Belén Prieto García
Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal SEQC
Cribado Prenatal y
Preeclampsia: La
importancia de los
biomarcadores
Fisiopatología de la preeclampsia
Diagnóstico prenatal
Cromosomopatía fetal
DTN Cardiopatías fetales
Desarrollo y crecimiento del feto
Diabetes gestacional Anomalías hereditarias
Trastornos hipertensivos del embarazo
Toxoplasmosis Hepatitis… Rh fetal
• TA elevada
• previo a gestación, o • < 20SG, o
• permanece > 1trim postparto
HT crónica • HTA • > 20 SG y • Desaparece postparto HTG • HTA previa + • Proteinuria >20SG
HT crónica +PE
sobreañadida
Clasificación de los estados hipertensivos en
el embarazo
Preeclampsia: HTA+proteinuria después de 20SG Eclampsia: complicación de la PE caracterizada por
convulsiones tónico-clónicas no achacables a otra causa Hipertensión
crónica HTG PE
HTA
Inicio <20SG 3er trim >20SG Grado Leve o grave leve leve o grave
Proteinuria NO NO SI
Hemoconcentración NO NO Enf grave
Trombopenia NO NO Enf grave
Disf. Hepatica NO NO Enf grave
Preeclampsia
Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el embarazo y puerperio.
The hypertensive disorders of pregnancy Charles C. Thomas, 1953
genéticos
ambientales
otros
Cuadro clínico
Con frecuencia asintomática - edema de manos, cara y ojos - aumento de peso (>1Kg/sem)
Síntomas de gravedad
- Dolores de cabeza sordos o pulsátiles que no desaparecen
- Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho, debajo de las costillas.
- Agitación
- Disminución del gasto urinario - Náuseas y vómitos
- Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión borrosa…
Preeclampsia: criterios diagnósticos
Obstet Gynecol. 2013;122:1122-31
Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG 1. TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones
distanciadas más de 4h, sin HTA previa 2. Proteinuria > 300 mg / 24h o 2+ 3. Proteina/Crea ≥ 0.3 (ambas en mg/dL)
En ausencia de proteinuria,
HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos: • Edema pulmonar
• Trombocitopenia < 100000/uL • Crea > 1.1 mg/dL o X2
• Aminotransferasas > doble del lim normal • Síntomas visuales o neurológicos
El diagnóstico de PE requiere demostración de: Hipertensión y Proteinuria o Trombopenia Insuficiencia Renal Fallo hepático Edema pulmonar
Síntomas cerebrales o visuales
Complicaciones de la preeclampsia
El desarrollo de complicaciones varía según
– Edad de presentación clínica – Gravedad
– Manejo clínico rápido y correcto
– Patología de base
Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80
Eclampsia Síndrome de HELLP
Anemia hemolítica microangiopática LDH>600 U/L AST, ALT >70 U/L PLT < 100000/mm3
PE+crisis convulsivas
PE precoz PE tardía
Presentación <34 SG ≥34SG
Frecuencia baja hasta 88% de PE Lesiones
placentarias extensas mínimas
Complicaciones maternas
y fetales
eclampsia y muerte materna
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Lancet 2005;365:785–99
Complicaciones de la preeclampsia
Maternas
A corto plazo
Eclampsia (<1%)
Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%)
Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%) Edema pulmonar (2-5%)
IRA (1-5%)
Fallo hepático o hemorragia (<1%) ACV (raro) Muerte (raro) A largo plazo Morbilidad cardiovascular Neonatales A corto plazo Parto pretérmino (15-67%) CIR (10-25%) Hipoxia-daño neurológico (<1%) Muerte perinatal (1-2%) A largo plazo Morbilidad - cardiovascular - derivada de BPEG
• En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos
• Conllevan importante mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal • En España se calcula una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de estandarización al diagnóstico dificulta la estimación del problema real.
Tratamiento definitivo: parto
La magnitud del riesgo depende de - EG al diagnóstico y al parto
- gravedad del propio proceso
- presencia o no de patologías concomitantes
Factores de riesgo para preeclampsia Factores relacionados con el embarazo FIV de donante Embarazo múltiple Anomalías cromosómicas Mola hidatiforme Hidropesía fetal Factores específicos maternos Riesgo Alto: Historia previa HTG o PE Hipertensión crónica
Enfermedad renal crónica Enfermedad autoinmune (ej LES) Diabetes tipo I o II pregestacional Riesgo moderado:
Primigesta
Edad materna <20 o 40 años > 10 años desde último embarazo
Historia familiar PE Obesidad y RI Factores específicos paternos Primera paternidad Paternidad previa afecta de PE con otra mujer SEGO/NICE
J Hum Hypert 2010;24:104-10.
Factores de riesgo para preeclampsia
Patogénesis de la PE
Lesión inicial:
- localizada en la placenta
- final del 1er trim – inicio del 2º
Desarrollo del síndrome: - final del 2º –3er trim
Complicaciones: - PE - CIR - Parto pretérmino - Desprendimiento de placenta - MIU Physiology 2009;24:147-58
En la PE se ha observado:
- nº y actividad de linfocitos Th2
- Th1 y Th17 (implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF-)
Esta situación:
- limita la autotolerancia
- induce un estado proinflamatorio
Factores inmunológicos
Se favorece el desarrollo de la enfermedad
Mayor riesgo de PE
- 1er embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar los antígenos
fetales de origen paterno
En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia
- FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios Embarazo normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno
• La proliferación de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una inmunosupresión relativa, junto con los T reguladores, evitando que la gestante reaccione frente a los tejidos fetales.
• Células NK y macrófagos regulan la placentación induciendo:
- citoquinas y factores de crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1…)
→ estimulan la angiogénesis durante la formación de la decidua
- citotrofoblastos invasivos
- remodelación de las arterias espirales
Factores inmunológicos
En PE se observó
Predominio de células NK aberrantes y excesiva producción de citoquinas
→ placentación deficiente
Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1:
→ Hipertensión
→ producción de citoquinas proinflamatorias
especies reactivas del oxígeno
factores anti-angiogénicos (sFlt-1, sEng)
PE presenta analogía con el SRIS
La isquemia útero-placentaria activa la producción de mediadores de la inflamación:
- citoquinas proinflamatorias (IL6 o TNFα)
- activación de los sistemas de complemento y coagulación
- marcadores de fase aguda (PCR o la amiloide A sérica, AAS)
Factores inflamatorios y estrés oxidativo
La respuesta inflamatoria en PE se incrementa por el estrés oxidativo al que se ve sometida la placenta.
Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria: En PE también se combinan inflamación
estrés oxidativo
estado de hiperlipidemia, que contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas
>50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de factores genéticos (estudios de segregación familiar)
→ Tener familiares de 1er-2º grado que hayan sufrido una PE
incrementa el riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente • Genes fetales
Factores de crecimiento que intervienen durante la placentación
tumoral beta (TGFβ), insulinoide (IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF) • Genes maternos
Relacionados con regulación de la respuesta inflamatoria, mediadores de la respuesta inmune, etc
STOX1, MTHFR • Genes materno-fetales
Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sFlt-1, VEGF, PlGF) Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8)
Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores en invasión trofoblástica)
Obstet Gynecol 2014; 123:1155-61
Factores genéticos
Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
En condiciones normales se regula por mecanismos
mediados por factores de crecimiento (estimuladores) y factores inhibidores. Pharmacol Rev 2000;52:237
Angiogénesis
Fundamental en desarrollo embrionario reparación tisular resolución de la inflamación inicio de una neoplasiaEl desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en exceso (ej: cáncer, retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE)
En PE se evidencian signos de predominio
antiangiogénico, situación que, si no se controla, conduce gradualmente a patología más grave
Normal CIR PE/HELLP PE/HELLP+CIR Obstet Gynecol 2014;124:265-73
Angiogénesis
Fallo en la transformación de las arterias espirales
Defecto en la invasión trofoblástica en placenta
Normalmente < 14SG Completada 16-18 SG
Patogénesis de la PE
Desarrollo placentario normal el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas
Interfase entre la placenta fetal y el útero materno (decidua y miometrio)
Fisiopatología de la PE:
remodelado de las arterias uterinas
capacidad de los vasos para
aportar una perfusión adecuada a la placenta
PE el citotrofoblasto no logra cambiar su fenotipo
Isquemia útero-placentaria
Physiology 2009;24:147-58
Invasión de arterias espirales poco profunda Perfusión placentaria incompleta
Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico
Preeclampsia: marcadores
PlGF VEGF sFlt-1 S-endog
Anómalo remodelado de la vasculatura uterina en primer trimestre
VCAM-1 PECAM-1
Disfunción placentaria PAPP-A AFP InhA PP-13 Liberación de mediadores placentarios
IGF-2 VEGF TGF PlGF sFlt-1 S-endog
TNF IL1, 6, 10 PG
PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2 endotelinas Lípidos peroxilados Disfunción endotelial materna sistémica
Modificación de la angiogénesis uterina
Perfil anómalo de las moléculas de adhesión
Activación del plasminógeno
Factores de crecimiento Citoquinas
Enzimas Otros
DNA fetal extracelular
PAI-1 MMP-9
Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kD
• Pertenece a la familia de la galectina (galectina 13)
• Débil actividad lisofosfolipasa asociada a la movilización de Ca ante la liberación de AG Libres y PG
• Posible papel en regular el equilibrio de vasodilatación y
vasoconstricción en el remodelado arterial materno
• Funciones inmunes en la interfaz materno-fetal • Potencial marcador precoz de PE
Preeclampsia: marcadores
PP13
Glicoproteina transmembrana homodimérica de 180kD expresada en células endoteliales, placenta y mesenquimales.
Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a la familia del TGF- (en concreto TGF-1 y TGF-3).
Antiangiogénica
Preeclampsia: marcadores
La sEng es la forma truncada de la endoglina
Se genera tras procesamiento proteolítico del receptor y se cree que contribuye a la inestabilidad vascular en PE por unirse al TGF- circulante
Endoglina
• Miembro de la familia de factores de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A
• Estimula angiogénesis
• Directamente: unión al factor receptor de
crecimiento endotelial vascular 1 de céls. Endoteliales (VEGFR-1 o Flt-1)
• Indirectamente: induciendo secreción de VEGF-A por
monocitos
PlGF
Flt-1
Angiogénesis
PlGF: Placental Growth Factor
Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la disfunción endotelial vascular observada en PE
VEGF-A actúa sobre las células endoteliales estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación mediada por óxido nítrico.
Preeclampsia: marcadores
No señal
sFlt-1
sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1
• Miembro de la familia de VEGF.
• Forma truncada del receptor Flt-1, generado por splicing alternativo, que sólo conserva la región extracelular pero mantiene la capacidad de unir ligandos (VEGF-A y PlGF)
• Se expresa en numerosos tejidos incluyendo células
endoteliales, monocitos-macrófagos y citotrofoblastos.
• Bloquea angiogénesis
PlGF
El exceso de sFlt-1 producido en la PE une el VEGF y PlGF
circulantes evitando que interaccionen con los receptores de las células endoteliales.
Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo): - Hipertensión
- Endoteliosis glomerular - Proteinuria
Preeclampsia: marcadores
Preeclampsia: marcadores
Sem Nephrol 2004;241:548-56
Desequilibrio angiogénico en PE
N Engl J Med 2004;350:672–83