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Cómo citar la revisión:
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Antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica (Revision
Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014
Resumen
Antecedentes
La urticaria espontánea crónica (UEC) se caracteriza por el desarrollo de brotes de ronchas o durezas rojas, protuberantes y que causan picazón sin causa externa identificable.
Objetivos
Evaluar los efectos de los antihistamínicos H1 para la UEC.
Estrategia de búsqueda
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta junio de 2014: registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group), CENTRAL (2014, número 5), MEDLINE (desde 1946), EMBASE (desde 1974) yPsycINFO (desde 1806). Se realizaron búsquedas en cinco registros de ensayos y se revisaron los artículos para encontrar referencias a ensayos controlados aleatorios relevantes.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios de los an-tihistamínicos H1 para la UEC. Las intervenciones incluyeron tratamiento único o una combinación de antihistamínicos H1 en comparación con ningún tratamiento (placebo) u otro com-puesto farmacológico activo en cualquier dosis.
Obtención y análisis de los datos
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar pre-vistos por La Colaboración Cochrane.
Las medidas de resultado primarias fueron la proporción de participantes con supresión completa de la urticaria: una res-puesta “buena o excelente”, una mejoría del 50% o mayor en las medidas de la calidad de vida y los eventos adversos. Se presentan los cocientes de riesgos (CR) con intervalos de con-fianza (IC) del 95%.
Resultados principales
Se identificaron 73 estudios (9759 participantes); 34 estudios proporcionaron datos para 23 comparaciones. La duración de la intervención fue de hasta dos semanas (corto plazo) o de más de dos semanas y hasta tres meses (plazo intermedio).
La cetirizina de 10 mg una vez al día a corto plazo y a pla-zo intermedio dio lugar a la supresión completa de la urtica-ria en más participantes en comparación con lo observado con placebo (CR 2,72; IC del 95%: 1,51 a 4,91). Para este mis-mo resultado, la comparación de desloratadina versus place-bo a plazo intermedio (5 mg) (CR 37,00; IC del 95%: 2,31 a 593,70) y a corto plazo (20 mg) (CR 15,97; IC del 95%: 1,04 a 245,04) favoreció a la desloratadina, aunque no se observaron diferencias entre los 5 mg y los 10 mg para el tratamiento a corto plazo.
La levocetirizina de 20 mg por día (corto plazo) fue más efectiva para la supresión completa de la urticaria en compa-ración con placebo (CR 20,87; IC del 95%: 1,37 a 317,60) y la de 5 mg fue efectiva a plazo intermedio (CR 52,88; IC del 95%: 3,31 a 843,81), pero no a corto plazo, y la de 10 mg no fue efectiva a corto plazo.
La rupatadina de 10 mg y de 20 mg a plazo intermedio logró una “respuesta buena o excelente” en comparación con place-bo (CR 1,35; IC del 95%: 1,03 a 1,77).
La loratadina (10 mg) versus placebo (CR 1,86; IC del 95%: 0,91 a 3,79) y la loratadina (10 mg) versus cetirizina (10 mg) (CR 1,05; IC del 95%: 0,76 a 1,43) para el tratamiento a corto plazo y a plazo intermedio no mostraron una diferencia
signi-ficativa para la “respuesta buena o excelente” o para la supre-sión completa de la urticaria, respectivamente.
La loratadina (10 mg) versus desloratadina (5 mg) (plazo in-termedio) no mostró ninguna diferencia estadísticamente sig-nificativa para la supresión completa de la urticaria (CR 0,91; IC del 95%: 0,78 a 1,06) o para la “respuesta buena o exce-lente” (CR 1,04; IC del 95%: 0,64 a 1,71). Para la loratadina (10 mg) versus mizolastina (10 mg) (plazo intermedio), no se observaron diferencias estadísticamente significativas para la supresión completa de la urticaria (CR 0,86; IC del 95%: 0,64 a 1,16) ni para la “respuesta buena o excelente” (CR 0,88; IC del 95%: 0,55 a 1,42).
La loratadina (10 mg) versus emedastina (2 mg) (plazo in-termedio) no mostró diferencias estadísticamente significati-vas para la supresión completa (CR 1,04; IC del 95%: 0,78 a 1,39) o para la “respuesta buena o excelente” (CR 1,09; IC del 95%: 0,96 a 1,24); la calidad de las pruebas fue moderada para esta comparación.
No se observó ninguna diferencia en el tratamiento a corto plazo entre la loratadina (10 mg) y la hidroxizina (25 mg) en cuanto a la supresión completa (CR 1,00; IC del 95%: 0,32 a 3,10).
Cuando la desloratadina (5 a 20 mg) se comparó con levo-cetirizina (5 a 20 mg), la levolevo-cetirizina pareció ser la más efec-tiva (valor de p < 0,02).
En una comparación de la fexofenadina versus cetirizina, más participantes en el grupo de cetirizina mostraron la supre-sión completa de la urticaria (valor de p < 0,001).
Los eventos adversos que dieron lugar al retiro no fueron significativamente diferentes en las siguientes comparaciones: cetirizina versus placebo en 10 mg y 20 mg (CR 3,00; IC del 95%: 0,68 a 13,22); desloratadinda 5 mg versus placebo (CR 1,46; IC del 95%: 0,42 a 5,10); loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg (CR 0,38; IC del 95%: 0,04 a 3,60); loratadina de 10 mg versus emedastina de 2 mg (CR 1,09; IC del 95%: 0,07 a 17,14); cetirizina de 10 mg versus hidroxizina de 25 mg (CR 0,78; IC del 95%: 0,25 a 2,45); e hidroxizina de 25 mg versus placebo (CR 3,64; IC del 95%: 0,77 a 17,23), todas a plazo intermedio.
No se observó ninguna diferencia entre la loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg en la proporción de partici-pantes con una mejoría de al menos un 50% en la calidad de vida (CR 3,21; IC del 95%: 0,32 a 32,33).
Conclusiones de los autores
Aunque los resultados de la revisión indican que en dosis es-tándar de tratamiento, varios antihistamínicos son efectivos en comparación con placebo, todos los resultados se recopilaron de pocos estudios o, en algunos casos, de los cálculos de estu-dios únicos. La calidad de las pruebas se vio afectada por el número pequeño de estudios en cada comparación y el tama-ño de la muestra pequetama-ño para muchos de los resultados, lo cual dio lugar a la disminución de la calidad de las pruebas por la imprecisión (a menos que se hubiese declarado para cada comparación, la calidad de las pruebas fue baja).
Ningún antihistamínico H1 resalta como más efectivo. Se encontró que la cetirizina de 10 mg una vez al día a corto plazo y a plazo intermedio fue efectiva para suprimir completamente la urticaria. Hay pruebas limitadas sobre la administración de desloratadina de 5 mg una vez al día a plazo intermedio y de 20 mg a corto plazo. La levocetirizina de 5 mg a plazo intermedio pero no a corto plazo fue efectiva para la supresión completa. La levocetirizina de 20 mg fue efectiva a corto plazo, aunque la de 10 mg no lo fue. No se observó ninguna diferencia en las tasas de retiros debido a los eventos adversos entre los grupos
activos y de placebo. Las pruebas sobre la mejoría en la calidad de vida fueron insuficientes.
Resumen en términos sencillos
Antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea
crónica
Antecedentes
La urticaria espontánea crónica (UEC) es un trastorno ca-racterizado por una erupción cutánea con durezas o ronchas rojas y protuberantes que causan picazón y que aparecen sin razón identificable. Otros nombres incluyen urticaria idiopá-tica crónica o uridiopá-ticaria ordinaria crónica. El término “espontá-nea” diferencia este tipo de urticaria de la urticaria “inducible” o “física”, debido a que hay factores desencadenantes especí-ficos como el frío o la presión. El término “crónica” indica que el trastorno se ha prolongado durante al menos seis semanas. La urticaria pueden producir picazón intensa, y la apariencia puede ser desagradable y angustiante para los pacientes. En al-gunos casos, la urticaria puede ir acompañada por edema más profundo, conocido como angio-edema, que es más común al-rededor de los ojos y la boca.
Los fármacos antihistamínicos, específicamente los antihis-tamínicos H1, son la base del tratamiento para la urticaria, aun-que controlan el trastorno en lugar de curarlo. Hay muchos an-tihistamínicos disponibles para comprar sin prescripción, que incluyen nombres comerciales como Clarityn, Piriton, Zirtek, Benadryl y Phenergan (los nombres comerciales pueden dife-rir según el país).
Pregunta de la revisión
¿Qué antihistamínicos H1 son efectivos y seguros para la UEC?
Características de los estudios
Se incluyeron 73 ensayos controlados aleatorios, con 9759 participantes de todas las edades y se buscó la supresión com-pleta de la urticaria. La duración de la intervención fue de has-ta dos semanas (corto plazo) o de más de dos semanas y hashas-ta tres meses (plazo intermedio).
Resultados clave
Se investigaron los ensayos clínicos en los cuales un tra-tamiento se comparó con otro o con placebo (comparaciones directas). Se encontró que para el uso general, la administra-ción de 10 mg una vez al día de cetirizina a corto plazo y a plazo intermedio fue efectiva para suprimir completamente la urticaria, aunque no en todos los individuos. Algún beneficio puede asociarse con el uso de desloratadina de 5 mg durante al menos un plazo intermedio y de 20 mg a corto plazo. La levocetirizina de 5 mg fue efectiva para la supresión completa a plazo intermedio, pero no a corto plazo. Una dosis mayor de 20 mg fue efectiva a corto plazo, pero la de 10 mg no lo fue.
Los eventos adversos, como la cefalea o la sequedad bu-cal, son tolerables con la mayoría de los antihistamínicos. Las pruebas son menos claras para la mejoría en la calidad de vi-da (p.ej., reducción de los trastornos del sueño causados por la picazón, menos angustia por la apariencia de las ronchas) debido a que muchos estudios no consideraron estos temas.
No es posible establecer si un antihistamínico funciona me-jor que todo el resto, debido a que no hay pruebas directas so-bre cada comparación posible entre los tratamientos.
Calidad de la evidencia
La calidad general de las pruebas encontradas para la ma-yoría de los resultados fue baja. Se necesitan estudios com-parativos adicionales bien diseñados e informados de forma cuidadosa, si se desea determinar el funcionamiento de estos fármacos y si se informan efectos adversos, especialmente du-rante períodos de hasta varios meses.
Antecedentes
Descripción de la condición
La urticaria es un trastorno caracterizado por la aparición de una erupción cutánea con ronchas rojizas, elevadas, prurigino-sas, que empalidecen al aplicar presión. El principal síntoma asociado es el prurito, que puede ser intenso. Aunque las ron-chas individuales habitualmente aparecen y desaparecen en un plazo de 24 horas, el trastorno general puede persistir, y pue-den presentarse brotes nuevos de ronchas en otras áreas del cuerpo, incluso mientras se resuelven las lesiones originales. En algunos casos, las ronchas van acompañadas de edema más profundo, conocido como angioedema. En el caso de que se produzcan brotes recurrentes de urticaria durante más de seis semanas, el trastorno se conoce como urticaria crónica (pa-ra distinguirlo de la urticaria aguda más común, pa(pa-ra la cual se identifica una causa más a menudo)(James 2011; Sarbijt 2014). La urticaria espontánea crónica puede ocurrir a cual-quier edad (Hellgren 1972). Las publicaciones recientes mues-tran un predominio mujer-a-hombre de 2:1 (Gaig 2004) con una prevalencia de entre un 0,5% y un 1% (Maurer 2011).
Causas
Es importante llevar a cabo una anamnesis y una explora-ción física minuciosas, aunque nunca se identifica una cau-sa subyacente en la mayoría de los individuos con urticaria crónica(Grattan 2001; Charlesworth 2002). En dichos casos, el trastorno también ha sido llamado “urticaria idiopática cró-nica”. Este término fue reemplazado por “urticaria ordinaria crónica” para incluir el subgrupo de pacientes que parecen te-ner una enfermedad autoinmune, con un anticuerpo circulante que puede unirse a los mastocitos, y de ese modo causar la liberación de histamina y la formación de ronchas. Este grupo constituye cerca del 30% de los pacientes con urticaria cróni-ca, aunque dichos individuos tienden a responder de la misma manera al tratamiento que los que presentan urticaria no au-toinmune (Hauser 2003). Según el consenso actual debe usar-se el término “urticaria espontánea crónica” (Maurer 2013), el cual describe el comportamiento de la enfermedad en lugar de suponer un grado de conocimiento concreto de su patoge-nia. Por el contrario, cuando puede identificarse un factor de-sencadenante de la urticaria, actualmente se prefiere el térmi-no “inducible”. En la práctica, la urticaria espontánea crónica cubre a la población de individuos cuya enfermedad anterior-mente era denominada urticaria crónica idiopática u ordinaria. La mayoría de la bibliografía existente emplea estos términos anticuados. Por lo tanto, se consideró apropiado incluir dichos estudios, aunque adhiriéndose al término “urticaria espontá-nea crónica (UEC)” en toda la revisión.
Impacto
La gravedad de la urticaria varía entre los individuos. Algunos de los pacientes con el trastorno presentan varios ataques por día durante muchos meses; otros pueden tener un ataque cada semana o uno por mes. Este trastorno puede ser muy debili-tante, en particular si los ataques son frecuentes. La imposibi-lidad de predecir un ataque y la ausencia de una causa identi-ficable suelen ser fuentes de gran frustración. Históricamente se ha informado que después de diez años, al menos un 20% de los pacientes con urticaria todavía la padecen Champion 1969; Humphreys 1998) y que la mitad de los pacientes con urticaria crónica y angioedema todavía presentan urticaria crónica a los cinco años (Champion 1969). Sin embargo, es poco frecuen-te que el trastorno sea permanenfrecuen-te, y las encuestas recienfrecuen-tes
indican perspectivas mayores de remisión de la enfermedad (Kozel 2001).
Descripción de la intervención
El objetivo del tratamiento es suprimir la actividad de la urti-caria de forma completa. En algunos individuos, sólo puede lograrse la mejoría sintomática al reducir la gravedad y la fre-cuencia de los ataques. Los antihistamínicos H1 (comúnmente llamados “antihistamínicos,” que están disponibles sin pres-cripción para diversas afecciones, incluida la fiebre del heno y las alergias) forman la base del tratamiento y brindan un alivio sintomático a muchos pacientes. Los antihistamínicos H1 más antiguos (o de primera generación; p.ej. hidroxizina) ya no se recomiendan para el uso en la urticaria crónica, debido a que producen más sedación que los antihistamínicos de segunda generación más nuevos (p.ej. cetirizina) y conllevan un riesgo mayor de efectos secundarios como sensación de sequedad en la boca, visión borrosa, cefalea, glaucoma y retención urinaria. Los antihistamínicos pueden tener que administrarse duran-te períodos prolongados para controlar la enfermedad. Pueden requerirse dosis altas de antihistamínicos H1 para obtener un control suficiente de los síntomas de urticaria. Los efectos ad-versos de los antihistamínicos H1 varían entre los individuos, y algunos de los pacientes que presentan el trastorno pueden tolerar mejor un antihistamínico que otro (Nolen 1997). La terfenadina y el astemizol se han asociado con arritmias car-díacas (DuBuske 1999) en una proporción pequeña de pacien-tes y se han retirado del mercado. Los corticosteroides orales tienen una función ocasional como tratamiento de rescate en las exacerbaciones graves de la urticaria crónica.
Otros tratamientos para la UEC difícil de controlar inclu-yen antihistamínicos H2 (también conocidos como antagonis-tas del receptor de H2, o ARH2) como ranitidina (los mis-mos no se denominan comúnmente antihistamínicos y se usan generalmente para trastornos estomacales relacionados con la acidez). (Esta clase de fármacos se examinó sistemáticamente en Fedorowicz 2012.) Otras intervenciones incluyen el anta-gonista de receptores de leucotrienos montelukast, agentes in-munosupresores (p.ej. ciclosporina), regímenes alimentarios y restricción del consumo de alimentos, doxepina y el anticuer-po monoclonal antiinmunoglobulina E (IgE) omalizumab.
Por qué es importante realizar esta revisión
Los pacientes con urticaria espontánea crónica pueden ser di-fíciles de tratar. Muchos de los pacientes que presentan el tras-torno no responden al tratamiento inicial, y se necesitan guías claras sobre qué antihistamínicos utilizar, los regímenes de do-sificación apropiados y las respuestas probables. Debido a que el tratamiento generalmente tiene como finalidad reducir los síntomas y mejorar las vidas de los pacientes con UEC, se bus-caron pruebas con respecto a la calidad de vida para que pu-diera evaluarse un resultado importante para esta revisión.
Se han realizado muchos ensayos controlados aleatorios (ECA) relacionados con la administración de antihistamínicos en pacientes con UEC. Se procuró investigar:
• si un antihistamínico es superior a otro;
• si el tratamiento combinado es superior a la monotera-pia;
• si el tratamiento en dosis alta es superior a las dosis estándares;
• la duración del beneficio de los antihistamínicos H1; • los riesgos y los efectos secundarios de los
antihista-mínicos H1 cuando se los utiliza en el tratamiento de los individuos con urticaria crónica; y
• los efectos del tratamiento sobre la calidad de vida.
Se proporcionó una evaluación del nivel y la calidad de las pruebas actualmente disponibles, y se identificaron áreas que requieren investigación adicional sobre este trastorno impor-tante.
Objetivos
Evaluar los efectos de los antihistamínicos H1 para la urticaria espontánea crónica (UEC).
Métodos
Criterios para la inclusión de los estudios para esta
revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron sólo ECA que evaluaban la efectividad de los antihistamínicos H1 en comparación con placebo u otro tra-tamiento activo (incluido otro antihistamínico H1) y los que comparaban diferentes dosis. No se incluyeron los estudios de otros diseños.
Tipos de participantes
Los participantes eran individuos de cualquier edad (niños y adultos) que habían sido diagnosticados clínicamente con UEC. Se excluyeron los siguientes.
• Participantes con urticaria de una duración menor que seis semanas;
• Participantes con urticaria compleja inmune (urticaria vasculitis o enfermedad del suero), urticaria papular, an-gioedema sin ronchas o urticaria de contacto; y
• Participantes con urticaria predominantemente física o colinérgica, u otra urticaria con un agente causal clara-mente identificable (p.ej. medicación), y pacientes con síndromes autoinflamatorios (p.ej. síndrome de Muc-kle-Wells, síndrome de Schnitzler).
Tipos de intervenciones
Cualquier antihistamínico H1 de primera generación (“sedan-te”) o de segunda generación (“no sedan(“sedan-te”) utilizado actual-mente, administrado en cualquier dosis (incluidas las interven-ciones tópicas y los ARH2 administrados de forma concomi-tante). Se excluyeron específicamente los estudios que produ-cirían datos de comparación sólo para la terfenadina y el aste-mizol, debido a que estos fármacos se han retirado por cues-tiones de seguridad. Las intervenciones podían administrarse como único tratamiento o tratamiento combinado. Los com-paradores constaron de ningún tratamiento (es decir placebo) u otro compuesto activo.
La duración de la intervención se clasificó de la siguiente manera: hasta dos semanas (corto plazo), más de dos semanas y hasta tres meses (medio plazo) y más de tres meses (a largo plazo).
Tipos de medida de resultado
Medidas de resultado principales
• Proporción de participantes con supresión completa de la urticaria al recibir antihistamínicos H1.
• Proporción de participantes con una respuesta “buena” o “excelente” a los antihistamínicos H1 al recibir antihista-mínicos H1.
• Proporción de participantes con una mejoría del 50% o mayor en las mediciones de la calidad de vida al recibir antihistamínicos H1.
Las medidas anteriores se basaron predominantemente en el autoinforme de los participantes debido a la naturaleza tran-sitoria de la urticaria. Se consideraron las evaluaciones de los participantes y de los médicos por separado y en combinación.
Medidas de resultado secundarias
• Eventos adversos graves (es decir, lo suficientemente gra-ves como para requerir interrupción del tratamiento). • Eventos adversos leves informados por el participante sin
necesidad de interrupción del tratamiento.
• Proporción de participantes con recaída dentro del mes de la interrupción del tratamiento con antihistamínicos H1.
Resultados y Discusión
Resumen de los resultados principales
Esta revisión incluyó 73 estudios aleatorios con 9759 partici-pantes. Para la inclusión en la revisión, se habría preferido que todos los estudios definieran los criterios de inclusión explíci-tamente como individuos con urticaria durante un período de al menos seis semanas, con la exclusión de los pacientes con urticaria inducible. Para evitar excluir los estudios múltiples que probablemente eran relevantes, se incluyeron los estudios que establecían con claridad el diagnóstico bajo investigación como urticaria espontánea crónica (o idiopática u ordinaria), cuando no había nada incluido en el documento que lo con-tradijera.
Todos los estudios se realizaron en ámbitos de atención se-cundaria, que incluyeron hospitales, centros de investigación y centros de dermatología. Los participantes eran adultos o te-nían 12 años o más, y la mayoría eran mujeres.
Diecisiete estudios consideraron la respuesta a corto plazo al tratamiento de hasta dos semanas de duración, aunque 55 evaluaron la respuesta intermedia (más de dos semanas a tres meses). Un estudio no mencionó la duración del tratamiento o del seguimiento. Ningún estudio consideró una respuesta a largo plazo de tres meses y más. La urticaria espontánea cró-nica (UEC) puede persistir durante años, y sería útil que los estudios futuros consideren si los tratamientos son efectivos durante un período más largo.
Se observó una variación considerable en las intervenciones y los comparadores usados en los estudios incluidos; lo cual limitó el número de análisis que pudieron realizarse. Además, el agrupamiento de los datos no fue factible para la mayoría de las opciones de tratamiento, debido a que los resultados infor-mados no fueron comparables. De las 23 comparaciones que fue posible realizar, diez proporcionaron datos de resultado que pudieron combinarse en los metanálisis. Por lo tanto, la mayoría de las conclusiones se basan en los resultados de los ensayos individuales.
Las pruebas indican que algunos antihistamínicos parecen ser más efectivos que el placebo para lograr la supresión com-pleta de la urticaria. Este es el caso de la cetirizina de 10 mg a corto plazo y a medio plazo. La levocetirizina de 20 mg a corto plazo también parece ser efectiva para la supresión completa de la urticaria (Hoxha 2011); sin embargo Hoxha 2011 se ha publicado sólo como un resumen de congreso, y no hubo un informe más extenso o más información disponible en el mo-mento de la redacción de esta revisión. El estudio Nettis 2006 encontró que la levocetirizina de 5 mg presentó considerable-mente más probabilidades de dar lugar a la supresión completa de la urticaria durante un período intermedio que Hoxha 2011 durante un período corto. Debido a que esta información se derivó sólo de dos estudios, cada uno con algunos factores que conllevan un riesgo incierto de sesgo, puede ser que la
levo-cetirizina sea más beneficiosa al administrarla durante un pe-ríodo más largo.
La rupatadina en el estudio de Gimenez-Arnau 2007 fue efectiva (respuesta buena o excelente) en 10 o 20 mg en com-paración con placebo. Sin embargo, no se demostró ninguna diferencia entre las dosis.
Los metanálisis que evalúan la respuesta al tratamiento con loratadina de 10 mg indican que su eficacia no fue significa-tivamente diferente de la del placebo a corto o a medio plazo (intervención durante hasta tres meses) para el resultado de “respuesta buena o excelente” (Belaich 1990; Monroe 1992). Las comparaciones de la desloratadina versus placebo indi-caron una posible relación entre la dosis, la duración y la res-puesta: Las dosis inferiores (5 mg) con un período más cor-to de intervención dieron lugar a resultados similares, aunque una duración más larga de una dosis baja (5 mg) o una dura-ción más corta de una dosis mayor (20 mg) dieron lugar a una tasa mayor de supresión completa de la urticaria. En Hoxha 2011, diferentes dosis de desloratadina de 5 a 20 mg se com-pararon con dosis de levocetirizina de 5 a 20 mg; los investi-gadores del estudio establecieron la conclusión de que: "el au-mento de la dosis hasta cuatro veces en ambos grupos activos fue beneficioso sin comprometer la seguridad. La levocetiri-zina pareció ser más efectiva que la desloratadina" (valor de p < 0,02).
En las comparaciones de más de una intervención activa, no se encontró ninguna diferencia significativa entre la loratadina de 10 mg y la cetirizina de 10 mg a corto o a medio plazo en cuanto a la posibilidad de dar lugar a la supresión completa de la urticaria (Patel 1997; Yin 2003b).
De igual manera, para la loratadina de 10 mg versus deslo-ratadina de 5 mg para la supresión completa de la urticaria y para la respuesta buena o excelente, no se observó ninguna di-ferencia estadísticamente significativa entre los grupos en un plazo intermedio de la intervención (Gu 2002; Zou 2003).
Para la loratadina de 10 mg versus mizolastina de 10 mg, nuevamente en un plazo intermedio de la intervención, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en-tre los grupos para la supresión completa de la urticaria y para la “respuesta buena o excelente” (Guo 2003; Liu 2003; Liu H-N 1990; Yin 2003b). La loratadina de 10 mg versus emedas-tina de 2 mg (un estudio; n = 161) no mostró diferencias es-tadísticamente significativas para la supresión completa o la respuesta buena o excelente, o para las pérdidas debido a los efectos adversos (Pons-Guiraud 2006).
Se investigó la frecuencia con la que los eventos adversos condujeron al retiro del tratamiento. No se observó ninguna diferencia significativa en la eficacia o los eventos adversos en comparación con placebo a medio plazo para la cetirizina (do-sis de 5 a 20 mg) (Breneman 1995; Breneman 1996; Kalivas 1990), desloratadina (5 mg) (Monroe 2003; Nettis 2004; Ring 2001)o hidroxizina (25 mg)(Breneman 1996; Kalivas 1990).
Para las pérdidas en las comparaciones de dos intervencio-nes activas, no se observaron diferencias significativas entre la loratadina de 10 mg y la mizolastina de 10 mg(Leynadier 2000; Liu 2003),loratadin 10 mg y emedastina 2 mg(Pons-Guiraud 2006), la cetirizina de 10 mg y la hidroxizina de 25 mg (Breneman 1996) y la cetirizina de 5 a 25 mg y la hidro-xizina de 25 mg (Kalivas 1990).
La calidad de vida se evaluó en una comparación de dos ensayos (Guo 2003; Liu 2003), aunque no se observó ninguna diferencia entre la loratadina de 10 mg y la mizolastina de 10 mg en la proporción de participantes con al menos una mejoría del 50% en la calidad de vida.
Los estudios que cumplieron los criterios de inclusión en esta revisión se realizaron en todo el mundo. Se realizaron búsque-das de forma exhaustiva y se identificaron estudios realizados en muchas poblaciones dispares, incluyendo EE.UU., Austra-lia, varios países de Europa, América del Sur, China, Taiwán y la India. También se buscaron los informes sobre los ensa-yos clínicos en curso y los datos de los ensaensa-yos clínicos com-pletados pero no publicados. Se realizó la traducción de todos los estudios relevantes en idiomas diferentes al inglés, y se extrajeron e incluyeron los datos. La mayoría de los estudios japoneses definieron la UEC como de una duración de cuatro semanas o más, y como estos datos difirieron de la definición más generalmente reconocida de UEC como de una duración de seis semanas o más, no pudieron incluirse. Las pruebas de esta revisión deben ser aplicables a todas las poblaciones en las cuales se utilizan antihistamínicos para el tratamiento de la UEC.
Después de la discusión y el consenso, se excluyeron los estudios que comparaban terfenadina y astemizol a menos que otros brazos de comparación del ensayo incluyeran las inter-venciones. Estos fármacos ya no están en uso para el trata-miento de la urticaria debido a cuestiones de seguridad.
Es interesante señalar que ocho estudios excluyeron a parti-cipantes que anteriormente no habían respondido al tratamien-to con antihistamínicos. El efectratamien-to de dicha exclusión es que no se incluyó a un subgrupo de pacientes con UEC que presentaba menor probabilidad de responder a la intervención. Estos in-dividuos pueden ser los que presentan enfermedades más gra-ves. Lo anterior podría tener un efecto grande sobre la eficacia observada de un antihistamínico en este ensayo, aunque no da lugar a que las comparaciones dentro del ensayo de diferentes antihistamínicos sean completamente inválidas.
La duración de la UEC varía entre los individuos, aunque la duración media puede ser prolongada (tres a cinco años), y una proporción pequeña de los pacientes puede presentar UEC por más de 20 años (Demera 2001; Kaplan 2005). Fue desalenta-dor observar que la duración de las intervenciones usadas en los estudios incluidos en esta revisión fue relativamente corta (hasta seis semanas), y no hay datos disponibles a más largo plazo.
También habría sido de interés analizar cada estudio en cuanto al prurito, los números de ronchas y el angioedema por separado, debido a que el prurito es un síntoma diferente de las tumefacciones, aunque los dos son mediados por la hista-mina. Algunas de las licencias de los productos originales pa-ra los antihistamínicos clásicos se basaron en la supresión del prurito en lugar de la reducción de la tumefacción. A menu-do el prurito es el síntoma más molesto para los pacientes en cuanto al deterioro en la calidad de vida debido a su efecto sobre el sueño y su propensión general a causar malestar. En la práctica clínica, los pacientes pueden referirse a la mejoría en el prurito pero no en las ronchas (o lo contrario) en lugar de ambos, de manera que los efectos del tratamiento idealmente deben informarse por separado en lugar de como una evalua-ción general de la mejoría. Además, las escalas calificadas por el médico del prurito son una contradicción, debido a que sólo el individuo con el síntoma es el que puede calificarlo. En la revisión, no fue posible considerar el prurito ni el número de ronchas por separado debido a que no todos los estudios in-cluidos los informaron de forma consistente, y el foco estuvo en la urticaria en lugar de en el angioedema. Hubo renuencia en cuanto a la realización de análisis de subgrupos adicionales debido a que la probabilidad de pruebas de significación con falsos positivos aumenta a medida que se realizan más análisis de subgrupos.
Calidad de la evidencia
Los estudios incluidos tenían limitaciones metodológicas no-tables; sólo 12 realizaron la asignación al azar de forma cla-ra y adecuada, y el método de asignación al azar utilizado en el resto fue incierto o en alto riesgo. Sólo cuatro describieron una ocultación adecuada de la asignación; en los estudios res-tantes, la misma fue incierta o se consideró que confería un alto riesgo de sesgo de selección. El cegamiento de los parti-cipantes y del personal fue adecuado en sólo 20 estudios, y el cegamiento de los evaluadores de resultado fue adecuado en 14. Veinte estudios estuvieron en riesgo de sesgo de informe incompleto de los datos de resultado (sesgo de deserción), y 20 estudios estuvieron en riesgo alto de sesgo de informe se-lectivo. Se detectaron otras fuentes de sesgo incluido el dese-quilibrio inicial dentro de los grupos y el sesgo potencial de patrocinio o financiamiento de la industria en 55 de los estu-dios incluidos, aunque el grado en que estos factores pueden haber introducido sesgo fue incierto. Por lo tanto, es importan-te recalcar que cualquier conclusión que se haya extraído de-pende de los estudios primarios con grados variables de sesgo. El riesgo de sesgo debe considerarse al interpretar estos resul-tados (Figura 2), y los hallazgos derivados de los estudios en riesgo alto o incierto de sesgo deben considerarse con cuidado. Aunque se incluyó un gran número de estudios, sólo unos pocos para cada comparación informaron datos de resultado que pudieron incorporarse en los metanálisis. Varios estudios incluyeron un número pequeño de participantes. Se han esta-blecido conclusiones limitadas de los análisis de estudios in-dividuales, o se han presentado los resultados del ensayo de forma narrativa, o se han presentado los resultados de los me-tanálisis pequeños de hasta tres estudios (p.ej. loratadina ver-sus desloratadina, n = 410 de tres estudios; loratadina verver-sus mizolastina, n = 204 de tres estudios).
Algunos estudios revelaron alguna heterogeneidad estadís-tica, p.ej. para la comparación de loratadina versus deslorata-dina, y de loratadina versus mizolastina. Se proporcionan las razones de la disminución de la calidad del grupo de pruebas para cada comparación en las tablas de “Resumen de los ha-llazgos” (Resumen de los hallazgos para la comparación prin-cipal; Resumen de los hallazgos 2; Resumen de los hallazgos 3; Resumen de los hallazgos 4; Resumen de los hallazgos 5; Resumen de los hallazgos 6; Resumen de los hallazgos 7; Re-sumen de los hallazgos 8; ReRe-sumen de los hallazgos 9; men de los hallazgos 10; Resumen de los hallazgos 11; Resu-men de los hallazgos 12) (como se describe en las notas al pie de cada tabla). En términos generales, la calidad de las prue-bas de cada comparación se consideró baja en la mayoría de los estudios o de calidad moderada, lo cual significa que es probable que la investigación adicional tenga una marcada re-percusión sobre la confianza en el cálculo del efecto y pueda cambiar el cálculo. Por lo tanto, el grupo de pruebas actual no permite establecer conclusiones consistentes.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
El riesgo de sesgo se evaluó en todos los estudios. Aunque se solicitaron detalles adicionales de las condiciones del ensayo a los investigadores de los estudios, en muchos casos no fue posible determinar si la asignación al azar y los métodos de ocultación de la asignación fueron adecuados. En general, una alta proporción de los estudios incluidos fue evaluada como de riesgo incierto o alto de sesgo. La mayoría de los ensayos publicados en los últimos 10 años, aunque no todos, aportaron suficiente información para permitir la evaluación completa del riesgo de sesgo. Muchos estudios estuvieron en riesgo alto de sesgo de deserción como resultado de los abandonos y las
pérdidas durante el seguimiento. Este hecho a menudo podría atribuirse a los participantes que no experimentaron el alivio sintomático en el brazo de placebo de los ensayos.
De los 73 estudios incluidos con 9759 participantes asig-nados al azar, 31 declararon haber sido patrociasig-nados por la industria farmacéutica, y seis mediante subvenciones para in-vestigación u organizaciones sin fines de lucro. No está claro si el patrocinio fue una fuente de sesgo en estos ensayos.
Se intentó minimizar el sesgo de publicación al buscar los resultados de los ensayos no publicados. Esta revisión incluyó 73 estudios, de los cuales 35 proporcionan datos de resulta-dos para 23 comparaciones. Por lo tanto, aunque se incluyó un gran número de estudios, la diversidad clínica y la variación en las formas en que se informaron los resultados dieron lugar a sólo unos pocos metanálisis. Aunque se realizaron esfuer-zos para minimizar la introducción de sesgo en esta revisión, las intervenciones clínicamente divergentes dieron lugar a in-tervalos de confianza amplios y a resultados potencialmente imprecisos. No fue posible realizar el análisis de sensibilidad para las medidas de resultados primarias para los estudios en riesgo bajo de sesgo, debido a que los estudios eran demasia-do pocos para permitir la evaluación de los resultademasia-dos de la revisión de esta manera.
Aunque las pruebas sobre la cetirizina son algo más consis-tentes que las de otros antihistamínicos, debe tenerse presente que la cetirizina fue efectiva para suprimir la urticaria de for-ma completa sólo en algunos participantes. Es posible obser-var sesgo aquí debido a que la cetirizina ha estado en el mer-cado durante mucho tiempo y hay más datos disponibles para este agente en comparación con otros fármacos.
No fue posible incluir datos de los estudios de los partici-pantes con tipos variados de urticaria debido a que no hubo datos específicos por separado para los participantes con UEC. Aunque algunos estudios de este tipo pueden proporcionar in-formación valiosa, los mismos fueron excluidos debido a que cualquier conclusión derivada de los estudios con poblaciones mixtas puede no ser aplicable a las poblaciones con UEC.
La heterogeneidad clínica presente en los estudios incluidos en cuanto a las poblaciones, las intervenciones y los resultados contribuyó a las dificultades con el agrupamiento de los datos del análisis. En algunos casos, los estudios no publicados más pequeños que informaron los resultados que cumplían con los criterios de inclusión contribuyeron con datos a varios meta-nálisis (p.ej. Hoxha 2011).
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o
revisiones
Kavosh 2011 examinó los antihistamínicos H1 de segunda ge-neración y encontró que los datos limitados sobre las compa-raciones de los antihistamínicos dieron lugar a la recomenda-ción del uso de cetirizina con preferencia a la fexofenadina. En esta revisión, el hallazgo principal del estudio clave (Han-da 2004) fue que a las cuatro semanas, 27/59 participantes en el grupo de cetirizina presentaron la supresión completa de la urticaria en comparación con 2/57 en el grupo de fexofenadina (valor de p < 0,001). Sin embargo, este resultado se derivó de sólo 116 participantes y no fue posible realizar ningún meta-nálisis, de manera que el hallazgo puede no ser completamen-te concluyencompletamen-te.
Los hallazgos de esta revisión están ampliamente de acuer-do con los de la revisión Kavosh 2011, que recomendó la ad-ministración de levocetirizina con preferencia a la deslorata-dina. En la revisión opinión, se identificaron dos estudios que compararon estas intervenciones(Hoxha 2011; Potter 2009) En Hoxha 2011,los investigadores del estudio concluyeron: "El aumento de la dosis de hasta cuatro veces en ambos grupos
activos fue beneficioso sin comprometer la seguridad. La le-vocetirizina pareció ser más efectiva que la desloratadina" (va-lor de p < 0,02). Sin embargo, este estudio se publicó sólo co-mo un resumen de congreso, y no fue posible obtener datos del estudio por parte de los investigadores del estudio. Los parti-cipantes de Potters 2009 demostraron al menos una buena res-puesta luego del tratamiento con levocetirizina de 5 mg y des-loratadina de 5 mg. La levocetirizina "... redujo la duración del prurito y las puntuaciones compuestas medias de la UEC en un grado significativamente mayor que la desloratadina durante la primera semana (p = 0,002 y 0,005; respectivamente) y du-rante todo el estudio (p = 0,009 y p < 0,05; respectivamente)." No fue posible realizar un metanálisis para esta comparación. Otros estudios han investigado el tratamiento con antihista-mínicos H1 en dosis mayores que las autorizadas y recomen-dadas (p.ej. Finn 1999; Nelson 2000; Weller 2013). En esta revisión, un estudio comparó diferentes dosis de fexofenadina, aunque los resultados no cumplieron con los criterios (Nelson 2000). Además, en este ensayo, se excluyó a los participan-tes que anteriormente no habían respondido al tratamiento con antihistamínicos.
Una revisión de Staevska 2010) concluyó que tres estudios clínicos (Hong 2010; Potter 2009; Staevska 2010) sugirió que los antihistamínicos H1, o al menos la desloratadina y la le-vocetirizina, son efectivos en el tratamiento de la UEC. Sin embargo, se excluyeron Hong 2010 y Staevska 2010 de la re-visión, ya que incluyeron a participantes que estaban fuera de los criterios de inclusión. Existe un acuerdo con los autores deChurch 2012 en cuanto a que un estudio multicéntrico in-dependiente podría proporcionar información valiosa acerca de la eficacia relativa de estas intervenciones. Las pruebas ac-tualmente disponibles sobre la administración de dosis mayo-res de antihistamínicos H1 para la UEC son limitadas, y no hay datos a largo plazo disponibles en ninguno los ensayos.
Las Guidelines of the British Association of Dermatologists para el tratamiento de la urticaria(Grattan 2007) sugirieron que a los pacientes se les debe ofrecer la elección de al menos dos antihistamínicos H1 no sedantes, y que los beneficios de au-mentar la dosis por encima del límite autorizado pueden supe-rar los riesgos, aunque se encontsupe-raron pruebas limitadas en los estudios incluidos para apoyar este enfoque.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la práctica
Esta revisión ha encontrado pruebas de calidad limitada para establecer la eficacia de los antihistamínicos H1 en compara-ción con placebo en el tratamiento de la UEC. Se halló que varios antihistamínicos son superiores al placebo en dosis es-tándar (autorizadas) de tratamiento. Aunque la calidad de las pruebas sobre los eventos adversos fue baja, la dirección de los efectos en la mayoría de los análisis sugiere que los pacientes generalmente encuentran que esta medicación es tolerable.
El alivio sintomático se ha demostrado en un grado variable según los diferentes antihistamínicos. Sin embargo, sólo pocos estudios han evaluado sus efectos sobre la calidad de vida en la urticaria.
Sobre la base de la recopilación y análisis de los datos, es evidente que no surge un mensaje claro con respecto a si un antihistamínico es mejor que otro. Debido a la calidad de los ensayos y su informe, así como la variación amplia en las com-paraciones y las pocas oportunidades de combinar los resulta-dos en los metanálisis, se debe proceder con cautela al propo-ner algoritmos específicos de tratamiento.
En cuanto al uso general, se halló que la cetirizina de 10 mg una vez al día durante un plazo corto y medio fue efectiva para
suprimir completamente la urticaria. Sin embargo, tres de los cuatro ensayos que compararon este tratamiento con placebo tuvieron factores que se consideraron sugerentes de un riesgo alto de sesgo. Los dos ensayos de la loratadina de 10 mg una vez al día versus placebo fracasaron en demostrar eficacia y también estuvieron en riesgo de sesgo. Sólo dos ensayos com-pararon estos dos fármacos: No lograron mostrar una diferen-cia en cuanto a la eficadiferen-cia, aunque no estaban diseñados para demostrar equivalencia. La cetirizina y la loratadina ofrecen las ventajas de ser económicas y de amplia disponibilidad. Se-ría razonable considerar la cetirizina como una opción de pri-mera línea.
Algunos de los beneficios (para la supresión completa de la urticaria) pueden derivarse del uso de desloratadina de 5 mg una vez al día durante al menos un período intermedio de intervención y de desloratadina de 20 mg a corto plazo. Una vez más, los riesgos de sesgo de los ensayos de este fármaco fueron significativos.
La levocetirizina de 5 mg una vez al día a medio plazo pa-rece ser efectiva para lograr la supresión completa de la UEC. Esto se basa en los resultados de sólo tres ensayos. Se conside-ró que dos de los mismos conllevan un riesgo incierto de sesgo en cada dominio, pero el tercero, aunque pequeño, fue relati-vamente adecuado en su realización e informe. Las pruebas del beneficio del aumento de la dosis a un techo de 20 mg por día son limitadas. Forma parte de la práctica común el uso de dosis mayores que las autorizadas de diversos antihistamíni-cos H1, al menos en Europa, cuando las guías lo recomiendan (Zuberbier 2012). Se incluyeron escasos ECA que evaluaron los efectos de lo anterior y encontraron pruebas insuficientes para apoyar la práctica, especialmente durante períodos más largos. Debe aclararse que la dosis máxima autorizada tanto para la cetirizina como para la loratadina es de 10 mg una vez al día, y para la levocetirizina y la desloratadina, 5 mg una vez al día.
Aunque se incluyeron ensayos sobre otros fármacos, los da-tos son demasiado dispersos para permitir conclusiones firmes acerca de su eficacia relativa. Además, escasos ensayos eva-luaron combinaciones de antihistamínicos en dosis convencio-nales o mayores; aunque dicha prescripción ocurre en la prác-tica clínica, no existe una base sobre la cual realizar recomen-daciones.
Implicaciones para la investigación
Se encontró poca investigación sobre la administración de do-sis mayores de antihistamínicos H1 y ningún estudio incluido continuó durante períodos más largos. Muy pocos evaluaron si las respuestas se mantuvieron después de interrumpir la in-tervención; el trabajo futuro debe considerar estas brechas.
Los investigadores del estudio deben proporcionar informa-ción acerca de la durainforma-ción de la urticaria para cada participante antes del ingreso a un ensayo, debido a que es concebible que los pacientes con urticaria que ha persistido por muchos años puedan presentar una respuesta menor al tratamiento que los que presentan urticaria de una duración de sólo seis semanas. Serían bienvenidos los ensayos con dos brazos de trata-miento activo (o más) en lugar de un placebo y que realizaran comparaciones de diferentes dosis durante períodos más lar-gos. Aunque los ensayos que incluyen un placebo producen datos útiles, en particular para los compuestos nuevos, los par-ticipantes que reciben placebo pueden encontrar poco
benefi-cio de la participación y parecer tener una probabilidad ma-yor de retirarse o de no lograr cumplir con el esquema de me-dicación. Este hecho puede dar lugar a niveles muy altos de abandonos y resultar en dificultades en la interpretación de los resultados del estudio. Es preferible que los ensayos se reali-cen de forma independiente de la participación de compañías farmacéuticas.
Muchos dermatólogos recomiendan dosis mayores no au-torizadas de antihistamínicos H1 en los casos difíciles de urti-caria. Los estudios futuros deben considerar si lo anterior está justificado en cuanto a la efectividad y la seguridad.
En esta revisión, las puntuaciones de los resultados prima-rios fueron variables para vaprima-rios de los ensayos, lo cual difi-cultó la posibilidad de que los revisores extraigan compara-ciones directas. Lo anterior sería posible mediante el uso de una puntuación estandarizada de resultados como la Urticaria Activity Score. Este instrumento se recomienda en las guías europeas (Zuberbier 2012) y comprende la suma de escalas de 4 puntos (0-3) para el número de ronchas y el prurito durante un período de 24 horas. En varios estudios, las medidas de re-sultado no se definieron claramente, y para algunas medidas, no estuvo claro cómo las mejorías en las puntuaciones com-puestas realmente se correlacionaron con el alivio sintomáti-co. Por ejemplo, el nivel del prurito probablemente sea mucho más importante para un individuo con urticaria que el tamaño de la roncha más grande.
En cuanto al informe de los resultados, se encontró que es más significativo para el médico y el participante si los resul-tados pueden estar relacionados con los números de individuos que logran una respuesta particular. Por ejemplo, infomar que cinco de cada diez pacientes con UEC lograrán un alivio com-pleto de los síntomas y tres más experimentarán una mejoría mayor a un 50% es más fácil de comprender que informar que un fármaco específico resultará, en promedio, en una reduc-ción de 3 puntos en la puntuareduc-ción total de los síntomas. El úl-timo enfoque a menudo es acompañado por un valor de p < 0,05; aunque la importancia clínica y la amplitud de las res-puestas pueden estar menos claras: ¿Hubo alguna mejoría para todos los participantes o se observaron respuestas completas para unos pocos y ninguna respuesta para otros? Se prefieren los resultados claros como el número de participantes que lo-gran la supresión completa de la urticaria, o una reducción del 75% en la gravedad del prurito (que podría equipararse a una buena respuesta).
El uso mayor de puntuaciones estandarizadas y validadas de la calidad de vida (CdV) para los participantes del ensayo diagnosticados con este trastorno a menudo incapacitante pro-porcionaría datos cuantificables para ayudar en las decisiones de tratamiento. Por ejemplo, las puntuaciones de la CdV ayu-darían a los investigadores a controlar el cambio en la dosifi-cación o el fármaco, o la cesación del tratamiento.
Prácticamente ningún estudio a largo plazo ha considerado el tratamiento y los resultados durante períodos mucho más largos. Los estudios a más largo plazo deben diseñarse para que el grado del alivio de los síntomas desde la perspectiva de los participantes (síntomas, calidad de vida) y la seguridad y la eficacia estén incluidos en el diseño de dichos estudios. Se reconoce que los estudios a largo plazo pueden ser difíciles de realizar por razones que incluyen el gasto y la deserción y menos participantes que permanecen en el estudio durante períodos prolongados.