Tesis2 REDUCCION DE MERMAS

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ÍNDICE

ÍNDICE

TEMA PÁGINA

Resumen 1-4

Introducción 5-9

Planteamiento del problema Metodología a emplear Objetivos

1. Objetivo general 2. Objetivos específicos Alcance

Justificación del estudio Contenido capitular

Capítulo 1. El sector farmacéutico en México 10-17

Capítulo 2. Productos inyectables 18-33

Definición Historia Clasificación

Ventajas y desventajas de la forma farmacéutica Vías de administración

Formulación

Características generales Envases

Procedimientos de producción

Características de las áreas de trabajo Control de calidad en inyectables

Capítulo 3. Filtración estéril 34-39

Definición de filtración Tipos de filtración Filtración estéril

Requerimientos para la filtración estéril

Capítulo 4. Lean Seis Sigma 40-54

Generalidades Antecedentes

Lean Seis Sigma vs. Calidad Total Metodología

a) Generalidades b) Conceptos generales c) Fases

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ÍNDICE

Capítulo 5. Fases DMAIC 55-106

1. Definición 56-69

Propósito Etapas

a) Identificación de clientes internos y externos b) Determinar los CTQ’s del proyecto

c) Selección del problema d) Impacto en el negocio e) Descripción del problema

f) Definición del problema o proyecto g) Alcance del proyecto

h) Selección del equipo de trabajo Herramientas

a) Project charter b) Mapa del proceso

c) Despliegue de la función de calidad QFD d) Modelo Kano

e) Diagrama matricial f ) Benchmarking g) Costos de calidad

h) Plan detallado de actividades

i ) Plan de comunicación y responsabilidades Entregables

2. Medición 70-79

Propósito Etapas

a) Desarrollo del diagrama detallado del proceso (mapa del proceso o diagrama de flujo) b) Seleccionar requerimientos del cliente c) Definir estándares de desempeño d) Plan de recolección de datos

e) Determinar la capacidad del proceso Herramientas

a) Diagrama detallado de flujo o multidisciplinario del proceso

b) Mediciones de variables

c) Establecer y validar el plan de recolección de datos

d) Estadística para la fase de medición Entregables

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ÍNDICE

TEMA

Capítulo 5. Fases DMAIC

PÁGINA

3. Análisis 80-86

Propósito Etapas

a) Analizar los datos/procesos b) Definir el objetivo de desempeño

c) Identificar las fuentes (causas potenciales) de variación

d) Validación estadística de causas Herramientas

a) AMEF

b) Correlación

c) Análisis de regresión d) Pruebas de hipótesis

e) Análisis de varianza (ANOVA) Entregables 4. Mejora 87-99 Propósito Etapas Herramientas a) Métodos Lean

b) Métodos estadísticos de seis sigma c) Técnicas de creatividad d) Herramientas estadísticas e) AMEF Entregables 5. Control 100-106 Propósito Etapas

a) Validar el sistema de medición b) Determinar la capacidad del proceso c) Implementar el sistema de control d) Contar con documentación completa y

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ÍNDICE

capacitar en los nuevos métodos

e) Comunicación de resultados de lecciones aprendidas

Herramientas Entregables

Capítulo 6. Proyecto de Mejora 107-156

Paso 1. Fase de Definición 111-119 a) Identificación de clientes internos y externos

b) Determinación los CTQ’s del proyecto c) Selección del problema

d) Impacto en el negocio e) Descripción del problema

f) Definición del problema o proyecto g) Alcance del proyecto

h) Selección del equipo de trabajo i) Plan de comunicación

j) Plan detallado de actividades k) Project charter

Paso 2. Fase de Medición 120-127

a) Desarrollo del diagrama detallado del proceso b) Seleccionar requerimientos del cliente

c) Definir estándares de desempeño d) Plan de recolección de datos

e) Determinar la capacidad del proceso

Paso 3. Fase de Análisis 128-131 a) Analizar los datos/proceso

b) Definir el objetivo de desempeño

c) Identificar las fuentes (causas potenciales) d) Validación estadística de causas

Paso 4. Fase de Mejora 132-144 a) Establecimiento de alternativas de solución

b) Plan de implementación de las soluciones c) Revisión de cumplimiento de metas y objetivos

Paso 5. Fase de Control 145-156

a) Validar el sistema de medición b) Determinar la capacidad del proceso c) Implementar el sistema de control d) Contar con documentación completa y

capacitar en los nuevos métodos

e) Comunicación de resultados y de lecciones

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ÍNDICE aprendidas Conclusiones y recomendaciones 157-160 Bibliografía 161-165

ÍNDICE DE FIGURAS

Capítulo 1

1 Operaciones en la industria farmacéutica

Capítulo 2

2 Formulación de los productos inyectables

Capítulo 3

3 Proceso de filtración estéril

Capítulo 4

4 Diez pasos de Motorola para la mejora de procesos 5 Distribución normal centrada

6 Distribución normal desplazada 7 Fases de Lean Seis Sigma

8 Significado de DMAIC en las fases de Lean Seis Sigma 9 Herramientas utilizadas en la metodología Lean Seis

Sigma

Capítulo 5

10 Equipo de trabajo

11 Elementos del project charter 12 Elementos del SIPOC

13 Ejemplo de un mapa de proceso SIPOC 14 Casa de calidad básica QFD

15 Matriz causa y efecto

16 Modelo Kano

17 Diagrama matricial 18 Etapas del benchmarking 19 Ejemplo de gráfica PERT

20 Ejemplo de CPM

21 Gráfica de Gantt

22 Ejemplo de gráfica 5W-1H 23 Grupos de interés

24 Flujo de comunicación 25 Ejemplo de diagrama de flujo

(6)

ÍNDICE 26 Diagrama causa-efecto 27 Diagrama de afinidad 28 Diagrama de relaciones 29 Diagrama de árbol 30 Diagrama de Pareto

31 Representación de los límites inferior y superior de un proceso

32 Fuentes de variación

33 Ejemplo de AMEF

34 Tipos de correlaciones

35 Tipos de pruebas de hipótesis 36 Resumen de la fase de mejora

37 AMEF completado

38 Control de proceso y capacidad del proceso 39 Diferentes casos de control de proceso 40 Ejemplo de un plan de control

41 Patrones fuera de control

Capítulo 6

42 Componentes del medicamento inyectable

43 Proceso general de manufactura del medicamento inyectable

44 Definición del problema

45 Gráfica de Gant para el proyecto 46 Descripción de flujo

47 Diagrama de flujo detallado

48 Diagrama de flujo de paso de tanques

49 Resumen de corrida en Minitab de los datos actuales del proceso

50 Corrida en Minitab de los datos actuales del proceso 51 Diagrama Ishikawa de las causas detectadas

52 Diagrama de árbol para soluciones de control de peso 53 Diagrama del proceso actual

54 Diagrama del proceso modificado

55 Diagrama de flujo de proceso de paso de los tanques con la

mejora

56 Diagrama de flujo del montaje del agitador 57 Tanque con el agitador montado

58 Tanque sin el agitador montado 59 Conexiones requeridas en el tanque 60 Modificación de pieza

61 Resultado de la implementación de la mejora 62 Pipetor recomendado para uso en área ISO 5

63 Resumen de corrida en Minitab de los datos del proceso después de la mejora

64 Corrida en Minitab de los datos del proceso después de la

mejora

65 Esquema de producción antes del proyecto de mejora 66 Esquema de producción después del proyecto de mejora

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ÍNDICE

ÍNDICE DE TABLAS

Capítulo 1

1 Clasificación de la Industria Farmacéutica en México 2 Ventas en el Sector Farmacéutico

3 Leyes y Reglamentos en la Industria Farmacéutica en México

4 Normas Oficiales Mexicanas para la Industria Farmacéutica

Capítulo 2

5 Acontecimientos que contribuyeron al desarrollo de los medicamentos inyectables

6 Ventajas y Desventajas de los medicamentos inyectables

7 Clasificación de las áreas donde se manufacturan los medicamentos inyectables

Capítulo 3 -- ---Capítulo 4

8 Personas que han contribuido al desarrollo de Lean Seis Sigma 9 Ventajas de Lean Seis Sigma vs. Calidad Total

10 Lean complemento de Seis Sigma 11 Nivel en sigma vs defectos por millón

12 Porcentajes y cantidad de defectos a los que corresponden

los diferentes niveles “sigma” Capítulo 5

13 Variables dependiente, independiente y de ruido 14 Herramientas para determinar los CTQ´s del proceso 15 Herramientas estadísticas para la fase de medición

16 Métodos Lean

17 Tipos de experimentos

18 Otros diseños de experimentos

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ÍNDICE

19 Técnicas de creatividad

20 Herramientas de la fase de control

21 Comparación de las cartas de control por variables vs. atributos 22 Campos de aplicación de las cartas

Capítulo 6

23 Mapa del proceso (SIPOC) 24 Matriz causa-efecto

25 Equipo de trabajo 26 Plan de comunicación 27 Project charter

28 Variables dependiente e independiente 29 Lluvia de idea de causas

30 Control de cambios (plan de implementación) 31 Plan de control

32 Análisis comparativo de resultados

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ÍNDICE

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ÍNDICE

Desde la antigüedad, siempre ha sido constante la preocupación del hombre por mantener la salud.

La salud es un factor de suma importancia para el bienestar y desarrollo de toda sociedad. No puede haber desarrollo económico pleno, ni disfrute de la libertad, si no se tiene salud.45

Dada su importancia, nuestro artículo cuarto Constitucional reconoce el derecho a la protección de la salud; y es a través del Programa Nacional de Salud 2007-2012 que se afirma que el desarrollo económico, el bienestar social, la estabilidad política y la seguridad nacional dependen de la buena salud de los mexicanos.46

Para mantener y/o recuperar la salud es indispensable contar con medicamentos eficaces y seguros.47

Un medicamento es toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tengan efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.48

Para contar con un medicamento en el mercado se requiere iniciar con una investigación para cubrir una necesidad terapéutica, para continuar con la producción del principio activo o fármaco, la fabricación de los medicamentos, su comercialización, distribución, prescripción y concluir con su dispensación, publicidad y la vigilancia de sus efectos una vez que se utilizan por el consumidor; siendo por tanto, la fabricación de los medicamentos, uno de los principales pasos de esta cadena.

45

Secretaría de Salud, “Hacia una política farmacéutica integral para México”, p.13.

46 Ibidem., “Programa Nacional de Salud 2007-2012. Por un México sano: construyendo alianzas para

una mejor salud”, p. 5-20.

47

Ibidem., “Hacia una política farmacéutica integral para México”, p.13.

48 Ibidem., NOM-059-SSA1-1993 “Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos.”, p.19.

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ÍNDICE

La industria farmacéutica es la encargada de la manufactura de los medicamentos. Los medicamentos elaborados por esta industria se caracterizan por ser fabricados bajo los estándares más elevados de calidad.

La calidad de un medicamento está determinada por su identidad, inocuidad, potencia, contenido y pureza, o cualquier otra propiedad química, física, biológica o del proceso de fabricación que influye en la aptitud del medicamento para producir el efecto para el cual está destinado.49

Para poder brindar la confianza de que un medicamento cumple con los requisitos especificados, las empresas farmacéuticas cuentan con un sistema de calidad. A través del sistema de calidad se asegura que se siguen todos los procedimientos y lineamientos requeridos por las buenas prácticas de fabricación.

De los productos farmacéuticos que se elaboran, las preparaciones inyectables cuentan con los controles y requerimientos más estrictos.

Las preparaciones inyectables se fabrican por diversos procedimientos, en los cuales se deben observar las precauciones necesarias para asegurar de especial manera su esterilidad, es decir, que estén libres de microorganismos, lo cual se consigue seleccionando el proceso de esterilización adecuado.

Para las preparaciones inyectables, uno de los procesos de esterilización que se utiliza es la filtración. En la filtración estéril, el producto pasa a través de un filtro con un tamaño de poro de 0.22 micras o menor (filtro esterilizante), el cual permite remover cualquier tipo de microorganismos, originando una preparación estéril.50

Además del proceso de filtración, una preparación inyectable preserva su esterilidad al ser filtrada por una persona calificada en manipulación aséptica y

49 Ibidem., PROY-NOM-059-SSA1-2004 “Buenas práctica de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos”, p. 4.

50 Jornitz Mail, et. al. “Filtration Handbook: liquids”, p. 1.

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realizándose esta actividad en un ambiente controlado de partículas y microorganismos (partículas no viables y partículas viables).

Por esta razón, la mejora continua en el proceso de filtración permite asegurar la esterilidad de los productos inyectables.

Para la mejora de este tipo de procesos, la industria farmacéutica ha iniciado la implementación de técnicas que han empleado otras compañías no farmacéuticas, adecuando así iniciativas como la Manufactura Esbelta (Lean Manufacturing) y Seis Sigma (Six Sigma).51

La Manufactura Esbelta es un término que engloba a aquellos métodos utilizados para tener flexibilidad y minimizar el uso de recursos (tiempo, materiales, espacio, operaciones, etc.).

La filosofía Seis Sigma busca minimizar la variabilidad en los procesos con objeto de reducir los errores y defectos prácticamente a cero, o bien, eficientar procesos. El concepto Seis Sigma ayuda a conocer y comprender los procesos de tal manera que puedan ser modificados. Seis Sigma se ve reflejado además en la reducción de los costos de hacer las cosas, a la vez que permite asegurar que el precio de los productos o servicios sean competitivos, y lo logra no mediante la reducción de ganancias o reducción de los costos, sino de la eliminación de los costos asociados con errores, desperdicios o reprocesos.

Por tanto, con la sinergia de estas metodologías (Lean Seis Sigma) se ha mostrado que es posible la mejora de los procesos de manera rápida y reduciendo los costos, ya que por un lado se logran reducir tiempos de manufactura, costos de producción, mermas, inventarios, etc., y por otro lado, se incrementan los rendimientos y la productividad, con lo que se alcanza la optimización de recursos tanto humanos como materiales, entre otros beneficios.52

51 Herrera Arenas Carlos, “Cómo mejorar la eficacia y productividad de las empresas farmacéuticas”, p. 14.

52 Ibidem, p. 13.

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Con este trabajo se propone la aplicación de la metodología Lean Seis Sigma para la optimización del proceso de filtración estéril de un producto parenteral elaborado en una industria farmacéutica en México.

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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Para la fabricación de productos inyectables, las guías tanto nacionales como internacionales solicitan que los procesos críticos (como el llenado aséptico y la filtración estéril), sean realizados en áreas en un ambiente controlado. Estas áreas, conocidas como ISO 5 o áreas clase 100, se caracterizan por un control estricto de partículas viables y no viables, requeridas para conservar una de las propiedades más importantes de los productos inyectables: la esterilidad.

Actualmente, para el producto inyectable mencionado en este trabajo, la etapa de filtración estéril se realiza en un ambiente ISO 7 o área clase 10,000; es decir, un área con un ambiente recomendado para operaciones como fabricación y preparación de materiales.

Esta situación ha originado que el laboratorio farmacéutico tenga aceptado como riesgo en la manufactura de este producto, que pueda tener una prueba de esterilidad fallida que origine el rechazo y destrucción del lote.

La mayoría de los esfuerzos para mitigar este riesgo se han enfocado en tener mayores cuidados en la técnica aséptica que emplea el operador para realizar las conexiones, más que en buscar la manera de trasladar el proceso a un área más controlada.

METODOLOGÍA A EMPLEAR

Se propone que la respuesta para trasladar el proceso a un área ISO 5, puede lograrse aplicando la metodología Lean Seis Sigma, empleando las fases DMAIC (Definición, Medición, Análisis, Mejora y Control).

OBJETIVOS

1. Objetivo general

El objetivo general de este trabajo es el desarrollo de un proyecto de aplicación de la metodología Lean Seis Sigma que permita optimizar el proceso de filtración estéril de un producto inyectable, de manera que éste pueda ser llevado a cabo en

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ÍNDICE

un área con las condiciones ambientales adecuadas para asegurar de mejor manera la esterilidad del medicamento.

2. Objetivos específicos

 Aplicar la metodología Lean Seis Sigma para detectar y poder disminuir y/o eliminar actividades que no agregan valor al proceso de filtración estéril de un producto inyectable.

 Aplicar la metodología Lean Seis Sigma para disminuir el tiempo de ciclo del proceso de filtración estéril de un producto inyectable y, con esto, poder incrementar la capacidad productiva del área.

 Evaluar los beneficios económicos del proceso optimizado.

 Proporcionar un documento que sea una guía, tanto para la capacitación como para la consulta, de todos aquellos que lleven a cabo la implementación de proyectos de mejora bajo la metodología Lean Seis Sigma.

ALCANCE

Del proceso de manufactura de un producto inyectable, la aplicación de la metodología Lean Seis Sigma sólo se realizará al proceso de filtración estéril. El proceso a revisar se lleva a cabo en la planta de manufactura situada en la Ciudad de México, por lo que quedan excluidos procesos similares que se realicen en otras afiliadas de esta empresa que tiene su casa matriz en el extranjero.

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

Este trabajo está enfocado a lograr el cumplimiento de una de las recomendaciones más importantes para los productos inyectables, que consiste en que el proceso de filtración estéril sea llevado a cabo en un área ISO 5. El llevar el proceso antes mencionado de un ambiente ISO 7 a uno ISO 5, logrará asegurar la esterilidad del producto.

De forma adicional, se contarán con los beneficios propios de la aplicación de Lean Seis Sigma como la reducción de tiempos y costos de este proceso.

CONTENIDO CAPITULAR

INTRODUCCIÓN

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ÍNDICE

Este documento constará de la siguiente estructura:

En el Resumen podrá observarse de forma estructurada el contenido general de este trabajo de investigación. En la Introducción se explica el problema de investigación, los objetivos, la metodología a emplear y el alcance y justificación del estudio.

En el Marco teórico se sustentan las bases que se aplicarán en este estudio, se tocarán temas como el sector farmacéutico en México, lo que son los productos inyectables, el fundamento y generalidades de la filtración estéril, así como los

Resumen Introducción El sector farmacéutico en México Productos inyectables Marco teórico Filtración estéril Lean Seis Sigma

Proyecto _{Fase Definición}

Fase Control Fase Medición Conclusiones y recomendaciones Fase Mejorar Fase Analizar Bibliografía

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conceptos de la metodología Lean Seis Sigma, describiendo las fases empleadas para la resolución de problemas: definición, medición, análisis, mejora y control.

En la sección de Proyecto se desarrollará el diseño de la investigación, explicándose cómo se llevó a la práctica y la secuencia que se siguió, mostrando los métodos y técnicas empleados, para presentar los resultados del estudio mencionando los hallazgos relevantes.

Se finalizará incluyendo detalles suficientes para justificar las Conclusiones y las recomendaciones, así como presentando la Bibliografía utilizada como soporte para este estudio de investigación.

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ÍNDICE

CAPÍTULO 1

EL SECTOR FARMACÉUTICO EN MÉXICO

La industria farmacéutica, a través de la elaboración de medicamentos, contribuye a mejorar la salud de las personas, con lo que ayuda a elevar su calidad de vida.

CAPÍTULO I EL SECTOR FARMACÉUTICO EN MÉXICO

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ÍNDICE

Esta industria está integrada por redes de conocimiento científico y técnico, con una capacidad de manufactura especializada y un amplio sistema de comercialización y distribución.

Durante los últimos 25 años, la industria farmacéutica en el mundo ha sufrido una serie de transformaciones importantes. Tan sólo en el 2007 se concretaron más de cien transacciones de fusiones y adquisiciones en la industria farmacéutica a nivel mundial, con un valor promedio estimado de 1,212 millones de dólares por transacción. La concentración de ventas globales de los diez laboratorios farmacéuticos más grandes en el mundo ha variado, desde 20% en 1985 hasta 48% en el año 2000.53

Según la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), la industria farmacéutica ha sufrido transformaciones aceleradas y profundas mediante la multiplicación de alianzas estratégicas entre laboratorios, las fusiones y adquisiciones entre empresas, el crecimiento en el gasto dedicado a investigación y desarrollo, la concentración de la capacidad fabril en pocos países, el impulso a productos genéricos intercambiables, el desarrollo de la biotecnología y el inicio de la medicina genómica, etc.54

El mercado farmacéutico mundial mantiene un perfil de crecimiento constante de alrededor del 10% en los últimos años; y México representa uno de los cuatro países de mayor importancia en ventas en la región latinoamericana.55

De acuerdo al Catálogo Mexicano de Actividades Económicas, la industria farmacéutica en nuestro país se encuentra clasificada de la siguiente manera:56

53 Santos Víctor, et al., “Industria farmacéutica en México: retos y oportunidades” en

http://eleconomista.com.mx/notas-impreso/columnas/espacio-ernst-and- young/2009/02/09/industria- farmaceutica-mexico-retos-oportu. 14-Julio-2009.

54

Idem.

55

Secretaría de Salud, “Hacia una política farmacéutica integral para México”, p. 27.

56

http://inegi.gob.mx. 14-Julio.2009

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Sector 3 Industrias manufactureras Subsector 35 Sustancias químicas Rama 3521 Industria farmacéutica

Actividad 352100 Fabricación de productos farmacéuticos

Tabla 1. Clasificación de la industria farmacéutica en México

En México, los principales participantes en el sector farmacéutico son empresas internacionales, en su mayoría de capital estadounidense y europeo, aunque existe una importante industria de capital nacional.

Esta industria en México está conformada por aproximadamente 224 laboratorios

de medicamentos o productos biológicos; aproximadamente 46 forman parte de consorcios o industrias con capital mayoritariamente extranjero y las restantes son de

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ÍNDICE

accionistas predominantemente mexicanos. Además, hay 26 fabricantes de fármacos y otras 600 empresas que proveen insumos.57

La industria en México participa con poco más del 1% del producto interno bruto (PIB)58_{y aproximadamente, el 3% del PIB manufacturero.}59

La industria farmacéutica instalada abastece casi la totalidad de los requerimientos de medicinas en el país, ya que produce el 86% e importa el 14%.60

El sector farmacéutico en México se encuentra organizado por la Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica (CANIFARMA).

CANIFARMA representa y defiende los intereses generales de la industria farmacéutica y junto con las dependencias gubernamentales integra las comisiones u organismos necesarios para lograr la armonía de los intereses propios de la industria con las que demanda el interés público.61

La Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica opera con la supervisión de la Secretaría de Comercio y Fomento Industrial, el Sistema de Información Empresarial Mexicano (SIEM), en los términos establecidos por esta Ley y su Reglamento.

La industria farmacéutica está integrada por diferentes divisiones, entre las que se encuentran los laboratorios que manejan:

1. Medicamentos de uso humano 2. Medicamentos de uso veterinario

57

Secretaría de Salud, “Hacia una política farmacéutica integral para México”, p. 28.

58 El PIB es el valor monetario de los bienes y servicios finales producidos por una economía en un tiempo determinado.

Producto Interno Bruto en http://www.economia.com.mx/producto_interno_bruto.htm. 14-Jul-2009.

59

Ibidem, “Hacia una política farmacéutica integral para México”, p. 29.

60

Ibidem, p. 28.

61

http://www.canifarma.org.mx/. 14-Jul-2009.

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3. Principio activos 4. Reactivos

El sector está dominado por las grandes firmas transnacionales cuyos productos representan 80% de las ventas totales en este campo. Dichas ventas se reflejan en la siguiente tabla:62

Tabla 2. Ventas en el sector farmacéutico

Únicamente 5% de las firmas farmacéuticas se clasifican como "gran industria"; las empresas medianas y pequeñas constituyen el 50% del total de establecimientos farmacéuticos caracterizadas por su retraso tecnológico e incapacidad para elevar con rapidez sus volúmenes de producción.

Estas empresas invierten tan sólo el 1% de sus ganancias en investigación, por lo que en México, la industria farmacéutica está dedicada básicamente a la manufactura de medicamentos.

Uno de los eventos que han generado presiones en el entorno competitivo para la industria farmacéutica en México, ha sido los cambios importantes que se han registrado en la regulación sanitaria. A partir del 2005 se ha restringido a cinco años la vigencia de los registros sanitarios que debe tener todo medicamento producido y/o distribuido en México, cuando previamente los registros sanitarios eran permanentes. Estos registros sanitarios, otorgados por la Secretaría de Salud, se pueden renovar al

62

http://inegi.gob.mx. 14-Jul-2009.

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ÍNDICE

final de mencionado período. Para obtener dichos registros, los medicamentos son sometidos a pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia, cuyos costos varían entre 1 y 2.5 millones de pesos para el registro inicial y el costo de su renovación puede llegar a 75% del costo inicial.63

Además de este cambio en la normatividad sanitaria, en agosto del 2008 se publicó un decreto presidencial que elimina el “requisito de planta” que impedía que laboratorios que no tuvieran instalaciones de fabricación en nuestro país pudieran importar medicamentos. El objetivo de esta liberación es contar con una industria farmacéutica competitiva que realice investigación, lo que repercutirá en beneficios directos a la salud, como formación de expertos, cooperación entre centros de atención y de investigación, fuentes de información sistematizadas y el acceso de los pacientes a terapias innovadoras con mayor perspectiva de éxito.64

Como puede observarse, el marco legislativo que rige a la industria farmacéutica en México es muy amplio, pues además de buscar cumplir las regulaciones en cuanto a Buenas Prácticas de Manufactura y Buenas Prácticas de Documentación cuenta con las siguientes leyes y reglamentos:

LEYES Y REGLAMENTOS

Fecha de publicación en el

Diario Oficial de la Federación

Ley General de Salud 07-II-1984

Ley Federal para el Control de Precursores Químicos, Productos Químicos Esenciales y Máquinas para Elaborar Cápsulas, Tabletas y/o Comprimidos

26-XII-1997

Reglamento Interior de la Secretaría de Salud 19-I-2004 Reglamento Interior del Consejo de Salubridad General 30-X-2001

63 Santos Víctor, et. al., “Industria farmacéutica en México: retos y oportunidades”, en

http://eleconomista.com.mx/notas-impreso/columnas/espacio-ernst-and-young/2009/02/09/industria- farmaceutica-mexico-retos-oportu. 14-Jul-2009.

64

Idem.

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ÍNDICE

Reglamento Interior de la Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico de Insumos del Sector Salud

27-V-2003

Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios

13-IV-2004

Reglamento de Insumos para la Salud 04-II-1998

Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Publicidad

04-V-2000

Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud

06-I-1987

Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Protección Social en Salud

05-IV-2004

Reglamento Interno de la Comisión Nacional de Protección Social en Salud

27-II-2004

Reglamento Interno del Consejo Nacional de Protección Social en Salud

07-VII-2004

Reglamento de la Ley Federal para el Control de Precursores Químicos, Productos Químicos Esenciales y Máquinas para Elaborar Cápsulas, Tabletas y/o Comprimidos

15-IX-1999

Reglamento Interior de la Comisión para Definir Tratamientos y Medicamentos Asociados a Enfermedades que Ocasionan Gastos Catastróficos

12-IX-2005

Decreto por el que se reforma el Reglamento de Insumos para la Salud y el Reglamento de la Ley de la Propiedad Industrial

19-IX-03

Decreto por el que se reforma el artículo 77 de la Ley de la Propiedad Industrial

26-I-2004

Lista de los psicotrópicos de los grupos II, III y IV a que se refiere el artículo 245 de la Ley General de Salud

09-IX-1985

Tabla 3. Leyes y reglamentos en la industria farmacéutica en México65

NORMAS OFICIALES MEXICANAS

Fecha de publicación en el Diario Oficial de la

Federación

Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-1993, que instituye el procedimiento por el cual se revisará, actualizará y editará la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

17-VI-1994

65http://www.farmacopea.org.mx/legisla/indice.asp. 21-Jul.2009.

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Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos

31-VII-1998

Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993. Etiquetado de medicamentos

10-IV-2000

Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005.

Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996)

04-I-2006

Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998. Buenas prácticas de fabricación para fármacos

15-XI-2000

Norma Oficial Mexicana NOM-176-SSA1-1998. Requisitos sanitarios que deben cumplir los fabricantes, distribuidores y proveedores de fármacos utilizados en la elaboración de medicamentos de uso humano

17-XII-2001

Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas

07-V-1999

Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2004. Instalación y operación de la farmacovigilancia

15-XI-2004

Tabla 4. Normas Oficiales Mexicanas para la industria farmacéutica66

De forma adicional, si el laboratorio farmacéutico es una empresa transnacional, podrá requerir apegarse a la regulación descrita por la FDA (Food and Drug Administration), la OMS (Organización Mundial de la Salud), PDA (Parenteral Drug Association) y lo marcado en las Farmacopeas Internacionales.

Todos estos requerimientos buscan que las operaciones de la industria farmacéutica sean realizadas de manera adecuada.

Dichas operaciones se organizan, de forma general, de la siguiente manera:

66

Idem.

Compra de materiales (principio activo, aditivos, material de empaque) Aprobación de materiales Recibo de materiales

(27)

ÍNDICE

Figura 1. Operaciones en la industria farmacéutica

Cada una de estas actividades es evaluada por el sistema de calidad de la empresa para verificar que cada una de ellas se lleva a cabo de acuerdo al marco normativo que rige a este tipo de industria.

La empresa del proceso a mejorar en este trabajo, es una empresa farmacéutica transnacional.

La empresa maneja la división de medicamentos de uso humano, dedicándose también a la investigación para elaborar soluciones para la salud.

La empresa cuenta con una planta manufacturera en México en la cual se sigue la normatividad local e internacional para contar con productos fabricados con los más altos estándares de calidad.

Uno de los principales medicamentos que manufactura son los productos inyectables, de los cuales hablaremos a continuación.

Análisis de muestras del lote Producción y acondicionamiento Traslado a almacén Liberación del lote

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CAPÍTULO 2 PRODUCTOS INYECTABLES

CAPÍTULO 2

PRODUCTOS INYECTABLES

(29)

DEFINICIÓN 67

Los preparados parenterales (del griego para enteron, al lado del intestino) o preparaciones inyectables, son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del principio activo y otros aditivos, en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles entre sí, envasados en recipientes adecuados, que se destinan para ser introducidas al organismo parenteralmente, por diferentes vías: subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarraquídea, epidural e intraarticular.

HISTORIA

Uno de los acontecimientos más significativos en los comienzos de la terapia parenteral fue la primera inyección de medicamentos registrada hacia 1657, en las venas de animales vivos, por Sir Christopher Wren. Posteriormente, la técnica de inyección intravenosa y el conocimiento de sus implicaciones se desarrollaron lentamente durante el siguiente siglo y medio.

En 1855 el doctor Alexander Wood, de Edimburgo, describió lo que probablemente fuera la primera inyección subcutánea de medicamentos con fines terapéuticos, para lo que se utilizó una auténtica jeringa hipodérmica.

En la segunda mitad del siglo XIX surgió una creciente preocupación por la seguridad en la administración de soluciones parenterales, en gran medida debido a la obra de Robert Koch y de Luis Pasteur. Charles Chamberland desarrollaba técnicas de esterilización con aire caliente y con vapor y el primer filtro para retener bacterias (elaborado con porcelana sin vitrificar) y Stanislau Limousin desarrollaba un envase conveniente, la ampolleta totalmente de vidrio.

67

Secretaría de Salud, “Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM)”, pp.155-162, 225-227.

(30)

Hacia mediados de 1920, el doctor Florence Seibert pudo demostrar que los escalofríos y la fiebre que a menudo sobrevenían tras la inyección intravenosa de medicamentos eran causados por productos del metabolismo bacteriano, los pirógenos, que podían ser eliminados del agua mediante destilación y del vidrio calentándolo a alta temperatura.

De los desarrollos técnicos que contribuyeron a los elevados estándares de calidad en la preparación de formas parenterales, los dos que probablemente han contribuido más son el flujo laminar de aire filtrado HEPA y la microfiltración de soluciones con membrana. Esto hizo posible que se lograran condiciones ambientales ultralimpias para el proceso de soluciones mediante filtración de partículas, tanto viables como no viables.

Muchos otros desarrollos generaron avances en la tecnología asociada con la preparación segura y confiable de medicamentos parenterales. La lista que se presenta a continuación identifica algunos de los acontecimientos que contribuyeron a este desarrollo:68

Año Contribución

1926 Los medicamentos parenterales fueron aceptados para su inclusión en la quinta edición del National Formulary.

1933 Un equipo de científicos de la Universidad de Pensilvania realizó la aplicación práctica de la liofilización para materiales de uso clínico. 1934

El Congreso de los Estados Unidos aprobó la Food Drug and Cosmetic Act (Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos) que estableció la FDA (Food and Drug Administration).

1944 Se descubrió el esterilizante óxido de etileno. 1945 Se organizó la Parenteral Drug Association.

1961 W.J. Whitfield desarrolló el concepto de flujo laminar.

1962 El Congreso estadounidense autorizó a la FDA a que estableciera las actuales normas para las Buenas Prácticas de Fabricación.

1963 S.J. Dudrick desarrolló la nutrición parenteral total (NPT). 1972

La FDA introdujo el concepto de validación de procesos usado en la manufactura de productos parenterales. Se introdujeron los principios

68 Herman J., “Farmacotecnia teórica y práctica”, Tomo 3, 4, 5, 6. pp. 907-912, 1292-1295, 1391-1397,15321538, 1888-1889.

(31)

de limpieza in situ (CIP) y vapor in situ (SIP).

Tabla 5. Acontecimientos que contribuyeron al desarrollo de los medicamentos inyectables

Año Contribución

Comienzo s de 1980

Surgieron los “cuidados de la salud en el hogar” como alternativa para los pacientes cuyo estado de salud les permitía dejar el hospital para ser atendidos en el ambiente de su hogar.

1982

La insulina, obtenida a través de la Biotecnología, fue introducida en la clase farmacológica de los polipéptidos con su estabilidad y representó un desafío para el desarrollo de nuevas formas para administración parenteral.

1987

La FDA aceptó la liberación de parámetros para determinados productos esterilizados en su fase terminal a través de un proceso térmico validado. La FDA publicó: Guideline on Sterile Products Produced by Aseptic Processing.

Finales de

1980 El desarrollo de la computación llevó a la automatización de procesos yoperaciones y a una revolución en la documentación y el archivo de registros.

1991

La FDA propuso que se exigiera a los fabricantes que usaran un proceso de esterilización terminal cuando prepararan un medicamento estéril salvo que ese proceso afecte adversamente al medicamento.

Tabla 5. Acontecimientos que contribuyeron al desarrollo de los medicamentos inyectables

CLASIFICACIÓN

Los productos inyectables pueden clasificarse en alguna de las siguientes categorías:

1. Medicamentos líquidos, soluciones o emulsiones previamente preparadas (soluciones listas para inyectar).

2. Sólidos secos o líquidos concentrados, que no contienen reguladores, diluyentes ni otras sustancias, que al agregarles disolventes apropiados, producen soluciones que satisfacen las especificaciones de las preparaciones inyectables.

3. Las mismas preparaciones descritas en el párrafo anterior, excepto que contienen uno o más reguladores, diluyentes u otras sustancias.

4. Sólidos a los que se agrega algún medio líquido adecuado para obtener suspensiones homogéneas, que no se destinan para ser administradas por vía intravenosa o intrarraquídea.

(32)

5. Sólidos secos a los que se agrega algún vehículo adecuado para obtener suspensiones homogéneas, que satisfacen las especificaciones para suspensiones estériles.

Cuando se menciona solución intravenosa de gran volumen (o parenterales de gran volumen, LVP) se quiere indicar que se trata de una solución inyectable destinada para uso intravenoso y que está envasada en recipientes que contienen 100ml o más. En el caso de parenterales de pequeño volumen (SVP) se manejan volúmenes de 1, 2, 3, 5 ó 10ml.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA FORMA FARMACÉUTICA

Ventajas 69 _Desventajas70

Acción terapéutica inmediata El factor dolor (real o psicológico) y limpieza del área donde será aplicada Cuando el fármaco es inactivado en el

tracto gastrointestinal al administrarlos por vía oral

Acción difícilmente reversible

Se evitan las irregularidades de la absorción intestinal

Fabricación compleja

Acción local Difícil manipulación

Cuando el fármaco tiene sabor desagradable

Menor estabilidad que la de una forma farmacéutica sólida

Para personas inconscientes Debe ser administrado por una persona con entrenamiento profesional o el paciente debe aprender a autoinyectarse

Tabla 6. Ventajas y desventajas de los medicamentos inyectables

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Como ya se mencionó, los productos parenterales pueden ser administrados por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intradérmica, intrarraquídea o epidural. La naturaleza del producto determinará la vía de administración particular que pueda emplearse. Por esta razón:

69

25_{Remington, “Farmacia”, Tomo 2. p. 1970-1973, 2065.}

70

Idem.

(33)

1. Las suspensiones no se administran directamente en el torrente sanguíneo por el peligro de que las partículas insolubles bloqueen los capilares.

2. Las soluciones que se van a administrar por vía subcutánea requieren estricta atención al ajuste de la tonicidad, pues de lo contrario la irritación de las abundantes terminaciones nerviosas de esta área anatómica originaría un dolor pronunciado.

3. Las inyecciones destinadas a la administración intrarraquídea, epidural e intraarticular requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas.

FORMULACIÓN 71

Además del principio activo, podemos encontrar dentro de la formulación de los productos inyectables los siguientes tipos de sustancias:

1.

Vehículos

Los principales son: agua inyectable, algunos aceites vegetales o ésteres de ácidos grasos de peso molecular elevado, mono o diglicéridos sintéticos y otros compuestos en funciones de alcoholes libres o esterificados, empleados solos o mezclados.

1.1. Agua para inyectables

En la USP se describen dos tipos de agua: agua para inyectables (WFI) y agua purificada (PWTR).

La única que puede emplearse para la elaboración de inyectables es el agua para inyectables, WFI, que tiene las siguientes características:

1) Libre de pirógenos.

2) Se obtiene por destilación o por ósmosis inversa.

3) No es necesario que sea estéril, pero tiene baja carga microbiana.

71 Helman, J, “Farmacotecnia teórica y práctica”, Tomo 3, 4, 5, 6. pp. 907-912, 1292-1295, 1391- 1397,15321538, 1888-1889.

(34)

1.2. Vehículos acuosos

Algunos vehículos acuosos son reconocidos oficialmente por su uso en preparados parenterales. A menudo se utilizan como vehículos isotónicos a los cuales puede agregarse un medicamento en el momento de la administración. El efecto osmótico adicional del medicamento no debe ser suficiente como para causar molestias cuando se administra.

Estos vehículos incluyen: inyección de cloruro de sodio, inyección de dextrosa y cloruro de sodio.

1.3. Vehículos miscibles en agua

En la formulación de preparados parenterales se han utilizado numerosos solventes miscibles en agua como parte del vehículo. Estos solventes se usan para modificar la solubilidad de ciertos fármacos y para disminuir su hidrólisis. Los solventes más importantes de este grupo son alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol. Estos preparados habitualmente se administran por vía intramuscular.

1.4. Vehículos no acuosos

El grupo más importante de vehículos no acuosos está constituido por los aceites fijos. La USP contiene especificaciones que indican que estos vehículos deben ser de origen vegetal de modo que sean metabolizados y deben ser líquidos a temperatura ambiente. Los aceites que se usan son los de maíz, semillas de algodón, maní y sésamo. Los aceites fijos se utilizan particularmente como vehículos para algunos preparados de hormonas.

2.

Solutos

Estos deben caracterizarse por: 2.1. Tener un alto grado de pureza 2.2. Tener un bajo grado de contaminantes

2.3. En algunos casos se requiere materia prima de grado parenteral, es decir, estéril, como el caso de los polvos penicilínicos

2.4. Deben estar libres de pirógenos

3.

Conservadores o agentes antimicrobianos

(35)

Protegen a un preparado del crecimiento microbiano.

La USP establece que es preciso agregar agentes antimicrobianos en concentración bacteriostática o fungistática a los preparados envasados en recipientes para múltiples dosis. Estos agentes deben estar presentes en la concentración adecuada en el momento de usar el medicamento con el fin de evitar la multiplicación de microorganismos introducidos inadvertidamente en el

preparado al retirar el contenido con una aguja o jeringa hipodérmica.

Algunos compuestos terapéuticos han demostrado tener actividad antibacteriana, lo que elimina la necesidad de agregar agentes con dicha actividad. En estos casos, también puede recurrirse a la refrigeración, que lo que hace es tornar más lento el crecimiento de la mayoría de los microorganismos.

Los envases de dosis única pueden carecer de preservador antimicrobiano, ya que serán usados de inmediato después de abrirlos.

4.

Buffers

Estos se usan principalmente para estabilizar una solución contra la degradación química que puede producirse si el pH cambia apreciablemente.

Los sistemas de buffers usados normalmente deben tener una capacidad buffer tan baja como sea posible con el fin de no perturbar de manera significativa los sistemas buffer del organismo cuando son inyectados. Asimismo, el espectro buffer y su efecto sobre la actividad del producto deben ser evaluados.

Las sales de los ácidos empleadas usualmente como buffers son citratos, acetatos y fosfatos.

(36)

Vehículo Controlador de la isotonicidad Antioxidante Buffers Agente conservador Solutos Principio activo Productos inyectables CAPÍTULO 2 PRODUCTOS INYECTABLES

Figura 2. Formulación de los productos inyectables

5.

Antioxidantes

Los antioxidantes suelen ser necesarios para preservar productos debido a la facilidad con que se oxidan muchos fármacos.

El desplazamiento del aire (oxígeno) dentro y por encima de la solución, purgándolo con un gas inerte como el nitrógeno, también puede usarse como medio para controlar la oxidación de un medicamento sensible.

6.

Controladores de isotonicidad

Son sustancias que brindan comodidad al paciente.

Hay muchas sustancias que se usan en los productos parenterales para controlar la tonicidad. Sin embargo, no todos los preparados deben ser isotónicos. Los agentes utilizados son electrolitos, monosacáridos y disacáridos.

CARACTERÍSTICAS GENERALES72

72

Secretaría de Salud, “Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM)”, pp.155-162, 225-227.

(37)

1. Las soluciones inyectables preparadas por el fabricante o en el momento de emplearse, cuando son examinadas bajo condiciones adecuadas de luz, deben ser transparentes y sin partículas en suspensión.

2. En general, su pH debe ser cercano a la neutralidad, aunque en ocasiones puede variar, según la preparación de que se trate o para permitir su conservación. 3. Deben ser isotónicas, para lo cual se pueden agregar sustancias salinas u

orgánicas, a fin de igualar la tensión osmótica de los diversos líquidos del organismo.

4. Las emulsiones inyectables, preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, no deben presentar separación de fases y deben ser homogéneas por simple agitación.

5. Las suspensiones inyectables preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, pueden mostrar sedimentación, pero deben ser homogéneas por simple agitación y la suspensión debe permanecer así durante su aplicación.

6. Los envases de las preparaciones inyectables se deben llenar con un ligero exceso respecto al volumen indicado en el marbete, para permitir la extracción total del volumen deseado.

7. Los preparados inyectables deben ser estériles y libres de pirógenos.

De estas características, la esterilidad es una de las más importantes.

La esterilización es la eliminación completa de microorganismos en productos u objetos inanimados. De los procedimientos más utilizados para esterilizar están los que utilizan el calor, los cuales consideran los valores de resistencia microbiana (valor D, valor z, Fo) que indican la relación temperatura-tiempo a fin de conseguir la destrucción de los microorganismos. Otra forma de esterilizar líquidos es pasándolos por filtros de una porosidad menor que el tamaño de las bacterias. También puede hacerse uso de radiaciones, ya que éstas también pueden matar a los microorganismos. ENVASES73 1. De Vidrio

73

Idem. 27

(38)

Vidrio Tipo I. Vidrio de Borosilicatos.

Los envases de este vidrio contienen aproximadamente el 70% de sílice, 10% de anhídrido bórico alúmina en cantidad superior al 5%.

Representa el tipo de vidrio ideal para el envase de las soluciones y polvos inyectables. Se puede esterilizar ya sea antes o luego de su llenado con el medicamento, y utilizar para todo tipo de soluciones: ácidas, neutras o alcalinas. A este vidrio se le da el nombre de vidrio neutro; lo adecuado sería llamarlo vidrio de “alta resistencia hidrolítica”.

2. De Plástico

Los polímeros termoplásticos han sido instaurados como materiales de envase para preparados estériles, como productos parenterales de gran volumen, soluciones oftálmicas y, cada vez más, productos parenterales de pequeño volumen. Para que este uso sea aceptable deben tomarse en cuenta las tareas y áreas problemáticas principales relacionadas con el uso de estos materiales:

2.1. La permeación de vapores u otras moléculas en cualquier dirección, a través de la pared del envase de plástico.

2.2. La absorción y/o adsorción de moléculas de medicamentos o iones sobre material plástico.

Una de las principales ventajas de usar envases de material plástico es que no se rompen como los de vidrio; además, su peso es significativamente menor. La mayor parte de los materiales plásticos tiene la desventaja de que no son tan transparentes como el vidrio y por consiguiente impiden la inspección de su contenido. Además, mucho de estos materiales se ablandarán o se fundirán en las condiciones habituales de esterilización térmica.

3. Cierres de goma (tapones)

Con el fin de permitir la introducción de la aguja de una jeringa hipodérmica en un frasco-ámpula de dosis múltiples y de asegurar el resellado tan pronto como se retire la aguja, cada frasco-ámpula está sellado con un cierre de goma mantenido en su sitio por una tapa de aluminio.

Los cierres de goma están compuestos por múltiples ingredientes que son plastificados y mezclados a elevada temperatura en máquinas moledoras.

(39)

Luego la mezcla plastificada se coloca en moldes y se vulcaniza (se cura) bajo alta temperatura y presión. Durante la vulcanización los filamentos de polímero forman ligaduras cruzadas debido al agente vulcanizante, con la ayuda del acelerador o el activador, de modo que el movimiento queda restringido y el cierre moldeado adquiere el carácter elástico y flexible requerido para su uso.

PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCIÓN74

Para manufacturar un producto inyectable se siguen los siguientes procesos:

1.

Limpieza de los envases y equipos

Los envases y los equipos que entran en contacto con el preparado parenteral deben ser limpiados de manera meticulosa.

Existen varias máquinas para limpiar envases para productos parenterales. Éstas pueden variar en su complejidad desde un pequeño lavador rotatorio hasta grandes lavadoras automáticas capaces de procesar varios miles de envases por hora. La selección de cada tipo en particular es determinada principalmente por el tipo físico del envase, su situación con respecto a la contaminación y por la cantidad a procesar en un tiempo dado.

En cuanto a los equipos, se aconseja desarmarlos lo más seguido que sea posible para tener acceso a las estructuras internas. Para que la limpieza sea integral las superficies deben ser cepilladas totalmente con un cepillo de cerdas rígidas y un detergente eficaz, prestando especial atención a las uniones, los surcos, las roscas de los tornillos y otras estructuras capaces de acumular restos.

La exposición a una corriente de vapor limpio ayudará a desalojar residuos de las paredes de los tanques estacionarios, las espitas y estructuras similares. Después de cumplir los pasos de limpieza debe hacerse un enjuague integral con agua purificada y finalmente con agua para inyección.

2.

Manipulación después de la limpieza

74 Helman, J. “Farmacotecnia teórica y práctica”, Tomos 3, 4, 5, 6. pp. 907-912, 1292-1295, 1391- 1397,15321538, 1888-1889.

(40)

Los envases húmedos y limpios deben ser manipulados de manera tal que no pueda reintroducirse ninguna contaminación. Una superficie húmeda capta contaminantes muchos más fácilmente que una superficie seca. Por esta razón, los envases lavados y húmedos deben ser protegidos, por ejemplo, por un flujo laminar de aire limpio, hasta que sean cubiertos en una caja de acero inoxidable o pasen al túnel de esterilización.

3. Preparación del producto

Lo primero a realizar es la medición de las cantidades a emplear con la mayor exactitud posible. Es preciso que el equipo no esté tan húmedo como para diluir el producto o producir incompatibilidad física.

El orden de mezclado de los ingredientes puede afectar significativamente el producto, en especial si se trabaja con grandes volúmenes, caso en el cual el logro de la homogeneidad requiere un considerable tiempo de mezclado.

4. Filtración

Una vez que el producto ha sido mezclado se debe filtrar como solución en el caso de que el producto no se someta a una esterilización posterior al procedimiento de llenado, con el fin de eliminar los microorganismos.

5. Llenado

Durante el llenado de los envases con un producto hay que observar los cuidados más estrictos para evitar la contaminación, en especial si el producto ha sido esterilizado por filtración y no será esterilizado en el envase final. En estas condiciones el proceso se denomina “llenado aséptico”, dado que esta operación expone el producto estéril al ambiente, al equipo y a la manipulación del operador hasta que se pueda sellar el envase individual.

6. Sellado

Ampolletas. Los envases llenos deben ser sellados lo antes posible para evitar que el medio ambiente contamine su contenido. Las ampolletas se cierran fundiendo una porción del cuello de vidrio.

(41)

Viales. Estos envases se sellan cerrando la abertura con un tapón de goma, lo que debe hacerse lo más rápido posible después del llenado y con mucho cuidado para evitar la contaminación del contenido. Por eso estos envases deben estar siempre cubiertos, excepto durante el mínimo tiempo requerido para el llenado y la introducción del cierre de goma. Durante este último periodo crítico los envases abiertos tienen que ser protegidos de la contaminación, preferiblemente con flujo laminar de aire filtrado HEPA.

Los cierres de goma son mantenidos en su sitio por medio de casquetes de aluminio, los cuales cubren el tapón y son doblados hacia adentro, bajo el labio del frasco, para mantenerlos en su sitio.

7. Esterilización

Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá ser esterilizado después de haber sido sellado en su envase final (esterilización terminal) y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado.

8. Inspección

Después de que un producto inyectable es llenado en su contendor final, cada pieza es sometida a un proceso de inspección, en el cual se buscan defectos críticos, mayores, menores o defectos cosméticos.

9. Etiquetado y acondicionado

El etiquetado de un producto inyectable debe suministrarle a los usuarios toda la información necesaria para garantizar la seguridad y el uso correcto del agente terapéutico. Como toda esta información no se puede inscribir en el mismo envase y ser legible, se la puede entregar como material impreso agregado.

Una vez integrada esta información, el contenedor con el producto se coloca en su contenedor final (envase secundario).

CARACTERÍSTICAS DE LAS ÁREAS DE TRABAJO75

75 FDA, “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice Guidance for Industry”, p. 5.

(42)

Características Generales

Las áreas se dividen en:

Clase 100 (ISO 5) No más de 3520 partículas > 0.5 micras por metro cúbico Menos de un microorganismo por metro cúbico

Son áreas destinadas a los procesos críticos que requieren condiciones para asegurar la esterilidad del producto, como el llenado aséptico y la filtración estéril

Clase 1000 (ISO 6) No más de 35,200 partículas > 0.5 micras por metro cúbico Menos de 7 microorganismos por metro cúbico

Son áreas de soporte para las clase 100

Clase 10,000 (ISO 7) No más de 352,000 partículas > 0.5 micras por metro cúbico

Menos de 10 microorganismos por metro cúbico

Áreas destinadas para fabricación y procesos de limpieza

Tabla 7. Clasificación de las áreas donde se manufacturan los medicamentos inyectables

Características Generales

Clase 100,000 (ISO 8) No más de 3,520,000 partículas > 0.5 micras por metro cúbico

Menos de 100 microorganismos por metro cúbico Son áreas de soporte para las clase 10,000

Tabla 7. Clasificación de las áreas donde se manufacturan los medicamentos inyectables

CONTROL DE CALIDAD EN INYECTABLES

Con el fin de garantizar las características de un producto inyectable, debe prestarse consideración a los siguientes aspectos:

1. Asegurar que el personal responsable de las tareas asignadas sea capaz y calificado para realizarlas.

(43)

2. Asegurar que los ingredientes usados para componer el producto tengan la identidad, la calidad y la pureza deseadas.

3. Validar procesos críticos para estar seguros de que el equipo usado y los procesos garanticen que el producto terminado poseerá las cualidades esperadas.

4. Mantener un ambiente de producción adecuado para realizar los procesos críticos requeridos, poniendo atención en el orden, limpieza y asepsia.

5. Confirmar por medio de procedimientos adecuados que los productos terminados tengan la potencia, pureza y calidad requerida.

6. Establecer mediante una evaluación adecuada de la estabilidad que los medicamentos conservarán su potencia, pureza y calidad hasta la fecha de expiración establecida.

7. Asegurar que los procesos se realicen siempre de acuerdo con procedimientos establecidos y escritos.

8. Proveer condiciones y procedimientos adecuados para prevenir confusiones. 9. Establecer procedimientos adecuados, con documentación que los sustente,

para investigar y corregir fallas o problemas en la producción o el control de calidad.

10. Proveer una separación adecuada de las responsabilidades de control de calidad respecto de las de producción para asegurar la toma de decisión independiente.

Es por todo lo anteriormente revisado, por lo que se considera que el proceso de manufactura de los productos inyectables es uno de los que cuenta con mayor complejidad en la industria farmacéutica.

La manufactura en los procesos inyectables es sumamente cuidada, al tratarse de medicamentos que serán inyectados en el paciente; por esta razón, los controles que se tienen son estrictos.

Por la importancia de su vía de administración, se ha ido mejorando e innovando en el desarrollo de este tipo de medicamentos, poniéndose especial atención en

(44)

preservar una de las características más importantes de esta forma farmacéutica: la esterilidad.

(45)

CAPÍTULO 3 FILTRACIÓN ESTÉRIL

CAPÍTULO 3

FILTRACIÓN ESTÉRIL

(46)

Como se mencionó en el capítulo anterior, una de las principales características de un producto inyectable es que debe ser estéril, es decir, debe estar libre de microorganismos; recordando que los microorganismos son formas de vida muy pequeñas que sólo pueden visualizarse con el microscopio.

Aunque el calor es la forma más efectiva y más común para la esterilización de líquidos, no se puede utilizar para la esterilización de líquidos sensibles al calentamiento; en estos casos, uno de los principales métodos que se emplean para tener una solución libre de microorganismos es la filtración estéril.

Para entender lo que es la filtración estéril y su importancia en el proceso de manufactura de un producto inyectable, consideremos lo siguiente:

DEFINICIÓN DE FILTRACIÓN

La filtración es una

técnica

, proceso tecnológico u

operación unitaria de separación

, por la cual se hace pasar una mezcla de

sólidos

y

fluidos

,

gas

o

líquido

, a través de un medio poroso o medio filtrante que puede formar parte de un dispositivo denominado filtro, donde se retiene la mayor parte de los componentes sólidos de la mezcla.

La variedad de dispositivos de filtración o filtros es tan extensa como las variedades de materiales porosos disponibles como medios filtrantes y las condiciones particulares de cada aplicación: desde sencillos dispositivos, como los filtros domésticos de

café

o los

embudos de filtración

para separaciones de laboratorio, hasta grandes sistemas complejos de elevada automatización como los empleados en las industrias

petroquímicas

para la recuperación de catalizadores de alto valor, o los sistemas de tratamiento de agua potable destinada al suministro urbano.

(47)

Es decir, la filtración tiene una amplia gama de aplicaciones: desde el procedimiento analítico en el laboratorio hasta aplicaciones técnicas en grandes líneas de producción.

En prácticamente todas las ramas industriales se filtra, ya sea en el análisis de alimentos, el análisis de gases, en el control microbiológico o en la industria farmacéutica.

TIPOS DE FILTRACIÓN

El patrón de clasificación de los procesos de filtración es diverso, y según obras de referencia, se puede realizar en función de los siguientes criterios:

1. El mecanismo de filtración

2. La naturaleza de la mezcla

3. La meta del proceso

4. El ciclo operacional

5. La fuerza impulsora

Por lo que nos enfocaremos al tipo de filtración que tiene por meta la eliminación de microorganismos, proceso que se conoce como filtración estéril.

FILTRACIÓN ESTÉRIL

La filtración estéril es un proceso para eliminar microorganismos de un fluido, donde éste pasa a través de un filtro cuya principal característica es que cuenta con una membrana con un tamaño de poro de 0.22 micras o menor.

Este tamaño de poro permite retener el paso de microorganismos y, a la vez, permite el paso de líquidos. Algunas de las células microbianas más grandes son

(48)

mayores de 10 micras de diámetro, pero en el extremo inferior de la escala de tamaño, ciertas bacterias tienen menos de 0.3 micras de diámetro.76

76

Thomas D. Brock & Micheal T. Madigan. “Microbiología”, p. 359.

(49)

Solución antes de filtrar

(50)

Solución estéril

Figura 3. Proceso de filtración estéril

Hay tres tipos principales de filtros: los de profundidad, de membrana y nucleoporo.

El tipo más común para la esterilización es el filtro de membrana. Éste es un disco

resistente, compuesto generalmente de acetato de celulosa o de nitrato de celulosa, fabricado de tal forma que contenga una gran cantidad de pequeñísimos agujeros. El filtro de membrana difiere del filtro de profundidad en que el primero funciona más como una malla que atrapa muchas de las partículas sobre la superficie del filtro. Los filtros de membranas son estructuras abiertas con un 80-85% de filtro ocupado por espacio vacío. Esta abertura proporciona una velocidad de flujo relativamente alta, a

Medio filtrante de 0.22 micras