) la relación en peso de D con respecto a la capa de reservorio es de 28 a 35% y
(4) el grosor de la capa adhesiva de la capa de reservorio es de 30 a 80 µm, la composición de la capa adherente de liberación satisface las siguientes (1) a (4):
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la capa adherente de liberación es de 30 a 40%, (3) la relación en peso de D con respecto a la capa adherente de liberación es de 10 a 30% y
(4) el grosor de la capa adhesiva de la capa de reservorio es 7 a 20 µm y además satisface que la concentración del dinitrato de isosorbida es mayor en la capa de reservorio que en la capa adherente de liberación y, al menos, una parte del dinitrato de isosorbida de la capa de reservorio se deposita en forma de cristales. En la presente invención, el componente plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se combinan en concen-traciones elevadas en la composición adhesiva y en consecuencia, para aumentar la cohesión interna de la composición adhesiva, se prefiere usar un agente de reticulación conocido, que puede reticular entre sí las moléculas del adhesivo sensible a la presión utilizando las propiedades de los grupos carboxílicos que existen en las moléculas del adhesivo con base acrílica (A) y el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) o por otros medios.
Ejemplos de la aplicación del agente de reticulación incluyen: un procedimiento que usa polivinilpirrolidona en una cantidad de 0,005 a 2% de los adhesivos (A+B); un procedimiento que usa acetilacetonato de aluminio en una cantidad de 0,1 a 5% del adhesivo (A+B); un procedimiento que usa un compuesto que tiene un ión metálico divalente o trivalente en una molécula tal como acetilacetonato de aluminio en una cantidad de 0,1 a 5%; y un procedimiento que usa un compuesto que tiene una actividad gelificante en sí mismo en una cantidad de 1 a 10% de los adhesivos (A+B) en peso. Además, se puede aplicar un procedimiento que usa 0,1 a 5% en peso de compuesto (por ejemplo epóxido) que tiene dos o más grupos funcionales que son reactivos con un grupo carboxilo en una molécula como agente de reticulación.
Ejemplos de materiales flexibles para soporte de la presente invención incluyen una membrana, tejido tal como tela tejida, tela tricotada o tela no tejida y un material compuesto de membrana y tejido. El grosor de la membrana es preferiblemente 0,5 a 100 µm. Como materiales de la membrana y la tela, pueden usarse poliésteres tales como
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
tereftalato de polietileno, poliolefinas tales como polietileno o polipropileno, poliamidas tales como nylon 6, copo-límeros de acetato de etileno y vinilo, etc. Entre estos materiales, se prefiere el poliéster debido a su estabilidad y seguridad.
En lo que se refiere al grosor de una membrana de poliéster de ese tipo, se prefiere una membrana de poliéster que tenga un grosor en el intervalo de 0,5 a 4,9 µm, dado que tiene una resistencia suficiente, manejabilidad excelente, irritación de la piel escasa, tiene propiedades de sellado adecuadas, etc. Cuando el grosor es inferior a 0,5 µm, algu-nos parches que se preparan usando la membrana poseen una resistencia insuficiente, manejabilidad deficiente, etc. y cuando el grosor supera 4,9 µm, algunos parches presentan problemas como irritación de la piel, adaptabilidad defi-ciente a la piel, etc. Por lo tanto se prefiere de aproximadamente 1,0 a 3,5 µm de grosor considerando su resistencia, manejabilidad, adaptabilidad a la piel e irritación de la piel.
En particular, se prefiere una membrana de poliéster o una membrana de tereftalato de polietileno que es semiper-meable al agua y tiene una resistencia de 8 a 100 g/mm en cada una de las dos direcciones que son sustancialmente perpendiculares la una a la otra y una elongación de 30 a 150% en cada una de las dos direcciones que son sustancial-mente perpendiculares la una a la otra, la relación de las elongaciones en las dos direcciones es de 1,0 a 4,0 (cuando las elongaciones en las dos direcciones son diferentes entre sí, la menor se usa como denominador) y grosor de 0,5 a 4,9 µm, dado que puede demostrar un efecto excelente adicional de potencia, manejabilidad, adaptabilidad e irritación de la piel.
Como materiales de tejidos para soporte de la presente invención se prefiere un tejido que tenga un peso por unidad de superficie de 5 a 60 g/m2compuesto por fibra de poliéster, en particular se prefiere un tejido que tenga un peso por
unidad de superficie de 8 a 40 g/cm2considerando la irritabilidad de la piel y la manejabilidad. Además, se prefiere un
tejido que tenga un peso por unidad de superficie de 10 a 25 g/m2, dado que es excelente para la difusión y absorción
del dinitrato de isosorbida. En la presente memoria, en relación al grosor de las fibras, no existe limitación en tanto en cuanto pueda producirse un tejido que posea el peso por unidad de superficie mencionado anteriormente. En lo que se refiere a la relación entre el grosor de las fibras que constituyen un tejido de fibra hueca de poliéster que se muestra más abajo y el peso por unidad de superficie del tejido, se prefiere un tejido que tenga un peso por unidad de superficie en el intervalo que se menciona anteriormente en el caso de fibras de aproximadamente 20 a 75 dernieres compuestas por hilos sencillos de 0,1-5 dernieres. Por ejemplo, se prefiere un peso por unidad de superficie de aproximadamente 12 a 16 g /m2con fibras de aproximadamente 20 dernieres; se prefiere de 17 a 24 g/m2 con fibras de aproximadamente 50
dernieres; y se prefiere un peso por unidad de superficie de 25 a 30 g/m2con fibras de aproximadamente 75 dernieres.
Además, en lo que se refiere a las formas del tejido, puede usarse una tela tejida, una tela tricotada, una tela no tejida, etc. y, en particular, se prefiere una tela tricotada ya que posee una elongación alta y se adapta fácilmente a la piel.
En los casos en los que la membrana que se ejemplifica anteriormente se usa como material suave para el soporte para producir un parche muy estable del cual apenas puede liberarse el dinitrato de isosorbida, cuando la membrana se combina con un tejido en su superficie interna o en su superficie externa mediante un agente de unión o un adhesivo sensible a la presión para formar un material compuesto mencionado anteriormente de la membrana y el tejido con el fin de mejorar la manejabilidad del parche, el parche a obtener usando el material compuesto resultante, etc., tendrá una alta estabilidad y una manejabilidad excelente. En la presente memoria, ejemplos de combinaciones preferidas de una membrana y un tejido pueden incluir la combinación de la membrana de poliéster o de la membrana de tereftalato de polietileno mencionadas anteriormente que es semipermeable al agua y tiene el grosor específico, resistencia y elongación que se mencionan anteriormente y un tejido de fibras de poliéster que tiene el peso por unidad de superficie que se menciona anteriormente.
Cuando se usa un laminado que comprende componentes que se seleccionan de los siguientes (a) a (e): (a) la capa de membrana más exterior de 0,5 a 100 µm de grosor,
(b) una capa de unión de 1 a 100 µm de grosor, (c) un tejido,
(d) una capa de unión de 1 a 100 µm de grosor y (e) una capa de membrana de 0,5 a 100 µm de grosor,
como dicho soporte del parche de la presente invención, el parche a formar preferiblemente tendrá una manejabili-dad excelente. Este laminado para el soporte puede formarse laminando cada capa en el orden siguiente desde la capa más exterior: (a), (b), (c), (d) y (e); (a), (c), (d) y (e); (a), (b), (c) y (e); (c), (d) y (e); o (a), (b) y (c). Los componentes (a) y (c) y los componentes (c) y (e) pueden calentarse directamente y presionarlos para adherirlos entre sí. Como agente para las capas de unión (b) y (d), puede usarse el adhesivo sensible a la presión de la presente invención o un adhesivo con base acrílica, base de caucho o base de silicona conocido. Además, cuando se forma un laminado colocando capas en el siguiente orden: (a), (c), (d) y (e) omitiendo la capa de unión (b), por ejemplo, (a) y (c) pueden laminarse la una sobre la otra mediante la potencia adhesiva de la capa d e unión (d)seleccionando un tejido (c) que tenga un peso por unidad de superficie pequeño.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Un soporte especialmente preferido de la invención de entre estos ejemplos se obtiene cuando se satisfacen las siguientes condiciones o estados al mismo tiempo: (a) y (e) son cada uno una membrana de poliéster de 0,5 a 4,9 µm de grosor, especialmente una membrana de poliéster o una membrana de tereftalato de polietileno semipermeable al agua con resistencias de 8 a 100 g/mm en las dos direcciones sustancialmente perpendiculares la una a la otra, elongaciones de 30 al 150% en las dos direcciones sustancialmente perpendiculares la una a la otra, siendo la relación de las elongaciones entre las dos direcciones es de 1,0 a 4,0 (cuando las elongaciones en las dos direcciones son diferentes la una de la otra, la más pequeña es el denominador) y 0,5-4,9 µm de grosor; (c) es un tejido de poliéster que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 40 g/m2; (b) y (d) son capas de unión cada una de 5-50 µm de
grosor; y estas capas se presionan para laminar en el siguiente orden: (a), (b), (c), (d) y (e). Este soporte proporcionará al parche una manejabilidad y estabilidad dimensional excelentes y el soporte se prefiere también considerando la productividad.
Además, como otra forma preferida de parche, se puede citar un parche en el que la capa de membrana (e) se sitúa sobre una capa de adhesivo sensible a la presión de la presente invención y el tejido (c) se sepulta en la capa de adhesivo sensible a la presión en el lado de la capa de la membrana de la piel humana (e), o el tejido o tejidos (c) se disponen a modo de sándwich entre las dos o más capas adhesivas sensibles a la presión mencionadas anteriormente y este parche es excelente en cuanto a flexibilidad y manejabilidad. Además, al retirar el disolvente en la capa de adhesivo sensible a la presión, una capa de tejido, si existiera, proporcionaría vías para el vapor en la en la capa de adhesivo sensible a la presión y permitiría retirar el disolvente fácilmente. Esto es especialmente favorable dado que la facilidad de la retirada del disolvente residual afecta de forma ventajosa a la mejora de la seguridad.
Además, como otro modo preferible, puede citarse un caso de un soporte desprendible. En este caso, cuando el soporte consiste, por ejemplo, en (a), (b), (c), (d) y (e); (c), (d) y (e); o (a), (c), (d) y (e), la potencia adhesiva de (d) puede mantenerse extremadamente débil. También cuando el soporte consiste en (a), (b), (c) y (e), la potencia adhesiva de (b) puede mantenerse extremadamente débil. Si un parche es como éste último, se manejan como una unidad una capa adhesiva que contiene dinitrato de isosorbida y un soporte que comprende el laminado de esta serie y, mientras el parche se usa de forma continuada manteniéndolo sobre la piel humana, puede dejarse sobre la piel humana la capa adhesiva que contiene dinitrato de isosorbida y sólo la membrana (e) como soporte. Es decir, se puede producir un soporte que contenga un soporte fácilmente desprendible usando un soporte flexible. Un soporte de ese tipo se prefiere dado que un parche producido usándolo proporciona una sensación de cuerpo extraño mucho menor.
Para debilitar de forma extrema las potencias adhesivas de (d) o (b), que deciden su adhesión a (e), puede usarse el procedimiento siguiente. Es decir, por ejemplo, un adhesivo con base acrílica se combina con un compuesto líquido tal como miristato de isopropilo en una cantidad de 20 a 50% en peso de su componente sólido del adhesivo con base acrílica y además se añade ión metálico bivalente o trivalente en una cantidad del 20 al 70% basándose en el número de grupos carboxilo en el sólido del adhesivo con base acrílica a reticular, la reticulación se forma con un compuesto que tiene dos o más grupos funcionales bivalentes o con valencias mayores y/o el efecto de reticulación se potencia con un compuesto tal como polivinilpirrolidona.
Para permitir a un paciente manejar fácilmente un parche compuesto por un soporte desprendible de ese tipo, se prefiere colorear todo o parte de (a), (b), (c), (d) y (e), especialmente la membrana (c), tomando en consideración los costes de producción, de rojo, azul, color carne, etc. Entre estos, es particularmente preferible el caso en el que el soporte desprendible comprende dos o más capas y el soporte se tiñe con dos o más colores.
Un parche de la presente invención se produce, por ejemplo, formando una capa adhesiva que comprende una composición adhesiva tal como se explica anteriormente sobre un soporte flexible. En la presente invención, cuando la capa adhesiva comprende dos capas de la capa de reservorio y la capa adherente de liberación, la capa de reservorio se dispone cerca del soporte y la capa adherente de liberación se dispone en el lado en el que el parche se adhiere sobre la piel. Comúnmente, la capa de reservorio y la capa adherente de liberación se presionan directamente y se ponen en contacto la una con la otra. Sin embargo, puede haber presente entre ellas una capa intermedia que no tenga efecto sobre la capacidad de liberación. El otro lado de la capa de reservorio que no está en contacto con la capa adherente de liberación puede presionarse directamente sobre el soporte o puede presionarse sobre el soporte a través de otro agente de unión o adhesivo sensible a la presión. Cuando existe una capa intermedia de ese tipo, se prefiere que la capa intermedia escasamente absorba el dinitrato de isosorbida y, si lo absorbe, la capa de reservorio puede contener más dinitrato de isosorbida, tomando en cuenta de antemano la cantidad absorbida por la capa intermedia.
En la presente invención, para producir un parche que tenga dos o más capas que comprenden la capa de reservorio y la capa adherente de liberación, primero se preparan la capa de reservorio y la capa adherente de liberación que cada una tiene una concentración ajustada de dinitrato de isosorbida y se forma una capa adhesiva, por ejemplo, sobre un soporte laminando estas capas.
Sin embargo, un ejemplo de un procedimiento más preferible tomando en consideración los costes es la siguiente: al principio, se prepara una capa de reservorio combinando dinitrato de isosorbida en una cantidad que incluye la cantidad a trasladar a una capa adherente de liberación, es decir, una capa de reservorio que contiene del 22 al 45% de dinitrato de isosorbida; por otra parte, se forma una capa adherente de liberación que no contiene completamente nada o sólo una pequeña cantidad de dinitrato de isosorbida; estas dos capas se laminan directamente o por medio de otra capa; y subsiguientemente se calientan a una temperatura de 40 a 100ºC para trasladar el dinitrato de isosorbida de la capa de reservorio a la capa adherente de liberación. La cantidad del dinitrato de isosorbida trasladado depende
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
de la temperatura y el tiempo y se calientan preferiblemente de 40 a 60ºC de 8 a 48 horas. Cuando se calientan particularmente de 40 a 45ºC, pueden producir un producto que tiene propiedades constantes con una variación del tiempo de calentamiento tan amplia como de 20 horas a 1 semana.
Además, otro modo de potenciar el efecto de la presente invención se logra mediante un parche en el que la capa adhesiva compuesta por una composición adhesiva se forma sobre un soporte flexible; la composición adhesiva comprende el adhesivo con base acrílica (A), el adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), el componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D); y las relaciones en peso de cada uno de los componentes satisface las siguientes (1) a (4):
(1) A:B = 50:50 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 40%, (3) la relación en peso de D con respecto a la composición adhesiva es de 20 a 30% y (4) el contenido en agua en peso con respecto a la composición adhesiva es 0,5% o menor.
La función de un parche de la presente invención puede estimularse adicionalmente suprimiendo el contenido en agua del la composición adhesiva por debajo de un nivel especificado. En particular, se obtendrá una función notable cuando el contenido en agua de la composición adhesiva es de 0,5% en peso o inferior, más preferiblemente 0,2% o inferior.
En muchos parches que contienen dinitrato de isosorbida convencionales, el dinitrato de isosorbida se deposita en forma de cristales mientras se aplica sobre la piel. Sin embargo, por otra parte, se sabe que el dinitrato de isosorbida tiene un nivel relativamente alto de absorción percutánea en un parche que contiene dinitrato de isosorbida. Esto se debe al hecho de que incluso en el caso en el que se depositen los cristales de dinitrato de isosorbida, el dinitrato de isosorbida cristalino se disuelve fácilmente de nuevo cuando la concentración de dinitrato de isosorbida en la composición adhesiva disminuye por la absorción percutánea y, como resultado, la absorción percutánea se mantiene durante mucho tiempo.
Sin embargo, para lograr un nivel mucho mayor de absorción percutánea que los parches convencionales, siendo éste el objetivo de la invención, cuanto mayor sea la concentración del dinitrato de isosorbida disuelto en la composi-ción adhesiva, más preferible será. Además, es preferible realizar el diseño de forma que se potencie la actividad del dinitrato de isosorbida en un estado disuelto tan elevado cuando el parche se aplique sobre la piel.
Tal como se menciona anteriormente, incluso en el sistema en el que los cristales de dinitrato de isosorbida se depositan en la composición adhesiva, por ejemplo, incluso en un sistema de adhesivo único, en el que los cristales de dinitrato de isosorbida se depositan en un adhesivo con base acrílica (A), la absorción percutánea se estimula añadiendo un componente plastificante (C). Sin embargo, un parche de la presente invención exhibe un nivel mucho más alto de absorción percutánea que dicho sistema de adhesivo único. Además, en el parche de la presente invención, que puede demostrar un nivel alto de absorción percutánea, se logra un nivel de absorción percutánea mucho mayor cuando el contenido en agua de la composición adhesiva se mantiene en no más de 0,5%.
En concreto, los inventores de la presente invención observaron que, cuando un contenido en agua en una compo-sición adhesiva se suprime hasta el 0,5% en peso o menor, se aumenta la solubilidad del dinitrato de isosorbida en la composición adhesiva y además, cuando el parche se aplica sobre la piel y el agua entra en la composición adhesiva del cuerpo vivo, se potencia la actividad del dinitrato de isosorbida disuelto en el parche y se aumenta aún más la absorción.
Además, se observó sorprendentemente que, en una composición adhesiva de la presente invención, incluso cuan-do el contenicuan-do en agua aumenta por la aplicación, el dinitrato de isosorbida no se deposita en forma de cristales en la composición adhesiva y, además, los cristales de dinitrato de isosorbida apenas se depositan incluso durante la aplica-ción, supuestamente debido al hecho de que el movimiento del agente que tiende a cristalizar produce la aceleración de la absorción percutánea.
Contenido en agua en una composición adhesiva en la presente invención, quiere decir el contenido en agua en el adhesivo sensible a la presión cuando un parche está compuesto principalmente por un adhesivo sensible a la presión, pero debería determinarse basándose en el peso total cuando el adhesivo sensible a la presión se une a un soporte y un material de recubrimiento de la superficie del apósito cuyo peso es mayor que el del adhesivo sensible a la presión.
En el caso de un adhesivo con base acrílica ordinario, se prepara un parche que contiene dinitrato de isosorbida usando un disolvente no acuoso tal como acetato de etilo. En concreto, una solución de acetato de etilo del adhesivo con base acrílica que contiene dinitrato de isosorbida se vierte sobre un recubrimiento o soporte y el producto se deseca para obtener un parche que contiene dinitrato de isosorbida. En este caso, justo después del recubrimiento, el contenido en agua del parche puede no ser superior a 0,5%. Sin embargo, dado que el contenido en agua en equilibrio de un adhesivo con base acrílica es de 1% o más en peso en condiciones ordinarias y aún más, un parche es una membrana fina de 10 a 100 µm, no es fácil mantener el contenido en agua en 0,5% en peso o menor en condiciones
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
ordinarias y, por lo tanto, por ejemplo, cuando se fabrica un parche con un control insuficiente del contenido en agua o cuando el envase no está especialmente diseñado, difícilmente se obtiene un parche estable. En un parche que contiene dinitrato de isosorbida, la combinación, que se propone en la presente invención, de una composición adhesiva que tiene una compatibilidad tan elevada con el dinitrato de isosorbida y la supresión del contenido en agua como medio de aumentar la compatibilidad no había sido conocida todavía.
En la producción de parches de la presente invención, el contenido en agua puede reducirse sometiendo los parches que contienen dinitrato de isosorbida obtenidos mediante un recubrimiento ordinario a tratamiento térmico, tratamiento a presión reducida, etc. Sin embargo, un procedimiento particularmente preferible para fabricar parches está compuesto por los procedimientos primero a tercero que se muestran a continuación.
El primer procedimiento: se produce de antemano una capa adhesiva de uno o no menos de dos capas [(L1) ó (L1 y L2)] en las que las relaciones en peso de un adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) y un componente plastificante (C) satisfacen las siguientes (1) y (2) y sin contenido en dinitrato de isosorbida o sólo con una pequeña cantidad.
(1) A:B = 50:50 a 10:90 y
(2) la relación de C con relación a la composición adhesiva es de 25 a 57% en peso.
El segundo procedimiento: se laminan un tejido que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 30 g/m2 y la(s)
capa(s) adhesiva(s) [(L1) o (L1 y L2)] que contienen sólo una pequeña cantidad de dinitrato de isosorbida o se laminan un tejido que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 30 g/m2y una capa adhesiva (L1) sin dinitrato de isosorbida
para producir un tejido laminado. Se usa una solución de dinitrato de isosorbida (D) en un disolvente tal como acetona, acetato de etilo o etanol para impregnar el tejido laminado resultante, por ejemplo, con un procedimiento tal como recubrimiento o pulverización y se elimina el disolvente de forma que el dinitrato de isosorbida (D) esté contenido en el tejido. Cuando existe la otra capa adhesiva (L2), se lamina a presión sobre el tejido laminado. De este modo, se produce un tejido en bruto de parche que comprende un laminado que contiene dinitrato de isosorbida.
El tercer procedimiento: después o antes del procedimiento de cortado del tejido en bruto de parche que contiene el dinitrato de isosorbida (D) obtenido en el segundo procedimiento, se reduce el contenido en agua del parche a 0,5% en peso o menor mediante un tratamiento térmico y/o tratamiento a presión reducida y el producto se sella de acuerdo con la demanda.
Un material flexible que forma el soporte de la presente invención puede laminarse sobre uno de los lados libres de la capa adhesiva en el primer procedimiento entre los tres procedimientos anteriores. Además, al pasar por estos tres procedimientos, las relaciones en peso de cada uno de los componentes de la composición adhesiva resultante entran en los intervalos numéricos mencionados anteriormente de la presente invención.
Además, “una pequeña cantidad” en el primer procedimiento quiere decir una cantidad inferior a la necesaria para producir la acción del fármaco esperada como parche que contiene dinitrato de isosorbida o una cantidad próxima a la que no se produce acción del fármaco ni se depositan cristales, por ejemplo, no más de 5% o no más de 10%.
El dinitrato de isosorbida (D), que existe principalmente en el tejido del parche obtenido mediante estos procedi-mientos, se difunde en la capa adhesiva laminada mediante tratamiento térmico, etc. y este tratamiento térmico puede llevarse a cabo antes de envasar y sellar en un estado de tejido en bruto o después de cortar el parche o puede llevarse a cabo junto con la bolsita de envasado después de envasar y sellar.
Dado que la composición adhesiva de la presente invención contiene una gran cantidad de componente líquido, es decir, componente plastificante (C), es difícil eliminar un disolvente residual que se considera que provoca problemas de seguridad. Además, es necesario eliminar el disolvente sólo sin sublimar el dinitrato de isosorbida (D) a pesar de que el dinitrato de isosorbida (D) es sublimable y es extremadamente difícil armonizar ambos requisitos en el procedimiento de fabricación.
Sin embargo, en un procedimiento de fabricación preferible de la presente invención, el disolvente residual puede eliminarse lo suficientemente de la composición adhesiva en el procedimiento en el que se produce una composición adhesiva que contiene sólo una pequeña cantidad o nada de dinitrato de isosorbida (D) y por lo tanto no es necesario ningún tratamiento excepto el tratamiento para eliminar sólo el disolvente que se usa para impregnar el dinitrato de isosorbida (D) en el segundo procedimiento. La eliminación de este disolvente se mejora ampliamente reduciendo la cantidad del disolvente que se usa en el segundo procedimiento o usando un disolvente que tenga una volatilidad elevada.
El contenido en agua en la composición adhesiva es preferiblemente no superior a 0,5%, más preferiblemente no superior a 0,2% y de forma particularmente preferible no superior a 0,1% en peso.
Para obtener de forma constante un parche compuesto por una composición adhesiva que tenga un contenido en agua tan bajo, es esencial reducir el contenido en agua en la composición adhesiva en el procedimiento de fabricación al principio y, además, se prefiere que el parche de la presente invención se envase en condiciones de humedad reducida,
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
con calor o en un chorro de gas desecado tal como nitrógeno y después se selle herméticamente.
Un parche de la presente invención puede producirse mediante los procedimientos de fabricación que se mencionan anteriormente. El tamaño del parche es por ejemplo de 30 cm2o menor, preferiblemente de 10 a 27 cm2.
De forma incidental, un parche que contiene dinitrato de isosorbida se usa principalmente para la angina de pecho, que padecen muchos pacientes seniles y, por lo tanto, la manejabilidad es un factor importante para el parche. Un parche de la presente invención es lo suficientemente pequeño de tamaño y grande en seguridad. Sin embargo, existe otro tipo de parche en el que además la manejabilidad se mejora mucho tal como se muestra a continuación. Por ejemplo, cuando un parche (un parche que tiene un tamaño de 30 cm2 o menor) de la presente invención se coloca
con un material de recubrimiento de la superficie del apósito (un recubrimiento separador) sobre la parte superior de tal forma que el centro del parche sea el origen de un plano de coordenadas rectangular X-Y, una línea divisora para dividir el material de recubrimiento de la superficie del apósito pasa por el cuadrante cuarto, el cuadrante primero y el cuadrante segundo y la línea divisora se extiende en la dirección negativa en términos de la coordenada X hasta la mitad (X2/2) o más de la longitud (X2) de la coordenada X negativa al extremo del parche en el segundo cuadrante y, además, la línea divisora divide el área total del segundo cuadrante y el tercer cuadrante con una relación de 2:1 o menor.
Comúnmente, se coloca sobre el parche un material de recubrimiento de la superficie del apósito y para aplicar el parche sobre la piel, se retira una parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito divisor y, después, se aplica el parche. Si el parche es demasiado flexible, cuando la parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito divisor se retira, la capa adhesiva desnuda se arruga y no es fácil de manejar. Si se usa un soporte duro, se suprime el arrugado, pero la irritación de la piel se agrava. Los inventores de la presente invención consideraron que para resolver este problema, sería efectivo mejorar el material de recubrimiento de la superficie del apósito, que se usa sólo para el manejo y estudiaron este tema y llegaron al modo preferido mencionado anteriormente. En concreto, los inventores encontraron que, cuando se retira una parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito, el parche debe ser fácil de aplicar y, en consecuencia, es mejor que no haya capa adhesiva expuesta en el tercer cuadrante y, además, que la capa adhesiva en el tercer cuadrante sea escasa. En los parches comunes, no se deja material de recubrimiento de la superficie del apósito en los cuadrantes segundo y tercero cuando se retira una parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito para la aplicación o se mueve la línea divisora hacia el cuadrante segundo y tercero a lo largo de una línea paralela a la coordenada Y. Pero esto no puede resolver el problema del arrugado. Además, se vuelve difícil de aplicar. Por lo tanto, se encontró que el problema del arrugado se mejora ampliamente si no hay material de recubrimiento de la superficie del apósito en el tercer cuadrante y si el material de recubrimiento de la superficie del apósito es escaso en el segundo cuadrante cuando se retira una parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito tal como se menciona anteriormente y, además, el material de recubrimiento de la superficie del apósito en el segundo cuadrante se mueve hacia afuera en la coordenada X.
Tal como se explica anteriormente, un parche que contiene dinitrato de isosorbida de la presente invención puede satisfacer ampliamente el requisito de un nivel elevado de absorción percutánea y una potencia adhesiva suficiente que permita la aplicación estable al mismo tiempo, aunque un rendimiento tan satisfactorio no se ha obtenido con los parches convencionales.
Algunos parches en el mercado que contienen 40 mg de dinitrato de isosorbida tienen un área de 30 cm2 pero la
mayoría de los productos tienen un área de 40 cm2o superior. Por otra parte, un parche de la presente invención es de
27 cm2o menor de área y, además, incluso es posible un parche de 20 cm2o menor en la presente invención.
Ejemplos
A continuación se proporciona una explicación más detallada de la presente invención a través de ejemplos. Las partes, porcentajes y relaciones de los ejemplos se basan todos en el peso.
La medición de la concentración de dinitrato de isosorbida en sangre y la preparación de un adhesivo con base acrílica, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) y una muestra de tejido que se usan en los ejemplos es tal como se indica a continuación.
(1) Medición de la concentración en sangre de dinitrato de isosorbida (en adelante, esto se abrevia algunas veces como ISDN)
Después de separar el plasma de 1 ml de sangre entera extraída, se determina el ISDN usando 4 ml de n-hexano seguido de concentración y de la adición de 100 µl de acetato de etilo al concentrado para obtener la muestra. La cantidad de ISDN en la muestra se ensaya mediante CG-ECD.
(2) Preparación de solución de adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (Solución B)
Setenta partes de acetato de vinilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 27 partes de acrilato de 2-etilhexilo, 3 partes de ácido acrílico, 1 parte de peróxido de benzoilo y 150 partes de acetato de etilo se cargaron en un recipiente de reacción equipado con condensador de reflujo y un agitador. La polimerización se continuó durante 12 horas mientras se agitaba lentamente a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. La tasa de conversión de la polimerización era de 99,9%.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
A la solución polimérica resultante, se añadieron 250 partes de acetato de etilo y la concentración de sólido se ajus-tó a aproximadamente 20% para obtener una solución de adhesivo con base de poli(acetato de vinilo). En el ad-hesivo con base de acetato de vinilo obtenido, el peso molecular medio (convertido en el de poliestireno) era de 510.000, el peso molecular promedio en número (Mn) era de 78.000 y el contenido en monómero residual era de 1% o inferior.
(3) Preparación de solución de adhesivo con base acrílica (AP) (Solución A)
Noventa partes de acrilato de 2-etilhexilo, 7 partes de ácido metacrílico, 3 partes de ácido acrílico, 1 parte de peróxido de benzoilo y 100 partes de acetato de etilo se cargaron en un recipiente de reacción equipado con un condensador de reflujo y un agitador. La polimerización se continuó durante 10 horas mientras se agitaba lentamente a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. La tasa de conversión de la polimerización era del 99,9%. A la solución polimérica resultante, se añadieron 500 partes de acetato de etilo y la concentración del sólido se ajustó a aproximadamente 20% para obtener una solución de adhesivo con base de poli(acetato de vinilo). El peso molecular promedio en peso (Mw) del adhesivo con base de acetato de vinilo era de 585.000.
(4) Preparación de la muestra de tejido
En un matraz de vidrio equipado con una columna de fraccionamiento, se introdujeron 297 partes de tereftala-to de dimetilo, 265 partes de etilenglicol, 53 partes de 3,5-di(carbometereftala-toxi)bencenosulfonatereftala-to sódico (11,7 mol% de tereftalato de dimetilo), 0,084 partes de Mn(CH3COO)2·4H2O y 1,22 partes de NaCH3COO·3H2O. Después de
rea-lizar la transesterificación de acuerdo con el procedimiento habitual y de eliminar por destilación la cantidad teórica de metanol, el producto de reacción se transfirió a un matraz de policondensación equipado con una columna de fraccionamiento seguida de la adición de 0,090 partes de una solución acuosa de ácido ortofosfórico al 56% como estabilizante y 0,135 partes de trióxido de antimonio como catalizador de policondensación. Después de reaccio-nar durante a 275ºC durante 20 minutos a presión normal y después durante 15 minutos a presión reducida de 30 mmHg, la reacción se continuó durante 100 minutos a vacío elevado. La presión interna final era de 0,39 mmHg, la viscosidad intrínseca del copolímero resultante era de 0,402 y el punto de reblandecimiento era aproximadamente 200ºC. Después de completar la reacción, se dio al copolímero forma de virutas de acuerdo con el procedimiento habitual.
Después de mezclar 15 partes de estas virutas de polímero con 85 partes de virutas de tereftalato de polietileno que tenían una viscosidad intrínseca de 0,640 en una mezcladora Nauta (producida por Hosokawa Ironworks) durante 5 minutos, se desecó la mezcla en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a 110ºC y después durante 7 horas a 150ºC seguido de fundido y amasado a 285ºC usando un extrusor de doble tornillo para obtener virutas. La viscosidad intrínseca de las virutas era de 0,535 y el punto de reblancedimiento era de 261ºC.
Las virutas se desecaron de la forma habitual y después se hilaron con una tobera para hilar que tenía aperturas en forma de arco formadas cerrando dos posiciones de una abertura circular de 0,05 mm de ancho y 0,6 mm de diámetro de la forma habitual para producir fibras huecas que tenían una relación entre el diámetro exterior y el diámetro interior de 2:1 (relación de oquedad: 25%).
La fibra hueca resultante tenía poros finos dispersos sobre toda la superficie de la sección transversal de dicha fibra hueca y se disponían en la dirección de la fibra. Al menos una porción de dichos poros finos estaban conectados a la porción hueca de la fibra. El hilo estaba compuesto por 24 filamentos de 300 dernieres y se traccionó con una relación de elongación de 4,2 de acuerdo con el modo habitual de obtener hilo de filamentos múltiples de 24 filamentos de 71 dernieres. Un filamento único de este hilo con filamentos múltiples tenía un diámetro de 11 µm.
Este hilo de filamentos múltiples se conformó en un tejido tricotado Merrius y después de lavar y secar de acuerdo con los procedimientos rutinarios, el tejido se trató con sosa cáustica al 1% a la temperatura de ebullición durante 2 horas para obtener un tejido tricotado que tenía una relación de afinamiento de 20%. El tejido tricotado resultante se traccionó 1,5 veces en sentido longitudinal y se calentó a 100ºC durante un minuto para producir un tejido tricotado que tenía un peso por unidad de superficie de 17 g/m2, en concreto, la muestra de tejido.
Ejemplo 1
Después de mezclar hasta un estado casi homogéneo 87,5 partes de la solución del adhesivo con base de poli (acetato de vinilo) (solución B), 87,5 partes de la solución del adhesivo con base acrílica (solución A), 35 partes de miristato de isopropilo (C), 30 partes de dinitrato de isosorbida (D), 193 partes de acetato de etilo y 0,14 partes de acetilacetonato de aluminio, la mezcla resultante se usó para recubrir un separador de tereftalato de polietileno (Japanese Pharmaceutical Excipients) con 75 µm de grosor en un estado tal que tenía un grosor de 45 µm después de secar y se secó lo suficiente como para que el acetato de etilo residual estuviera presente en 100 ppm o menos para obtener una capa de reservorio. Se presionó una membrana de tereftalato de polietileno (membrana PET) de 2,0 µm de grosor (Teijin Film Tipo F3) para adherirse sobre la superficie libre de la capa de reservorio de 45 µm de grosor que contenía dinitrato de isosorbida al 30% en peso.
De forma separada, se mezclaron 117,5 partes de la solución B, 117,5 partes de la solución A, 35 partes de miristato de isopropilo (C) y 18 partes de dinitrato de isosorbida (D) hasta un estado casi homogéneo, la mezcla resultante se
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
usó para recubrir un separador de tereftalato de polietileno (Japanese Pharmaceutical Excipients) con 75 µm de grosor en un estado tal que tenía un grosor de 15 µm después de secar y se secó lo suficiente como para que el acetato de etilo residual estuviera presente en 100 ppm o menos. De este modo, se obtuvo una capa adherente de liberación de 15 µm de grosor que contenía 18 partes de dinitrato de isosorbida.
Subsiguientemente, al retirar el separador de tereftalato de polietileno de la capa de reservorio preparada anterior-mente, la superficie libre de la capa adherente de liberación de 15 µm de grosor se presionó para que se adhiriera sobre la superficie adhesiva desnuda.
De este modo, se obtuvo un tejido en bruto de parche, compuesto por 2,0 µm de película de PET, una capa de reservorio de 45 µm de grosor, una capa adherente de liberación de 15 µm de grosor y un separador de tereftalato de polietileno de 75 µm de grosor desde el exterior. El tejido en bruto de parche se cortó a un tamaño de 25 cm2(3,5 cm
de largo y 7,1 cm de ancho) para obtener un parche (TC-1) de 25 cm2de tamaño que contenía 40 mg de dinitrato de
isosorbida.
El TC-1 se dividió en cuatro partes iguales para obtener trozos de parche de experimentación de 6,25 cm2 de
tamaño. Este parche de experimentación se aplicó sobre el lomo afeitado de ratas macho sin pelo (n = 4, peso corporal medio de 165 g) de 8 semanas de edad. Se extrajeron muestras de sangre de aproximadamente 1 ml de la cola antes de su aplicación y 2 horas y 5 horas después de la aplicación, se separaron los plasmas de las muestras y se determinaron las concentraciones de dinitrato de isosorbida en los plasmas (n = 4). Como resultado, las concentraciones antes de la aplicación y 2 horas y 5 horas después de la aplicación eran de 0, 1244 y 938 ng/ml, respectivamente y el AUC era de 4517 ng x h/ml.
Además, la potencia del adhesivo de TC-1 se determinó de acuerdo con un procedimiento de experimentación de la potencia del adhesivo de los recubrimientos de la Farmacopea japonesa y era de 100 g/12 mm. Como resultado de la aplicación de TC-1 en las ratas sin pelo, no se observó irritación de la piel y no quedó “adhesivo persistente” y el resultado en conjunto fue satisfactorio. Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la tabla, “reservorio” quiere decir una capa de reservorio, “liberación” quiere decir una capa adherente de liberación y las relaciones de las AUC se expresan con respecto al AUC de un parche en el ejemplo comparativo 1 que se describe más adelante. Además, cuando se observó “adhesivo persistente”, la celdilla está marcada como “presente” y cuando no se detectó “adhesivo persistente”, la celdilla no está marcada.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 2
A excepción de la cantidad de miristato de isopropilo en la composición adhesiva que se cambió a 40 partes en vez de las 35 del Ejemplo 1 y de las relaciones en peso de los componentes que se ajustaron tal como se muestra en la Tabla 1, se preparó un parche que contenía dinitrato de isosorbida (TC-2) del mismo modo que en el Ejemplo 1 y el parche obtenido se evaluó también del mismo modo que en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se demuestra que se apreció una tendencia a que la potencia del adhesivo decreciera ligeramente, pero el nivel de absorción percutánea fue más elevado que en el Ejemplo 1.
