DISPLASIA FIBROSA. Krapina

(1)

DISPLASIA FIBROSA

Dra. Silvina Mastaglia

Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas , Hospital de Clínicas , Instituto de Inmunología,

Genética y Metabolismo ( INGEM) CONICET- UBA

(2)

DISPLASIA FIBROSA

La displasia fibrosa (FD) es una enfermedad ósea

infrecuente caracterizada por una alteración en la formación

ósea en la cual se observa alteraciones en la diferenciación

y maduración del osteoblasto.

El

termino

de

displasia

fibrosa

fue

acuñada

por

Lichtenstein en 1938 para describir lesiones de expansión

ósea.

(3)

DISPLASIA FIBROSA

Krapina

Es una ciudad del norte de Croacia en la cual existe un yacimiento arqueológico del período Neandertal, que vivieron en esta región alrededor de 150000 años atrás.

Para los historiadores de la medicina, la variedad de huesos fósiles de humanos representa una gran oportunidad para conocer la evolución biológica que ha sufrido nuestro esqueleto desde entonces hasta nuestros días

(4)

DISPLASIA FIBROSA

Costilla izquierda de 120.000 años

(el tumor óseo más antiguo)

(5)

DISPLASIA FIBROSA

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia de la enfermedad es desconocida. Se estima que esta es aproximadamente de 1/30.0001 Poliostotica Monostotica Poliostotica McCune-Albright con pubertad precoz

McCune-Albright con otras alteraciones endocrinas 1 _{Chapurlat RD; 2008}

60%

40%

<5%

1%

(6)

DISPLASIA FIBROSA

FISIOPATOLOGIA

α-GDP βγβγβγβγ GTP

Pi

Receptor Activado α βγβγβγβγ GDP αααα-GTP

Pi

Adenilciclasa cAMP

(7)

DISPLASIA FIBROSA

FISIOPATOLOGIA

α-GDP βγβγβγβγ GTP

Pi

Receptor Activado α βγβγβγβγ GDP αααα-GTP Adenilciclasa cAMP Arg 201 _Mutación Gln 227 _Mutación

(8)

DISPLASIA FIBROSA

FISIOPATOLOGIA

Gsα-GTP(GNAS) ↑ Adenilciclasa PTH ↑ IL-6 ↑ _Osteoclastos ↑ cAMP ↑c-fos expresión AP-1, Runx2

Formación ósea anormal Tejido Fibroso

↑ IL-6 ↑ _Osteoclastos

Resorción de hueso normal y tejido fibroso

Receptores de hormonas sexuales

Osteomalacia FGF-23

(9)

DISPLASIA FIBROSA

FISIOPATOLOGIA

Mutación Somática

Desarrollo Temprano de la Embriogénesis

Formación de Mosaicismo

(10)

DISPLASIA FIBROSA

Ectodermo

Mesodermo

Piel

Huesos

Huesos cráneofacilaes

cráneofacilaes

Endodermo

Mesodermo

Tejidos endocrinos

(11)

DISPLASIA FIBROSA

GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Momento de la Mutación

Determina

Grado de Mosaicismo

Número de

Tejidos Afectados

Severidad de la Enfermedad

(12)

DISPLASIA FIBROSA

GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Mutación Temprana

Síndrome

McCune-Albright

Poliostotica / > Gravedad

Mutación Tardía

Monostotica/< Gravedad

Displasia

Fibrosa

(13)

1,25(OH)

₂

D

↑_↑Ca_PO2+ 4 PHEX OMP-4 EMPP-1

EJE FGF-23/Kloto

PTH

25OHD 1-α-hidroxilasa 1,25(OH)₂D ↓ Slc34a1 Slc34a3 Kloto:FGFR1 ↑PO4 Urinario ↓NaPi-2a

(14)

DISPLASIA FIBROSA

OSTEOMALACIA /FGF-23

-Inhibición 1 α-hidroxilasa - Aminoaciduria ↑FGF-23 - Proteinuria - Fosfaturia ↓Fosfatemia ↓ 1,25 hidroxivitamina D

(15)

DISPLASIA FIBROSA

OSTEOMALACIA /FGF-23

350 400 2 3 (R U /m l) r= 0.55; p <0.001 0 50 150 200 250 300 350 F G F -2 3 (R U /m l) 20 40 60 80 Displasia Fibrosa Collins MT; 2012

(16)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES CLINICAS

Displasia Fibrosa Manchas café con leche Pubertad Precoz Tiroides ↑ Hormona de Crecimiento Cushing 0 5 10 15 20 30 50 →

Pre-clinico _Clínico _Persistente _{Resolución espontanea}

(17)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DOLOR

Es producido por fracturas patológicas, estrés o compresión de pares craneales .

Las localizaciones asociadas con mayor dolor son:

Costillas Huesos Largos

Huesos Craneofaciales

(18)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS

0.4 0.5 / P a ci e n te / a ñ o 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0-5 6-10 11-15 16-20 Edad (años) 26-30 31-35 36-50 F x / P a ci e n te / a ñ o Collins M; 2006

(19)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS

0.4 0.5 / P a ci e n te / a ñ o Collins M; 2006 0 0.1 0.2 0.3 0-5 6-10 11-15 16-20 Edad (años) 26-30 31-35 36-50 F x / P a ci e n te / a ñ o

(20)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: ESCOLIOSIS

FD es observada en un 63% de los pacientes en columna .

en columna .

Frecuentemente está asociada a escoliosis (40%)

Complicaciones:

• Alteración de la mecánica respiratoria • Progresión de la escoliosis

• Fusión de los platillo de crecimiento

(21)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DEFORMACIÓN

(22)

DISPLASIA FIBROSA

COMPLICACION NEUROLOGICA

(23)

DISPLASIA FIBROSA

TRANSFORMACION MALIGNA

Es una complicación infrecuente de la DF observada tanto en las formas monostotica como polistoticas.

Se estima que la frecuencia de transformación maligna varia entre 0.5% a 4%

La radioterapia está contraindicada, siendo el principal factor de riesgo para la transformación maligna.

Los transformaciones malignas más frecuentes son : • Osteosarcoma

• Fribrosarcoma • Condrosarcoma

(24)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

MANCHAS CAFÉ CON LECHE

Aparecen al poco tiempo del nacimiento pudiendo ser la primera manifestación de la enfermedad .

manifestación de la enfermedad .

No esta establecida la relación entre el tamaño de la mancha con la extensión de la enfermedad como así tampoco existe correlación entre la ubicación de la mancha y el sitio de afectación ósea

El mecanismo de producción involucrado es c-AMP activación del gen de tirosinasa y producción de melanina

(25)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

(26)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS

Pubertad precoz periférica

Inicio: variable (desde los primeros meses de vida hasta

los 6-7 años)

Manifestación clínica:

• Sangrado vaginal profuso indoloro

• Quiste ovárico generalmente unilateral

• Telarca (Tanner estadio II o III)

(27)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS

Observacional :

Si la paciente presenta sangrado vaginal esporádico Si la paciente presenta sangrado vaginal esporádico

Farmacológico:

• Indicado en caso de una pubertad precoz progresiva

• El objetivo evitar el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento • Tipo:

• Interfieren con la síntesis del estrógeno (Ej. Letrozole)

• Bloqueadores de los receptores de estrógeno (Ej.

(28)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

PUBERTAD PRECOZ EN NIÑOS

Es poco frecuente de observar en niños con Síndrome de Mc Cune – Albright

Albright

La activación de G_s α resulta en una hiperfunción gonadal limitada a las células de Sertoli resultando en un macroorquidismo unilateral o bilateral .

Tratamiento:

• Bloqueadores del receptor de andrógeno ( Ej. Acetato de Ciprosterona) • Interfieren la síntesis de hormonas esteroides ( Ej. Anastrazole)

(29)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

HIPERTIROIDISMO

Se produce debido a la presencia de la mutación gsp en el tejido tiroideo resultando en una activación de TSH/ proteína G/cAMP lo cual tiroideo resultando en una activación de TSH/ proteína G/cAMP lo cual conduce a hiperplasia e hiperfunción

El hipertiroidismo responde tionamidas o tioderivados

(30)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

SINDROME DE CUSHING

Es una alteración endocrinológicas de infrecuente aparición

en el Síndrome de McCune-Albright

Se presenta durante el período neonatal

Este se produce por la mutación gsp sobre el tejido adrenal

fetal.

Se asocia a una alta tasa de mortalidad secundaria a

infecciones oportunista.

(31)

DISPLASIA FIBROSA

MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

SINDROME DE CUSHING

En los pacientes con Síndrome de Cushing y McCune-Albright se observaron los siguientes síntomas y signos:

• Pequeño para la edad gestacional (50%) • Cara de luna llena (67%)

• Hipertensión (33%) • Nefrocalcinosis (30%) • Hirsutismo (27%)

• Hiperglucemia (20%)

• Retraso en la línea de crecimiento (10%)

(32)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO CLINICO

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS LESIONES

OSEAS

DOLOR OSEO

FRACTURAS

DEFORMACION

ALTERACION DE LA MOVILIDAD

COMPRESION NERVIOSA

(33)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

(34)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

Solitaria

• Simétrica

Múltiple

• Asimétrica

Expansión

• Deformación

(35)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

Expansivas

• Colapso vertebral

Deformidad

• Compromiso medular

Diáfisis

• Radiolúcidas

Deformidad

(36)

DISPLASIA FIBROSA

Signos Radiológicos:

Lesión radiolúcida, bordes

netos y esclerosos, expansivas

Vidrio esmerilado

Deformidades: en

Cayado

de

Pastor

Fracturas completas o de estrés

(37)

DISPLASIA FIBROSA

Paciente Sexo Femenino

CASO CLINICO RADIOLOGICO

Paciente Sexo Femenino

(38)

DISPLASIA FIBROSA

(39)

(40)

DISPLASIA FIBROSA

(41)

(42)

DISPLASIA FIBROSA

CENTELLOGRAMA OSEO CORPORAL TOTAL

Altamente sensible en identificar huesos con lesiones

y determinar extensión de la enfermedad

(43)

DISPLASIA FIBROSA

CASO CLINICO RADIOLOGICO

(44)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

COSTILLAS

VERTEBRAS

Enfermedad de Paget Enfermedad de Gaucher Osteodistrofia Renal Metástasis Enfermedad de Paget Histiocitosis

(45)

DISPLASIA FIBROSA

UTILIDAD

Extensión y

TAC

_{Extensión y}

RMN

naturaleza

de la lesión

Detección

pequeñas

fracturas

TAC

Extensión

de la lesión

Hipointensa

(T2)

RMN

(46)

DISPLASIA FIBROSA

UTILIDAD DE MARCADORES OSEOS

1000

CTX

500 600

FAO

UI/l 0 3 6 9 12 0 200 400 600 800 u g/ m m ol C re at months 0 3 6 9 12 0 100 200 300 400 months

(47)

DISPLASIA FIBROSA

DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA

(ROI)

HUMERO AFECTADO aC aDF CONTRALATERAL SANO VS. AFECTADO DMO: 0.874 g/cm2 SANO DMO: 1.215 g/cm2 VS. DIFERENCIA: 1.215 - 0.874 = 0.341

0.341 x 100

1.215

=

-28.1%

Parisi et al. 2001.

(48)

DISPLASIA FIBROSA

DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA

(ROI)

0 Controles Pacientes -15 -10 -5 0 % ( m e d ia n a + /-S E M ) Parisi et al. 2001.

(49)

DISPLASIA FIBROSA

ANATOMIA PATOLOGICA

Patrón de “caracteres chinos”

Exceso de tejido osteoide

Espículas inmaduras de hueso compacto

(50)

DISPLASIA FIBROSA

DIAGNOSTICO BIOLOGIA MOLECULAR

La

mutación

GNAS

puede

ser

detectada

en

polimorfonucleares circulantes, células óseas, melanocitos

y endocrinas.

La probabilidad de detección es proporcional al número

de células mutadas y la severidad de la enfermedad.

(51)

DISPLASIA FIBROSA

TRATAMIENTO BIFOSFONATOS

Tipo Esquema Densitometría Marcadores Dolor

Pamidronato

180mg/6meses

↑6.8% FD

↓↓↓ ↓↓↓

↑2.6% Control

(12meses) 180mg/6meses ↑2.6% Control ↓↓↓ ↓↓↓

Pamidronato Alendronato (24 meses) 90mg/4meses 10mg/día NA ↓↓↓ ↓↓↓ Alendronato (24 meses) 5mg/día NA ↓↓↓ ↓↓↓

Zoledrónico 4mg/6meses Enfermedad más severa

(52)

DISPLASIA FIBROSA

TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

Paciente 1 2 3 4 5 6 7

Genero F F F M F F F

Edad 26 43 31 21 24 79 24

Localización Poli Mono Poli Poli Poli Mono Mono

Fracturas + - - - + - + Alteración Endocrina Pubertad Precoz Pubertad Precoz

-

Hipertir oidismo Parisi et al. 2001.

(53)

DISPLASIA FIBROSA

TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

PAMIDRONATO 180 mg CADA 6 MESES

( 60mg /día durante tres días)

VITMAINA D (800-1000mg/día) y

CALCIO ( 500-1000mg/día

)

(54)

DISPLASIA FIBROSA

TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

RESPUESTA CLINICA AL DOLOR

Paciente 1 2 3 4 5 6 7

Basal +++ + ++ + ++ +++ ++

Final - - - + + ++ +

- Asintomático + Leve ++ Moderado +++ Severo

(55)

DISPLASIA FIBROSA

TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

RESPUESTA DENSITOMETRICA

8 0 2 4 6 8 0 12 Meses % ∆ DF Control Parisi et al. 2001.

(56)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Paciente de 9 años de edad con diagnóstico de Síndrome de Mc-Cune- Albright:

• Hipertiroidismo • DF poliostótico

• Anormalidad testicular • Manchas café con leche

A los 8 años de edad desarrollo desarticulación a nivel de la articulación coxofemoral.

Había recibido durante 1 años pamidronato

(57)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Analgesia ∗Dosis: 1.25mg/kg; 1,50mg/kg y 1.75mg/kg 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Pamidronato Ac. Zoledronico Calcitriol,Ps, Ca Bx Ibuprofeno Neurotin Denosumab∗ Meses Fx ↑ Cas

(58)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

(59)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

350 V o lu m e n T u m o ra l (cm 3 ) Denosumab 5 10 15 20 150 200 250 300 MESES V o lu m e n T u m o ra l (cm Boyle A y col; 2012

(60)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Caso 1

Mujer de 44 años con diagnóstico de DF forma poliostótica : cráneo, maxilar, pelvis y fémur. Refirió dolor en cadera bilateral (7/10)

Examen físico: Deformación de maxilar e hiperpigmentación café con leche en mejilla izquierda. Su menarca fue a los 12 años

Examen físico: PA: 110/70; BMI: 20.4kg/m2 (talla 159cm). No hipertiroidismo, no acromegalia o Síndrome de Cushing.

Tratamiento previo: 4 mg de ácido zoledrónico cada 6 meses. Dosis total: 5 aplicaciones

(61)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Respuesta Clínica

Al mes se observó una mejoría del dolor de 7/10 a 4/10

Reducción de los marcadores óseos

Denosumab (3 dosis en total) fue seguro y efectivo para el tratamiento de

(62)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Caso 2:

Hombre de 48 años de edad con diagnóstico de FD forma poliostótica: cráneo, pies tibia peroné, fémur y costilla.

Refirió mínimas fracturas entre los 3 y 14 años. Ninguna fractura en la edad adulta.

En el 2004 colocación de clavo endomedular en fémur izquierdo para realizar alineación del miembro inferior.

Examen físico: TA: 130/80, BMI: 30.1kg/m2

Tratamiento previo: 11 infusiones de ácido zoledrónico. Dosis acumulada 45mg (10 dosis de 4mg y 1 de 5 mg)

(63)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

(64)

DISPLASIA FIBROSA

OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Caso 3

Paciente de 46 años de edad por dolor cervical asociado con neuralgia cervicobraquial.

FD: T1 y primera costilla derecha

Tratamientos previos: pamidronato 3600mg por 10 años y ácido zoledrónico ( 5mg)

(65)

DISPLASIA FIBROSA

PUNTOS PRACTICOS

Las características clínicas de FD son: dolor óseo, deformación ósea y fracturas

Las características radiológicas son diversas: lesiones expansivas, fibrosis y quísticas, entre otras

La enfermedad pude estar asociadas a alteraciones endocrinas

Los pacientes con FD poliostótica puede estar asociada a pérdida tubular de fósforo de grado variable

El pronostico de la enfermedad ser realiza a través de los marcadores de remodelamiento, centellograma, TC y RM

(66)

DISPLASIA FIBROSA

PUNTOS PRACTICOS

Los pasos clínicos en la evaluación y tratamiento de pacientes con FD incluyen:

incluyen:

• Establecer el diagnóstico (imágenes, biología molecular e histología)

• Establecer la extensión de la enfermedad (Centellograma) • Establecer el pronóstico (CT,MR)

• Planificar el tratamiento (cirugía, bifosfonatos, calcio, vitamina D, fósforo)

(67)

DISPLASIA FIBROSA

PUNTOS QUE REQUIEREN SER INVESTIGADOS

Los siguientes puntos sobre el tratamiento con bifosfonatos requieren ser estudiados.

requieren ser estudiados. • Efecto sobre el dolor

• Influencia sobre la densidad mineral ósea • Relleno de las lesiones quísticas

(68)