Recidiva de vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos en un paciente con trasplante renal

RevistadelaSociedadEspañoladeNefrología

www . r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m

Caso

clínico

Recidiva

de

vasculitis

asociada

a

anticuerpos

anticitoplasma

de

neutrófilos

en

un

paciente

con

trasplante

renal

Pedro

García

Cosmes

_,

_Pilar

_Fraile

_Gómez

_,

_Kamil

_Lewczuk

_,

Marta

Rodríguez

González

_,

_Elena

_Ruiz

_Ferreras

_y

_Guadalupe

_Tabernero

_Fernández

a_{ServiciodeNefrología,HospitalUniversitariodeSalamanca,Salamanca,Espa ˜na}

b_{ServiciodeAnatomíaPatológica,HospitalUniversitariodeSalamanca,Salamanca,Espa ˜na}

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Recibidoel2defebrerode2015 Aceptadoel31deagostode2015

On-lineel2defebrerode2016

Palabrasclave:

Vasculitisasociadaaanticuerpos anticitoplasmadeneutrófilos Trasplanterenal

Recidiva.

r

e

s

u

m

e

n

Laafectaciónrenaldelasvasculitisasociadasaanticuerposanticitoplasmadeneutrófilos (ANCA)puedeconduciraenfermedadrenalcrónicaconnecesidaddetratamientorenal sustitutivo.Enestosenfermoseltrasplanterenalofreceexcelentestasasde superviven-ciadelinjertoydelreceptoralargoplazo,porloquepuedensertrasplantadoscuandola enfermedadestáenremisión.Sinembargo,laamenazaderecidivasdelaenfermedadenel injertosemantiene,aunque,conlasmodernaspautasdeinmunosupresión,suincidencia esmenor.Presentamoselcasodeunvaróndiagnosticadodeglomerulonefritisextracapilar tipoIIIC-ANCA(+)quedesarrollóunarecidivadelaenfermedadenelinjertorenal8a ˜nos despuésdesertrasplantado.Laintensificacióndelainmunosupresiónconplasmaféresis consiguiócontrolarlaenfermedad.

©2015SociedadEspa ˜noladeNefrología.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Esteesun artículoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Recurrence

of

ANCA-associated

vasculitis

in

a

patient

with

kidney

trasplant

a

b

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t

r

a

c

t

Renaldiseasesecondarytovasculitisassociatedwithanti-neutrophilcytoplasmic antibo-dies(ANCA)canleadtochronicrenaldiseaserequiringrenalreplacementtherapy.Inthese patients,kidneytransplantationoffersexcellentlong-termratesofallograftandpatient sur-vival;consequently,theycanbetrasplantedwhentheclinicaldiseaseactivityhasremitted. However,theriskofdiseaserelapsesintherenalallograftremains,althoughatlowerrates duetomodernimmunosuppressiveregimens.Wedescribethecaseofamalepatientwith

∗ _{Autorparacorrespondencia.}

Correoselectrónicos:Gcosmes@usal.es,Pgcosmes@yahoo.es(P.GarcíaCosmes).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2015.08.011

0211-6995/©2015SociedadEspa ˜noladeNefrología.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicencia CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

extracapillaryglomerulonephritistypeIIIC-ANCA(+)whodevelopedarecurrenceinthe renalallograft8yearsaftertransplantation.Intensiveimmunosupressionwith plasmaphe-resiscontrolledthedisease.

©2015SociedadEspa ˜noladeNefrología.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Enlanomenclaturaactual,laglomerulonefritisextracapilar tipoiiiqueasocialademostracióndeanticuerpos anticito-plasma de netrófilos (ANCA) forma parte de unade las 3 variantesdevasculitisasociadasaANCA(VAA)aunquecon enfermedad limitadaal ri ˜nón. Las otras 2serían la granu-lomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener) y lapoliangeítis microscópica1_{. Estas vasculitis son la causa} másfrecuentedeglomerulonefritisrápidamenteprogresiva. Eldiagnósticoprecozyeltratamiento,basadoprincipalmente enesteroidesyciclofosfamida,mejorandeformaevidentela supervivenciadelospacientesypreservalafunciónrenal.Sin embargo,másdeun20%delospacientesquepresentanla enfermedadevolucionanhaciaenfermedadcrónicaterminal, connecesidaddetratamientorenalsustitutivo2–4_.

En estos enfermos, el trasplante renal es una alterna-tivaqueofreceexcelentesresultados,aunquenoestáexenta deinterrogantes4–6_{.Enprimerlugar,cuálseríaelmomento} más adecuado para incluir a los pacientes en lista de espera,antelaposibilidadderecidivadelaenfermedaden el injerto6–11_{. Por otra parte, no existe un claro consenso} sobrecómodebe sertratadalarecidiva unavezque seha producido12_.

Presentamos el caso de un enfermo diagnosticado de glomerulonefritisextracapilartipoiiiasociadaaANCA anti-proteínasa 3 (C-ANCA) que, al cabo de 8 a ˜nos de ser trasplantadocon uninjertorenaldecadáver,presentó una recidivadelaenfermedadenelinjerto.Apropósitodelcaso hacemosunabreverevisióndeltema.

Caso

clínico

Varónde60a ˜nosdiagnosticadoenotrohospitalenela ˜no2000 deglomerulonefritisextracapilartipoiiiasociadaaC-ANCA. Fuetratadocon5bolosintravenososde6-metilprednisolona seguidosdecorticoidesporvíaoralenpautadescendente aso-ciadosaciclofosfamidaporvíaoral(nohemospodidorecabar ladosificaciónexacta).Ensumomentolaciclofosfamidafue suspendidapormielotoxicidad.

Enela ˜no2002fueincluidoenprogramadehemodiálisis periódica.

Enseptiembrede2006,enotrocentrotrasplantador, reci-bióuninjertorenaldecadáver.Elpacienterecibíatacrolinus enmonoterapia,aunquenopodemosasegurarsipreviamente habíarecibidoalgunaotracombinacióndeinmunosupresores. Suscreatininasséricasoscilabanentre1,5y1,7mg/dl.

Endiciembrede2013,con motivodelaimplantaciónde unaválvulaaórticapercutáneaennuestrohospital,serealizó ennuestro serviciounavaloraciónpre-ypostintervención.

Enesemomentosusituaciónclínicaerabuena,con creati-ninaséricade1,5mg/dlyproteinuria0,3g/día,consedimento urinarionormal.

Enoctubrede2014,antelaaparicióndesíntomas respi-ratoriosconfiebreydeteriorodelafunciónrenal,elpaciente decidetrasladaranuestrohospitalsucontrolclínico.Elcuadro febrilylossíntomasrespiratorios,sinevidencia microbioló-gicaniradiológica,mejoraroncontratamientoempíricocon levofloxacino.Sinembargo,lafunciónrenalempeoróenpocos díashastaalcanzarcreatininasséricasde4mg/dl,con protei-nuriade6,8g/díayhematuria.LadeterminacióndeC-ANCA fue74,2UI/ml(valoresnormales:0-5UI/ml)yP-ANCA8,4UI/ml (valoresnormales:0-6UI/ml). Elresto delosparámetrosde autoinmunidad (ANA,anticuerposanti-MBG,complemento, crioglobulinas,etc.)fueronnegativos.LaserologíaHIV,VHC, VHByviremiaCMVyBKfuerontambiénnegativos.

Se realizó una biopsia del injerto renal en la que los hallazgos másrelevantesfueron(fig.1):de los19 gloméru-losvalorables,3presentabanesclerosisglomerularglobal,12 glomérulospresentabansemilunascelulares.Algunosdeellos presentabandisrupciónde lacápsulade Bowmanque pro-vocareaccióninflamatoriapseudogranulomatosadecélulas mononucleadas.En2gloméruloshabíalesionescompatibles connecrosisfibrinoide.Encontramosnecrosistubularenun 15%,atrofiatubularenun20%yalgunoscilindroshemáticos, ademásdeinfiltradointersticial enun25%con algún eosi-nófiloyfocosdehemorragiaintersticialrecienteyhialinosis arteriolar,conalgunaimagendedegeneraciónmucoidedela paredsininfiltradotransmural.Elestudiode inmunofluores-cenciafuenegativo.ElestudioinmunohistoquímicoparaC4d fuenegativo.

Ante la evidenciade una recidiva de la enfermedad de base,el pacienterecibió 3bolosintravenosos de500mgde 6-metilprednisolona(elpacienteeradiabético)endías conse-cutivos,seguidosporprednisonaoraladosisde0,5mg/kg/día enpautadescendente.Asímismo,seleaplicaron8sesionesde plasmaféresisyseiniciótratamientoconmicofenolatomofetil (1g/12h,víaoral)asociadoatacrolimus.

Alos12díasdelingreso,elpacientefuedadodealtacon unacreatininaséricade2,9mg/dl.Enuncontrolambulatorio unmesmástarde,lacreatininaerade2,3mg/dlyla proteinu-riade3,6g/día.

Discusión

AunqueeltratamientodelasVAA,basadoprincipalmenteen laasociacióndeciclofosfamidaycorticoides,hademostrado evidenteeficaciaenmejorarlasupervivenciadelos pacien-tesylapreservacióndelafunciónrenal,másdeun20%de lospacientesevolucionanhaciaenfermedadrenalcrónicacon

Figura1–Biopsiarenal:a)Hematoxilina-eosina,b)PAS,c)Platametenamina,d)Tricrómicomassonqueevidenciala presenciadesemilunascelularesen12delos19glomérulosvalorables,conlesionesen2gloméruloscompatiblescon necrosisfibrinoide.

necesidaddetratamientorenalsustitutivo2–4_.Enestos pacien-tes,el trasplanterenal esunaexcelentealternativa,puesto queconsiguetasasdesupervivenciadelinjertoa5a ˜nosdel 90%ydealrededordel70%alos10a ˜nos,consupervivenciade losreceptoresa10a ˜nosdel65%yunasupervivenciamediade 13,4a ˜nos,datosquesonmuyfavorablessisecomparancon pacientestrasplantadosporotrascausas4–6_.

Laamenazaparalospacientesllegadelanaturaleza reci-divantedelaenfermedad.Estudiosrecientesquecomparan tasasderecidivadelaenfermedadcondistintosregímenes inmunosupresores,ciclofosfamida versusrituximab asocia-dos a corticoides, reportan tasas de recidiva de 32% con ciclofosfamidayde29%conrituximaba18meses13,14_.

Unavezlospacientessontrasplantados,elriesgode reci-diva de la enfermedad persiste. La información de la que disponemosvienedecasosaisladosodeseriescortasde cen-tro,perodelarecopilacióndedatosdisponiblessededuceque laincidenciaderecidivadelaenfermedadhadisminuido con-formesehanmodificadolaspautasdeinmunosupresión.En 1999,Nachmanetal.revisan127casospublicadosy encuen-tranunatasaderecurrenciadel17%,conuntiempomedio desde el trasplante hasta la recurrencia de 31 meses,con rangodeentre5díasa13a ˜nos7_{.Esdenotarque,enestos} casos, elrégimen inmunosupresorsebasaba fundamental-menteenciclosporinaA.Enlosa ˜nossiguientes,conpautas deinmunosupresiónmásactuales,utilizandoinduccióncon anticuerpos,corticoides,micofenolatomofetilytacrolimus,se

publicantasasderecurrenciaclaramenteinferioresquevarían segúnlasseries:8,6%(Geraetal.,2007)8_{, 4,7%(Littleet al.,} 2009)9_{y8,2%(Geethaetal.,2011)}10_{.Esmuyprobablequela} introduccióndeestosfármacosparaelcontroldelarespuesta inmunecelularyhumoraleneltrasplantehayacolaboradode formasignificativaenlareduccióndelatasaderecidivas8_.De hecho,sehautilizadotimoglobulina.Sesugieretimoglobulina omicofenolatomofetilparaelcontroldelaactividad vascu-líticaendeterminadoscasosde resistenciaointoleranciaa ciclofosfamida15,16.

Elpacientequepresentamosexperimentóunarecidivade laenfermedadenelinjertorenalalos8a ˜nosdeltrasplante. Aunquenosharesultadoimposiblerecabarinformación com-pletadelpacienteporhabersidotrasplantadoenotrocentro, parece que laactividad desu vasculitis estaba controlada, dado que un a ˜no antes, en nuestro centro, no había evi-denciaensentidocontrario.Tampococonocemoselmotivo deltratamientoinmunosupresorenmonoterapiacon tacroli-mus.Estehechopudierateneralgúntipodeimplicaciónen la apariciónde larecidiva de laenfermedad.Poresto, nos atrevemosase ˜nalarque,enestetipodeenfermedades, cual-quiermodificación«alabaja»delrégimeninmunosupresor demantenimientodebersersopesadoymeditadodeforma especial.

Elmomentoenelquelospacientes debenserincluidos enlistadeesperaparaeltrasplanterenalesotroaspectoa considerar.Aunquealgunosautoresse ˜nalanlaconveniencia

deesperaruna ˜nounavezsehaproducidolaremisióndela enfermedad,comosucedeenotrasenfermedadafines,parece queexisteconsensogeneralizadoenquelospacientespueden trasplantarseunavezlaenfermedadestáenremisión com-pleta,entendiendo comotal laausenciade síntomasde la enfermedad8,9,11_{.Aunqueesdenotarque,enlarevisiónde} Littleetal.,eltrasplanterenalrealizadoantesdeuna ˜nodela remisióndelaenfermedadesunfactorriesgodemuertedel receptor(HR2,3;p=0,04)9_.

Lapersistencia de ANCA detectables no implica que la enfermedadestéactiva,dehechoelestatusdeANCAnose incluyenienlaversión3delBirminghamVasculitisActivityScore (BVAS)nienladefiniciónmásrecientedelEuropeanVasculitis StudyGroup17_{.Guillevinetal.enunestudiomuyreciente} des-cribenpositividadANCAenun62%(por IFI)o un46% (por ELISA)deenfermosconsideradosenremisión17_.Delamisma manera,unapartemuysignificativadeenfermos trasplanta-dos,enalgunasseriesmásdel40%,sedemuestranANCA(+)en elmomentodeltrasplante7–9_{.Porotraparte,elestatusANCA} enelmomentodeltrasplantenocondicionadeforma signifi-cativalaprobabilidadderecaída,nielpronósticodelinjertoni delpaciente,comotampocolohaceeltipodeANCA (antimie-loperoxidasaoantiproteínasa-3),aunqueenalgúntrabajose demuestraciertaasociaciónconeldesarrollodevasculopatía enelinjerto9_.

Laescasezde casos y suamplia dispersión hacenmuy difícilestablecerpautasconsensuadasdetratamientodelas recidivasdelasVAAenlosenfermoscontrasplanterenaly, comoconsecuencia,extraerconclusionesfundamentadasde eficacia.Porotraparte,alahoradedecidirlaintensidaddel tratamientodelarecidivadebeconsiderarsesugravedad,es decir,sisetrataderecidivasmayoresomenoresutilizando, porejemplo,loscriteriosBVAS.

Eltratamientoenloscasospublicadosesmuyvariado,casi tantocomolosautoresquelosdescriben.Seharecurridoa reintroducirciclofosfamida,sesionesdeplasmaféresis,bolos deesteroides, intensificación delainmunosupresiónbasal, etc.12,18,19_{.Comoindicamosantes,creemosquelosresultados} obtenidosnopuedenservaloradosconestrictofundamento. Enlosúltimosa ˜noslaintroducciónconéxitoderituximab,no soloparalainduccióndelaremisióndelaenfermedadsino paraelcontroldelasrecidivas,abrenuevasexpectativasen eltratamientodelasVAA17_{.Siesaplicableenlosenfermos} trasplantadosestáporcomprobar.

Ennuestrocaso,optamosporintensificarla inmunosupre-siónconlaintroduccióndecorticoidesdespuésdebolosde 6-metilprednisolona,laintroduccióndemicofenolato mofe-til,manteniendotacrolimus,alavezasociadoasesionesde plasmaféresis.Conellologramoscontrolarlaafectaciónrenal acortoplazo.

En resumen, describimos el caso de un paciente con una recidiva de una variante de VAA controlada a corto plazoconintensificaciónde lainmunosupresión y plasma-féresis. Para los pacientes con insuficiencia renal crónica terminalsecundariaaVAA,eltrasplanterenalofrece exce-lentesresultados ysedebe considerarunavez establecida de remisión de la enfermedad. La posibilidad de recidi-vasdelaenfermedadexiste,aunqueentasasdecrecientes, probablementecomo consecuencia de modernos fármacos inmunosupresores.Lasumaderituximabaotrostratamientos

másconvencionalesa ˜nadeunaesperanzaparaelcontroldela enfermedad.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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