Miocardiopatía restrictiva por amiloidosis

www.elsevier.es/revcolcar

Revista

Colombiana

de

Cardiología

CARDIOLOGÍA

DEL

ADULTO

---

PRESENTACIÓN

DE

CASOS

Miocardiopatía

restrictiva

por

amiloidosis

Orlando

D.

Navarro-Ulloa

_,

_Giancarlos

_{Conde-Cardona}

_,

José

A.

Gamero-Tafur

_y

_Gabriel

_{Ibarra-Jiménez}

a_{DepartamentodeCardiología,UniversidaddelSinú,SeccionalCartagena,Cartagena,ColombiaInstitutodeCardiologíadel}

Caribe,ClínicaCartagenadelMar,Cartagena,Colombia

b_{DepartamentodeNeurologíaClínica,UniversidaddelSinú,ClínicaCartagenadelMar,SeccionalCartagena,Colombia} c_{FacultaddeMedicina,CorporaciónUniversitariaRafaelNú˜nez,Cartagena,Colombia}

d_{MedicinaInternaUniversidaddelSinú,SeccionalCartagena,Cartagena,Colombia}

Recibidoel1dediciembrede2015;aceptadoel24deenerode2016 DisponibleenInternetel12demarzode2016

PALABRASCLAVE Amiloidosiscardiaca; Miocardiopatía restrictiva; Fallacardiaca; Disfuncióndiastólica; Corazón

Resumen Lamiocardiopatíarestrictivaesunapresentacióninfrecuentedelaamiloidosisyla

formamásraradelasmiocardiopatías.Haydepósitodelamiloideenlasparedesdelcorazón quelimita sullenadoycontribuyealargoplazo,alainsuficiencia cardiaca.Sepresentaun caso,análisisdelafisiopatología,losmétodosdiagnósticosysutratamiento.

© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Publicado por Else-vier Espa˜na, S.L.U.Este es un art´ıculoOpen Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Cardiacamyloidosis; Restrictive cardiomyopathy; Heartfailure; Diastolicdysfunction; Heart

Restrictivecardiomyopathycausedbyamyloidosis

Abstract Restrictivecardiomyopathy isan uncommonpresentation ofamyloidosis andthe

rarestformofcadiomyopathies.Thereisamyloiddepositionontheheartwallsthatlimitits fillingandisalong-termcontributingfactor toheartfailure. Acasewhere pathophysiology analysis,diagnosticandtreatmentsmethodsareanalyzedispresented.

© 2016 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Published by Else-vier Espa˜na, S.L.U. This is anopen access article under the CC BY-NC-ND license (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoselectrónicos:onu1954@gmail.com,

institutodecardiologia@hotmail.com(O.D.Navarro-Ulloa).

Introducción

Laamiloidosisesunapatologíaasociadaamuchos trastor-nosde etiologíahereditaria e inflamatoria, enla cual los depósitosextracelularesde lasproteínas fibrilares son los

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2016.01.028

0120-5633/©2016SociedadColombianadeCardiolog´ıayCirug´ıaCardiovascular.PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculo OpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

causantes del da˜no tisular y del compromiso funcional y hemodinámico1---3_.

Laamiloidosistieneunaincidenciaanualde6a10casos pormillóndehabitantesenelReinoUnidoyEstadosUnidos1_. Secreequelaformasistémicaesladiagnosticadaconmás frecuencia.Laamiloidosisdebidoaldepósitode transtire-tina(TTR),principalmenteenelcorazón,esmuycomúnen autopsiasdepersonasancianas1_{.Aunqueelsíndromeclínico} asociadoconocidocomoamiloidosissistémicasenil,pocose diagnósticaenlavida,cadavezhaymáspruebasqueeste trastornoessubdiagnosticado1,2_.

Presentación

del

caso

Pacientemasculinode90a˜nosdeedad,conantecedentes de:hipertensiónarterialdiagnosticadahace10a˜nos, insufi-cienciacardiacaehipotiroidismodesdehace3a˜nos,quien consultóporsíntomasde3mesesdeevolución,consistentes enaumento progresivo delperímetro abdominaly edema enmiembros inferiores,asociado a disneade medianosa peque˜nosesfuerzos.

Enelexamenfísicoelpacientepresenta:presiónarterial de120/70mmHg,frecuenciacardiaca(FC)80lpm, frecuen-ciarespiratoria24rpm,temperatura36.5◦C,SaO296%.Peso 80kg,talla178cm,IMC25.5kg/m2_{.Consciente,orientado}

enpersona,tiempoyespacio;regularestadomúsculo nutri-cional,exoftalmos,tinteictéricoenlapielylasconjuntivas, tolera la posición decúbito supino, ingurgitación yugular moderadaa 45◦, soplo sistólicogrado II/VI mitral,no irra-diado;murmullovesicularnormalconestertorescrepitantes escasos;abdomengloboso,distendido,hepatomegalialeve conreflejohepatoyugularpositivoyondaascítica;miembros inferiorescon edemagrado III,fóvea positivaydermatitis ocre.

Un ecocardiograma 5 meses antes, había informado: hipertrofia concéntrica severa ventricular izquierda con disfunción diastólica restrictiva e hipoquinesia global moderadacondisfunciónsistólicamoderadayFE36%, insufi-cienciamitralmoderadaeinsuficienciasaórticaytricúspide de grado leve, hipertensión arterial pulmonar moderada, derrame pericárdico leve (150 ml). Un nuevo ecocardio-gramaconfirmólosdatosanteriores,agregando:dilatación biauricularsevera,insuficiencia tricúspide severay enfer-medadmiocárdicainfiltrativa.

El electrocardiograma (EKG) resultó con bajo voltaje generalizadoyla radiografíadetóraxresultó conAP car-diomegaliagradoI.

El Holtercardiaco registró:fibrilación auricularcon FC 76a130lpm,sinpausassignificativas;3episodiosde taqui-cardiaventricularmonomorfanosostenida.QTcnormal.

LaecografíaabdominaltotalyelDopplerdocumentaron: ascitis masiva, nefropatía crónica no obstructiva, quistes renalessimplespeque˜nos;además, signosdehipertensión portal.

Laecografíadelaglándulatiroidesreveló:bocioe ingur-gitacióndevasosvenososdelcuello.Sesolicitaronpruebas deTSH11␮U/mL,T32.94␮U/mL,T419.3␮U/mL,fosfatasa alcalina154UI/L.

Analítica: creatininasérica1.5 mg/dL, BUN34 mg/dL, bilirrubina total 2.63 mg/dL, bilirrubina directa 2.23 mg/dL,bilirrubinaindirecta 0.4mg/dL; proteínasséricas,

hemogramaeíndicesglobulares,electrolitosséricos, prue-basdecoagulación,glucemiaytransaminasasnormales.

Elestudiodelíquidoascíticoresultósertrasudado. Labiopsiadegrasaperiumbilicaldescribió:cortesdepiel con ortoqueratosis,epidermis decaracterísticas usualesy dermis papilarcon materialfibrilarpositivo paraamiloide conlacoloración derojoCongo.Dermismediayprofunda deaspectousual.Biopsiacompatibleconlaamiloidosis.

Seoptimizóelmanejodelafallacardiacayaldécimodía de estanciahospitalaria, elpaciente se encontróestable, condisminucióndeledemaenmiembrosinferioresydela ascitis,sintiéndosemuchomejor;fueegresadoconcontrol porconsultaexterna paraestudiosdeinmunohistoquímica ytipificacióndelaamiloidosis.Noobstante,variassemanas despuésfalleció.

Discusión

Rudolph Virchow en el a˜no 1854, adoptó el término ‘‘amiloide’’,introducidoporSchneiderenela˜no1838para describirunasustanciasemejante alacelulosa cuandose expone al yodo4---6_{. Hoy sabemos que el almidón no está}

relacionadoconestapatología7_.

Laamiloidosisesuntrastornoinfrecuentecaracterizado por el mal plegamiento de las proteínas que tienden a depositarsecomofibrillasenelespacioextracelular;dichos depósitos pueden presentarse en un órgano, o en forma sistémica, siendo más frecuentes en el ri˜nón (∼80%), el corazón, el tracto gastrointestinal, la lengua, la piel, el sistema nervioso y el músculo-esquelético7---9_{. Más de 24}

proteínas anormales han sido documentadasen humanos. Esta patología se caracteriza por un fallo en el sistema ubiquitina-proteosomay/oenelmecanismodedegradación pormacrófago.Laclasificacióndelaamiloidosissebasaen el precursor defibrillas deamiloide implicado,siendolas máscomuneslaAL(cadenaligeradeinmunoglobulina)yla transtiretina(TTR)8_{normalomutante(proteína}

intermedia-riaeneltransportedelashormonastiroideasyretinol). Laamiloidosiscardiaca,esunaentidadpococonociday lamiocardiopatíarestrictivaeslaformamenosfrecuentede lasmiocardiopatíasylaúnicasincriteriosdiagnósticos espe-cíficossegúnlaWHO/ISFCTaskForce4_{.Esnecesarioaclarar}

suorigendebidoalasmúltiplescausaseimplicacionesensu manejoypronóstico,porqueestanosoloesuna miocardio-patíainfiltrativa, sinounfenómenosistémicoinflamatorio infiltranteconefectotóxicoparalosórganos,incluyendoal corazón4,7_{.La amiloidosissecundaria(AA)por el amiloide}

Aséricoafectaelcorazónenel5%,laamiloidosisprimaria (AL)lohaceenel50%ylaamiloidosissenilTTRenel100%. OtrossubtiposcomoloshereditariosTTR,Apo-A1y fibrinó-genoAcomprometenalcorazónenformavariablesegúnla mutacióndelaproteína,yenestospacienteseltrasplante cardiacopodríaserunaopción.Así,cadaunatieneuncurso, pronósticoytratamientodiferentes.

La fisiopatología se caracteriza por la infiltración pro-gresiva del amiloide extracelular en todo el corazón, en formade nóduloscon ramificacionesque van envolviendo yseparandolosmiocitos,produciendoelengrosamientode las paredes de ambos ventrículos4 _{sin generar dilatación}

de los mismos, pero alterando de manera gradual y con-sistentelosmecanismosdelafuncióndiastólica,iniciando

porlarelajación(disfuncióndiastólica(DD)tipoI).Amedida queavanzalainfiltración,secomprometeladistensibilidad (DD tipoII)ydespuéssedificulta máselllenado ventricu-larelevándoselapresióndefindediástole(DD tipoIII-IVo patrónrestrictivo),conlaconsiguienteelevaciónretrógrada delaspresionesdeloscircuitos,queproduceladilatación biauricular7_{,elaumentodelapresiónarterialpulmonaryla}

congestióndelretornovenososistémico.Laacumulaciónde proteínasanormalesejercetambiénunefectotóxicodirecto sobreloscardiomiocitosestimulandolarespuestadeestrés delretículoendoplásmico(RE),contransduccióndese˜nales agresorasmediante3vías:PERK(proteinkinaseRlike endo-plasmic reticulum kinase), IRE1 (inositol-requiring kinase 1)10_{yATF6(activatingtranscriptionfactor6),loscualesson}

receptorestransmembranaresidentesenelRE,induciendo autofosforilacióny apoptosisporactivaciónde caspasasy proteínashomólogasC/BEP(CHOP)10_{.Además,elamiloide}

alinfiltrarlamicrovasculaturaocasionalaisquemia miocár-dicadifusaylosmúltiplesmicroinfartosconnecrosisdelos miocitos,eldesarrollodelafibrosisyladisfunciónsistólica enlas fasesavanzadas,explicandoelaumentode troponi-nas yNT-proBNP. Laisquemia difusa microvascular puede serla causadelda˜noalnodo sinusalyalsistemade con-ducción eléctrica His-Purkinje. Las coronarias epicárdicas encambio,nosufreninfiltraciónnilesionessignificativas.

Las manifestacionesclínicassoninespecíficasylas car-diacassonlasprimerasenaparecer,peroalprincipiosuelen serinexplicables.Losmédicosclínicosdebemosestar aler-tas,enespecialenpacientesconlafallacardiacaderecha yladisfuncióndiastólicacon funciónsistólicapreservada, enlospacientesconel mielomamúltiple(MM)o enferme-dadescrónicas.Sedeberealizarevaluacióntantocardiaca comoextracardiaca7_{.Silasospechapersiste, hacer}

biop-siadegrasaperiumbilical,mucosarectal,glándulasalival, corazónori˜nón.Silabiopsiaespositivaparalaamiloidosis, proceder a la inmunohistoquímica para identificarel tipo de proteínas implicadas7_{. Cuandocomienzan los síntomas}

defallacardiaca,estaprogresaenformarápidatornándose sombríoelpronósticoacortoplazo,sinoseiniciaenforma precozeltratamientoespecíficoparaelsubtipo,puestoque el tratamientoconvencional soloparala fallacardiaca es pocoefectivo.

Ladisneaprogresiva,eledemaperiférico,laortopnea, lapérdidadepeso,elmalestartorácico,elderramepleural bilateral7_{,laascitis,lasarritmiasporfibrilaciónauriculary}

lasextrasístolesventriculares,lossíncopesrecurrentespor disfunciónautonómicaylasarritmias,yeldesenlacefatal con muerte súbitapor disociación electromecánica, eslo habitual.

Los estudios diagnósticos disponibles para determinar el compromiso cardiaco son: el EKG, el ecocardiograma, labiopsiaendomiocárdica(goldstandard),lagammagrafía cardiacaylacardiorresonancia.

EnelEKG,elhallazgomásfrecuenteesel bajovoltaje generalizado(46%)2_{,ensumayoríaasociadoaladesviación}

delejeeléctrico,laimagendeinfarto(seudoinfarto)enel 47%, puede haber criterios para la hipertrofia ventricular izquierda(16%),losbloqueosderamadelhazdeHisenel 14,5%,siendomásusualelderamaderecha7_enel9%,muy

rarasvecessedescribenbloqueosA-Vdesegundoytercer grado(3%) yde primer gradoenel 21% de lospacientes. Fibrilaciónoflutterauricularenel10a15%deloscasos.

Figura1 Ecocardiogramamodo M depaciente con miocar-diopatía restrictiva por amiloidosis AL asociada a mieloma múltiple.Las paredesdeambos ventrículosestánengrosadas engradoseveroconaumentodelaecorrefringenciaen espe-cialdelaparedlibredelventrículoderecho.Fotodearchivo. Navarro-Ulloa,OD.InstitutodeCardiologíadelCaribe, Carta-gena,2011.

Elecocardiogramamostraráalteracionessegúnla magni-tuddelainfiltraciónamiloideydelarespuestainflamatoria. Las imágenes de nuestro archivo (Figs. 1, 2 y 3), corres-pondenaunamujerde62a˜nosdeedad,conextrasístoles ventriculares y disnea de esfuerzos. Son evidentes el engrosamiento de las paredes ventriculares con textura ‘‘granular’’ycavidadespeque˜nas,prominenciasvalvulares, dilataciónde ambas aurículas, engrosamientodel septum interauriculary derrame pericárdico leve; el Doppler PW registrópatróndellenadorestrictivodeambosventrículos3_.

Otrosdatosfueron:ladisfunciónsistólicaleveconFE48%, insuficiencia mitral leve e hipertensión arterial pulmonar leve.ElDopplertisular(Fig.3)yelstrainratepuedenser muy útiles al documentar la disminución de las velocida-desderelajaciónydecontracciónlongitudinaldesdeetapas tempranas,inclusoantesdeproducirselahipertrofia ventri-cular.Aestapacienteseleconfirmaronlosdiagnósticosde miocardiopatíarestrictivapor laamiloidosisALyMM,con excelenterespuesta alaquimioterapia ysobrevidaactual de56meses,confirmadamediantecontactotelefónico.

Lagammagrafíacardiacacon99m_Tc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99m_{Tc-DPD), ha comprobado su} capacidadparadiferenciarentrelaamiloidosiscardiacaTTR delaformaamiloidosisALydeotrasmiocardiopatías hiper-tróficas.Las amiloidosisTTR captan99m_{Tc-DPDy registran} undepósitointensobiventriculardeesteradiotrazador2,3_,

mientrasquelasamiloidosisALnosuelencaptarlo. Enlacardiorresonanciaconlatécnicaderealcetardío, elgadolinioescaptadoenformamuyrápidaporelamiloide yacortalafaseT1realzandoelsubendocardioenforma cir-cunferencialbiventricular;encasosmásavanzadoselrealce puede ser transmural. En algunas ocasiones se describen realcesparcheadoso moteados yexisten algunos subtipos dondeel amiloidenocaptaelgadolinio.Esteestudio per-mitecaracterizar la morfología,el tejido y la funciónde manerasmuyprecisas

El tratamiento debe contemplar tanto la insuficiencia cardiacacomolaamiloidosis. Paralaprimeraseprefieren

Figura2 Ecocardiogramade pacientefemenino de 62a˜nosde edadaquien selediagnosticó miocardiopatía restrictiva por amiloidosisALasociadaamielomamúltiple.Observeelengrosamientodelasparedesventricularescontexturagranularincluso enelventrículo derecho,la disminucióndelacavidadventricularizquierda,lasprominenciasvalvularesmitralytricúspide,el engrosamientodelseptuminterauricular,elpatrónrestrictivoporDoppleryladilataciónbiauricular.Además,derramepericárdico leve.Lapacienterecibióquimioterapiaconéxito.Fotoarchivo.Navarro-Ulloa,OD.InstitutodeCardiologíadelCaribe.2011.

Figura3 EcocardiogramaDopplertisularenanillomitral sep-tal. Ondas _E´,A´y S´acordes a lasvelocidades de relajación y contractilidad longitudinal del ventrículo izquierdo muy dis-minuidas.Imagendearchivo. Navarro-Ulloa,OD.Institutode CardiologíadelCaribe,Cartagena,2011.

losdiuréticos,peropuedennecesitarsedosismásaltasdelo previsto,cuandohayhipoalbuminemiaporsíndrome nefró-ticoasociado7_{.Respecto altratamiento dela amiloidosis,}

desdeelestudiodeKyleenela˜no1985,sepropusocomo tratamientolaasociación melfalan-prednisona7_,ahoracon

niveldeevidenciaIBylarecomendaciónA.Parala amiloido-sisALsonútileslostratamientosquesoneficacesparaMM, debidoaqueambasprovienendecélulasplasmáticas anor-malesdelamédulaósea.Estossonmelfalan-dexametasona (alquilante y corticoide) (IIa-B), vincristina-adriamicina-dexametasona (IIb-B), dosis altas de melfalan-trasplante autólogodecélulasmadre(IIa-B),talidomida-dexametasona

(IIa-B), ciclofosfamida-talidomida-prednisolona, lenalido-mida y polalidomida (inmunomoduladores análogos de talidomida), bortezomib(inhibidorproteosómico) ypulsos decorticoides,lográndoseahorasupervivenciasquesuperan 45a60meses.

UnestudioenlafaseIIIconixazomiboMLN9708(inhibidor oralexperimentaldelproteosoma)+dexametasona,podría determinarsueficaciaeneltratamientodeamiloidosisAL.

Conclusiones

Lamiocardiopatíarestrictivaporlaamiloidosisesuna enfer-medad inflamatoria infiltrativa que con frecuencia no es sospechada,apesardelossíntomasiniciales.El ecocardio-grama nospermiteidentificarelclásicopatróninfiltrativo restrictivoyalgunasotrasalteraciones,paraavanzarhacia otros estudios quenos permitancomprobarel diagnóstico y precisar el subtipo, como la biopsia endomiocárdica y elestudioinmunohistoquímico,paradecidireltratamiento específicoeiniciarloenformaoportuna,porserel compro-misocardiacolacausaprincipaldemuertedelospacientes conamiloidosis.

Responsabilidades

éticas

Proteccióndepersonasyanimales.Los autoresdeclaran queparaestainvestigaciónnosehanrealizado experimen-tosensereshumanosnienanimales.

Confidencialidaddelosdatos.Losautoresdeclaranqueen esteartículonoaparecendatosdepacientes.

Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.

Conflicto

de

intereses

Bibliografía

1.BanypersadSM,MoonJC,WhelanC,HawkinsPN,Wechalekar AD.UpdatesinCardiacAmyloidosis:AReview.JAmHeartAssoc. 2012;1(2),e000364-e000364.

2.IdiazabalU,García-PavíaP,AzcáratePM,IdoateSF, Mercado MR. Amiloidosis cardiaca por transtiretina: la gammagrafía mostróel camino.Revista Colombianade Cardiología.2015,

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2015.06.008.

3.JavierdeHaro-del MoralF,AliciaSánchez-Lajusticia,Manuel Gómez-Bueno, Pablo García-Pavía. Papel de la gammagrafía cardiacacon 99mTc-DPDenla discriminacióndel subtipode amiloidosiscardiaca.RevEspCardiol.2012;65(5):440---6.

4.GarcíaJM,LópezAM,GonzálesJR.Miocardiopatíarestrictiva. Medicine.2013;11(42):2516---23.

5.Rendón ID,AcevedoAM, BuitragoAF,Lombo B,JaramilloM, BarreraCE.Cardiomiopatíarestrictiva comopresentaciónde amiloidosis.ActaMédicaColomb.2010;35(3):126---31.

6.Gertz MA,Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, HawkinsPN,etal.Definitionoforganinvolvementand treat-mentresponseinimmunoglobulinlightchainamyloidosis(AL): aconsensusopinionfromthe10thInternationalSymposiumon AmyloidandAmyloidosis,Tours,France,18-22April2004.AmJ Hematol.2005;79(4):319---28.

7.ToroCE,QuintanaMA,RestrepoJF,RondónF,PáezO, Iglesias-Gamarra A. Manifestaciones osteoarticulares por amiloidosis sistémica.RevColombReumatol.2007;14(4):297---309.

8.García-Pavía P, Tomé-Esteban MT, Rapezzi C. Amiloidosis. También una enfermedad del corazón. Rev Esp Cardiol. 2011;64(9):797---808.

9.Nú˜nez LE, Chacón S. Amiloidosis cardiaca: presentación de un caso y revisión de la literatura. Rev Colomb Cardiol. 2012;19:37---41.

10.Liu Z, Lv Y, Zhao N, Guan G, Wang J. Protein kinase R-likeERkinaseanditsroleinendoplasmicreticulum stress-decided cell fate. Cell Death and Disease. 2015;6:e1822,