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Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

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(1)

Belén Prieto García

Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal SEQC

Cribado Prenatal y

Preeclampsia: La

importancia de los

biomarcadores

Fisiopatología de la preeclampsia

(2)

Diagnóstico prenatal

Cromosomopatía fetal

DTN Cardiopatías fetales

Desarrollo y crecimiento del feto

Diabetes gestacional Anomalías hereditarias

Trastornos hipertensivos del embarazo

Toxoplasmosis Hepatitis… Rh fetal

(3)

• TA elevada

• previo a gestación, o • < 20SG, o

• permanece > 1trim postparto

HT crónica • HTA • > 20 SG y • Desaparece postparto HTG • HTA previa + • Proteinuria >20SG

HT crónica +PE

sobreañadida

Clasificación de los estados hipertensivos en

el embarazo

Preeclampsia: HTA+proteinuria después de 20SG Eclampsia: complicación de la PE caracterizada por

convulsiones tónico-clónicas no achacables a otra causa Hipertensión

crónica HTG PE

HTA

Inicio <20SG 3er trim >20SG Grado Leve o grave leve leve o grave

Proteinuria NO NO SI

Hemoconcentración NO NO Enf grave

Trombopenia NO NO Enf grave

Disf. Hepatica NO NO Enf grave

(4)

Preeclampsia

Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el embarazo y puerperio.

The hypertensive disorders of pregnancy Charles C. Thomas, 1953

genéticos

ambientales

otros

Cuadro clínico

Con frecuencia asintomática - edema de manos, cara y ojos - aumento de peso (>1Kg/sem)

Síntomas de gravedad

- Dolores de cabeza sordos o pulsátiles que no desaparecen

- Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho, debajo de las costillas.

- Agitación

- Disminución del gasto urinario - Náuseas y vómitos

- Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión borrosa…

(5)

Preeclampsia: criterios diagnósticos

Obstet Gynecol. 2013;122:1122-31

Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG 1. TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones

distanciadas más de 4h, sin HTA previa 2. Proteinuria > 300 mg / 24h o  2+ 3. Proteina/Crea ≥ 0.3 (ambas en mg/dL)

En ausencia de proteinuria,

HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos: • Edema pulmonar

• Trombocitopenia < 100000/uL • Crea > 1.1 mg/dL o X2

• Aminotransferasas > doble del lim normal • Síntomas visuales o neurológicos

El diagnóstico de PE requiere demostración de: Hipertensión y Proteinuria o Trombopenia Insuficiencia Renal Fallo hepático Edema pulmonar

Síntomas cerebrales o visuales

(6)

Complicaciones de la preeclampsia

El desarrollo de complicaciones varía según

– Edad de presentación clínica – Gravedad

– Manejo clínico rápido y correcto

– Patología de base

Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80

Eclampsia Síndrome de HELLP

Anemia hemolítica microangiopática LDH>600 U/L AST, ALT >70 U/L PLT < 100000/mm3

PE+crisis convulsivas

PE precoz PE tardía

Presentación <34 SG ≥34SG

Frecuencia baja hasta 88% de PE Lesiones

placentarias extensas mínimas

Complicaciones maternas

y fetales

eclampsia y muerte materna

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

(7)

Lancet 2005;365:785–99

Complicaciones de la preeclampsia

Maternas

A corto plazo

Eclampsia (<1%)

Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%)

Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%) Edema pulmonar (2-5%)

IRA (1-5%)

Fallo hepático o hemorragia (<1%) ACV (raro) Muerte (raro) A largo plazo Morbilidad cardiovascular Neonatales A corto plazo Parto pretérmino (15-67%) CIR (10-25%) Hipoxia-daño neurológico (<1%) Muerte perinatal (1-2%) A largo plazo Morbilidad - cardiovascular - derivada de BPEG

• En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos

• Conllevan importante mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal • En España se calcula una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de estandarización al diagnóstico dificulta la estimación del problema real.

Tratamiento definitivo: parto

La magnitud del riesgo depende de - EG al diagnóstico y al parto

- gravedad del propio proceso

- presencia o no de patologías concomitantes

(8)

Factores de riesgo para preeclampsia Factores relacionados con el embarazo FIV de donante Embarazo múltiple Anomalías cromosómicas Mola hidatiforme Hidropesía fetal Factores específicos maternos Riesgo Alto: Historia previa HTG o PE Hipertensión crónica

Enfermedad renal crónica Enfermedad autoinmune (ej LES) Diabetes tipo I o II pregestacional Riesgo moderado:

Primigesta

Edad materna <20 o  40 años > 10 años desde último embarazo

Historia familiar PE Obesidad y RI Factores específicos paternos Primera paternidad Paternidad previa afecta de PE con otra mujer SEGO/NICE

(9)

J Hum Hypert 2010;24:104-10.

Factores de riesgo para preeclampsia

(10)

Patogénesis de la PE

Lesión inicial:

- localizada en la placenta

- final del 1er trim – inicio del 2º

Desarrollo del síndrome: - final del 2º –3er trim

Complicaciones: - PE - CIR - Parto pretérmino - Desprendimiento de placenta - MIU Physiology 2009;24:147-58

(11)

En la PE se ha observado:

-  nº y actividad de linfocitos Th2

- Th1 y Th17 (implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF-)

Esta situación:

- limita la autotolerancia

- induce un estado proinflamatorio

Factores inmunológicos

 Se favorece el desarrollo de la enfermedad

Mayor riesgo de PE

- 1er embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar los antígenos

fetales de origen paterno

En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia

- FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios Embarazo normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno

• La proliferación de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una inmunosupresión relativa, junto con los T reguladores, evitando que la gestante reaccione frente a los tejidos fetales.

(12)

• Células NK y macrófagos regulan la placentación induciendo:

- citoquinas y factores de crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1…)

→ estimulan la angiogénesis durante la formación de la decidua

- citotrofoblastos invasivos

- remodelación de las arterias espirales

Factores inmunológicos

En PE se observó

Predominio de células NK aberrantes y excesiva producción de citoquinas

→ placentación deficiente

Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1:

→ Hipertensión

→  producción de citoquinas proinflamatorias

especies reactivas del oxígeno

factores anti-angiogénicos (sFlt-1, sEng)

(13)

PE presenta analogía con el SRIS

La isquemia útero-placentaria activa la producción de mediadores de la inflamación:

-  citoquinas proinflamatorias (IL6 o TNFα)

- activación de los sistemas de complemento y coagulación

-  marcadores de fase aguda (PCR o la amiloide A sérica, AAS)

Factores inflamatorios y estrés oxidativo

La respuesta inflamatoria en PE se incrementa por el estrés oxidativo al que se ve sometida la placenta.

Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria: En PE también se combinan inflamación

estrés oxidativo

estado de hiperlipidemia, que contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas

(14)

>50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de factores genéticos (estudios de segregación familiar)

→ Tener familiares de 1er-2º grado que hayan sufrido una PE

incrementa el riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente • Genes fetales

Factores de crecimiento que intervienen durante la placentación

tumoral beta (TGFβ), insulinoide (IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF) • Genes maternos

Relacionados con regulación de la respuesta inflamatoria, mediadores de la respuesta inmune, etc

STOX1, MTHFR • Genes materno-fetales

Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sFlt-1, VEGF, PlGF) Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8)

Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores en invasión trofoblástica)

Obstet Gynecol 2014; 123:1155-61

Factores genéticos

(15)

Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

En condiciones normales se regula por mecanismos

mediados por factores de crecimiento (estimuladores) y factores inhibidores. Pharmacol Rev 2000;52:237

Angiogénesis

Fundamental en  desarrollo embrionario  reparación tisular  resolución de la inflamación  inicio de una neoplasia

(16)

El desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en exceso (ej: cáncer, retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE)

En PE se evidencian signos de predominio

antiangiogénico, situación que, si no se controla, conduce gradualmente a patología más grave

Normal CIR PE/HELLP PE/HELLP+CIR Obstet Gynecol 2014;124:265-73

Angiogénesis

(17)

Fallo en la transformación de las arterias espirales

 Defecto en la invasión trofoblástica en placenta

Normalmente < 14SG Completada  16-18 SG

Patogénesis de la PE

(18)

Desarrollo placentario normal  el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas

Interfase entre la placenta fetal y el útero materno (decidua y miometrio)

Fisiopatología de la PE:

remodelado de las arterias uterinas

 capacidad de los vasos para

aportar una perfusión adecuada a la placenta

PE  el citotrofoblasto no logra cambiar su fenotipo

Isquemia útero-placentaria

Physiology 2009;24:147-58

Invasión de arterias espirales poco profunda Perfusión placentaria incompleta

(19)

Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico

Preeclampsia: marcadores

PlGF VEGF sFlt-1 S-endog

Anómalo remodelado de la vasculatura uterina en primer trimestre

VCAM-1 PECAM-1

Disfunción placentaria PAPP-A AFP InhA PP-13 Liberación de mediadores placentarios

IGF-2 VEGF TGF PlGF sFlt-1 S-endog

TNF IL1, 6, 10 PG

PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2 endotelinas Lípidos peroxilados Disfunción endotelial materna sistémica

Modificación de la angiogénesis uterina

Perfil anómalo de las moléculas de adhesión

 Activación del plasminógeno

Factores de crecimiento Citoquinas

Enzimas Otros

DNA fetal extracelular

PAI-1 MMP-9

(20)

Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kD

• Pertenece a la familia de la galectina (galectina 13)

• Débil actividad lisofosfolipasa asociada a la movilización de Ca ante la liberación de AG Libres y  PG

• Posible papel en regular el equilibrio de vasodilatación y

vasoconstricción en el remodelado arterial materno

• Funciones inmunes en la interfaz materno-fetal • Potencial marcador precoz de PE

Preeclampsia: marcadores

PP13

(21)

Glicoproteina transmembrana homodimérica de 180kD expresada en células endoteliales, placenta y mesenquimales.

Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a la familia del TGF- (en concreto TGF-1 y TGF-3).

Antiangiogénica

Preeclampsia: marcadores

La sEng es la forma truncada de la endoglina

Se genera tras procesamiento proteolítico del receptor y se cree que contribuye a la inestabilidad vascular en PE por unirse al TGF- circulante

Endoglina

(22)

• Miembro de la familia de factores de crecimiento

endotelial vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A

• Estimula angiogénesis

• Directamente: unión al factor receptor de

crecimiento endotelial vascular 1 de céls. Endoteliales (VEGFR-1 o Flt-1)

• Indirectamente: induciendo secreción de VEGF-A por

monocitos

PlGF

Flt-1

Angiogénesis

PlGF: Placental Growth Factor

Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la disfunción endotelial vascular observada en PE

VEGF-A actúa sobre las células endoteliales estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación mediada por óxido nítrico.

Preeclampsia: marcadores

(23)

No señal

sFlt-1

sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1

• Miembro de la familia de VEGF.

• Forma truncada del receptor Flt-1, generado por splicing alternativo, que sólo conserva la región extracelular pero mantiene la capacidad de unir ligandos (VEGF-A y PlGF)

• Se expresa en numerosos tejidos incluyendo células

endoteliales, monocitos-macrófagos y citotrofoblastos.

• Bloquea angiogénesis

PlGF

El exceso de sFlt-1 producido en la PE une el VEGF y PlGF

circulantes evitando que interaccionen con los receptores de las células endoteliales.

Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo): - Hipertensión

- Endoteliosis glomerular - Proteinuria

Preeclampsia: marcadores

(24)

Preeclampsia: marcadores

Sem Nephrol 2004;241:548-56

Desequilibrio angiogénico en PE

N Engl J Med 2004;350:672–83

Ratio sFlt-1/PlGF

(25)

Preeclampsia: manejo propuesto 2005

Referencias

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