CURSO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA (SMIBA)

CURSO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA (SMIBA)

Módulo Endocrinología

- Coordinador: Dr. Oscar A. Levalle

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2/10: - Introducción general y neuroendocrina. Oscar Levalle

- Neuroendocrinología: Acromegalia–Adenomas no funcionantes. Oscar Levalle

9/10: - Sindromes de hiper e hipofunción adrenal. Julieta Tkatch - Neuroendocrinología: Hiperprolactinemia. Oscar Levalle

16/10: - Enfermedades del metabolismo mineral-óseo. Silvia Karlsbrum - Osteoporosis: causas, tipos, diagnóstico. Betiana Perez

23/10: - Nódulo y cáncer tiroideo. Adriana Vazquez

- Alteraciones de la función tiroidea. Marcos Abalovich 30/10: - Trastornos del eje gonadal. Oscar Levalle

- Endocrinología en el envejecimiento. Oscar Levalle

Sistema endocrino

CONCEPTOS BÁSICOS

Dr. Oscar A. Levalle

Consultor, División Endocrinología, Hospital Durand

Sistema endocrino

Aporta mecanismos para la comunicación

entre células y órganos

El término “ENDOCRINO” se refiere al

proceso de secreción de sustancias

“HORMONAS” que ejercen acciones

regulatorias en células distintas a las que

la producen

Sistema endocrino

Existen tres formas de comunicación celular

La hormona liberada por una glándula actúa

en forma:

Endocrina

Paracrina

Autocrina

Sistema endocrino

•

MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL

•

CONCEPTO DE RECEPTOR

•

MECANISMOS DE TRANSPORTE HORMONAL

Efectos de las hormonas en las células

Hormona

+

Receptor

Interacción hormona-receptor:

características

La hormona actúa al unirse a sitios de otras

células,

“RECEPTORES”

Especificidad:

habilidad para distinguir la hormona de cualquier otra

sustancia

Afinidad:

determina la facilidad con la que se separa y se une de su

receptor

Debe ser capaz de transmitir la información al núcleo

celular y promover una acción determinada

Tres grupos principales de hormonas

1) Hormonas polipeptídicas/proteicas:

De 3 aa (TRH) a 200 aa (PRL)

Se almacenan en vesículas para su exocitosis

Ej: Adenohipófisis, neurohipófisis, páncreas, etc

2) Hormonas derivadas de aminoácidos:

De tamaño pequeño

Tres grupos principales de hormonas

3) Hormonas esteroideas:

Derivadas del colesterol

Moléculas pequeñas, no se almacenan

Liposolubles, difunden por la membrana

Ej:

• Glucocorticoides: corticosterona

• Mineralocorticoides: aldosterona

• Hormonas sexuales: Progesterona, Testosterona, Estradiol • Vitamina D

Proteínas de membrana

Proteínas de membrana:

- Transportan moléculas pequeñas de un lado a otro de la membrana - Hay 3 tipos de

transportadores:

􀂾 Transportadores que requieren hidrólisis de ATP para su funcionamiento se denominan bombas

Hormonas peptídicas y amínicas que

emplean receptores de membrana

Hipotálamo:

TRH, CRH, GHRH, Somatostatina, GnRH Adenohipófisis:

GH, TSH, ACTH, FSH, LH Neurohipófisis:

Horm antidiurética (ADH), Oxitocina, vasopresina Tiroides: Calcitonina Pancreas: Insulina , Glucagon Paratiroides: PTH

Hormonas peptídicas y amínicas que

emplean receptores de membrana

Placenta:

Gonadotropina coriónica humana (hCG) Riñón:

Renina, Eritropoyetina Corazón:

Péptido natriurético atrial (ANP) Estómago: Gastrina Intestino Delgado: Secretina, Colecistocinina Médula suprarrenal: Adrenalina, noradrenalina

Transducciones de señales:

Receptores acoplados a proteína G

Receptores “serpentina” (7 pasos transmembrana)

- dominio extra-celular

- región transmembrana

Modelo de la activación del receptor de GnRH

GnRH

Calcio

Receptores intracelulares

Superfamilia de receptores esteroideos:

• Receptor de progesterona

• Receptor de estrógenos

• Receptor de andrógenos

• Receptor de glucocorticoides

• Receptor de mineralocorticoides

• Los receptores de hormonas tiroideas tienen una

gran homología con los receptores esteroideos

Receptores intracelulares

N

C

Dominio de

activación

unión al DNA

Dominio de

Dominio de

unión al

ligando

Situaciones que conducen a pérdida de función

del receptor

Mutaciones que originan menor número de receptores

Ej: receptor de insulina y de Lipasa Hepática (hiper-colesterolemia familiar congénita)

• Mutaciones que alteran la biosíntesis del receptor • Mutaciones que aceleran la degradación del receptor

• Mutaciones que conducen a menor afinidad por su ligando

Ej: receptor de insulina

• Generación de anticuerpos contra el receptor que: - inhiben la unión del ligando al receptor - aceleran la degradación del receptor

Mutaciones que llevan a ganancia de

función del receptor

Receptor de LH: Ej Pubertad precoz masculina familiar

“ de TSH: Ej Nódulo tiroideo hiperfuncionante esporádico

“ de TSH: Ej Hipertiroidismo no autoinmune

Receptor de Vasopresina: Ej Antidiuresis nefrogénica inadecuada

Sistema endocrino

TRANSPORTE HORMONAL

Las hormonas solubles en agua son transportadas

en el plasma en solución y no requieren de un

mecanismo específico

Las hormonas insolubles requieren de proteínas de

transporte

La mayoría de las hormonas actúan sobre la célula

en estado libre, por lo cual las proteínas sirven de

Hormonas esteroideas

Fracción Unida a Proteínas Plasmáticas

Fracción Unida a Globulinas Transportadoras

Fracción Libre o Disociada

Proteínas Transportadoras

Globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG)

• Elevada afinidad por andrógenos y estrógenos • Alta especificidad

• Alta velocidad de disociación

Globulina transportadora de corticosteroides (CBG)

• Alta afinidad y especificidad por esteroides adrenales

Albúmina

• Afinidad relativamente baja

Sistema endocrino

•

MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL

•

CONCEPTO DE RECEPTOR

•

MECANISMOS DE TRANSPORTE HORMONAL

S. N. C.

Hipotálamo

Hipofisis

--

-Hipotálamo

Hipófisis

Tiroides

-Hipotálamo

Hipófisis

Suprarrenal

-Hipotálamo

Hipófisis

Ovario

-+

+

-Causas de hipo e hiper función del sistema endocrino

Destrucción / Bloqueo ---> _Glándula <---- Tumor / Hiperplasia

Prohormona <--- Produc. Ectópica/Iatrogenia Hormona Receptor Efector Respuesta --- Estimulación --- Daño tisular Defecto ---> Defecto ---> Anticuerpos ---->

NEUROENDOCRINOLOGÍA

Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

ADENOHIPOFISIS

TSH LH - FSH ACTH PRL GH

(-) DA

(-) SS

Clasificación de las

Enfermedades

Hipotálamo-Hipofisarias

Enfermedades Suprahipofisarias

Destrucción del tallo hipofisario

Tumores - Cirugía - Trauma - Vascular

Lesión hipotalámica

Tumores - Cirugía - Trauma - Vascular Irradiación - Tóxicos

Sarcoidosis - Infección

Idiopática - Genética

Panhipopituitarismo

Déficit aislado de gonadotrofinas

Enfermedades Hipofisarias

Prolactinoma

Acromegalia

Enfermedad de Cushing

Tumor productor de gonadotrofinas

Tumores no funcionantes

Craneofariengeoma - Quistes

Sindrome de Sheeham

Hipofisitis - Histiocitosis X - Sarcoidosis

Aracnoidocele

Infecciones - Hemocromatosis

Aneurismas - Trombosis seno cavernoso

Eje Hipotálamo-Hipofisario

Evaluación Endocrinológica

basal y pruebas funcionales

Resultados precisos

• Hormonas a evaluar

• Estímulos / inhibición

• Estructura química

_{• Métodos de medición}

• Limitaciones

metodológicas

Evaluación de la función hipofisaria

Eje H-H-Tiroideo

Prueba de estímulo

TRH

Medición por métodos ultrasensibles

Determinación basal de:

TSH, T3, T4 total, T4 libre

Anticuerpos:

Anti-peroxidasa,

Anti-tiroglobulina,

Eje H-H Adrenal

Pruebas de estímulo

Hipoglucemia insulínica CRH

ACTH rápido

ACTH y/ó cortisol

S

Pruebas de inhibición

Vena yugular izq Vena yugular der

Senos petrosos

Cateter Cateter

BILATERAL Y SIMULTÁNEO ACTH Basal, 2’, 5’ y 10’ Post

estímulo con DDAVP Gradiente SP / P > 2

CATETERISMO DE SENOS PETROSOS

ACTH ???

NIH: 246 SC. S 100% E 100% NEJM 1991,325:897 Kaltsas G: 112 SC. S 97% E 100% JCEM 1999,84:487 G. Coop Ital.: 95 SC. S 85% E 100% JCEM 1999, 84:440

Senos petrosos

ACTH Periferia:170pg/ml

ACTH SD: 3000 pg/ml ACTH SI:1700pg/ml

CATETERISMO DE SENOS PETROSOS en paciente con RNM selar Normal

Gradiente : 10 Gradiente : 18

Eje H-H- Gonadal

Pruebas de estímulo

- Nivel hipotalámico:

Clomifeno

- Nivel hipofisario:

GnRH

- Nivel gonadal:

LH

Eje Prolactínico

Pruebas de estímulo

Medición de PRL

Dosaje de PRL

en condiciones basales

Eje Somatotrófico

Pruebas de estímulo

Prueba de inhibición

TTOG

Medición de GH

Clasificación de Adenomas Hipofisarios

La 1ª clasificación, distinguía por afinidad tintorial del citoplasma: – Acidófilos , Basófilos y Cromófobos

Clasificación según tamaño tumoral y grado de invasividad:

G I: intraselar < 10 mm

G II: intraselar > 10 mm

G III: expansión extraselar

• Clasificación Funcional:

Tiene en cuenta el tipo celular, la secreción del tumor y su citogenética

Por INMUNOHISTOQUÍMICA Y MICROSCOPIO

ELECTRONICO se identificaron 17 tipos de adenomas, cada uno con su propia morfología, inmunohistoquímica y

características biológicas

Thapar K, Kovacs K, Laws Jr E, Muller P, : Pituitary Adenomas: Current Concepts in Classification , Histopathology, and Molecular Biology. The Endocrinologyst 1993

Clasificación de Adenomas Hipofisarios

Adenoma Hipofisario. Clasificación clínica

Funcionantes:

PROLACTINOMA:

Sind. de Amenorrea-Galactorrea

GONADOTROPINOMAS:

Sind. hiperestimulación ovárica y Pubertad precoz SOMATOTROPINOMAS: Acromegalia CORTICOTROPINOMAS: Enf. de Cushing TIROTROPINOMAS: Hipertiroidismo secundario

Clinicamente No Funcionantes:

ACTH +: ACTH silente GH +: GH silente

INACTIVOS:

- para todas las hormonas (cromófobos veros)

Diagnóstico

por

Hipófisis

en el

Hiperplasia

hipofisaria

Definición:

- Masa tumoral en la región selar

- Hallada incidentalmente a través de

estudios neuroradiológicos

- En ausencia de síntomas y/o signos

endocrinológicos o neurológicos

relacionados con la misma

Incidentaloma Hipofisario

Hallazgos Neuroradiológicos

• Hall: RMI en 100 voluntarios asíntomáticos, 10% con lesiones de 3-6 mm

• Chambers: 10/50 sujetos asintomáticos con zonas hipodensas >3 mm por TAC

• Altura de hipófisis normal: 3 a 9 mm en mujeres sanas de 15-30 años

• 600 pacientes de varias series: 6% > 7 mm, 1% > 8 mm y 0,5% > 9 mm

• Chanson: Hipertrofia hipofisaria como causa de incidentaloma hipofisario:

– 7 mujeres asintomáticas con altura hipofisaria > 9 mm, 4 contacto con quiasma

Incidentaloma Hipofisario

Hallazgos de Autopsia

– Quistes de pars intermedia, Focos de MTS, Abscesos y Quistes epidermoides (11%)

Lesiones < 3 mm:

- Quistes de Pars intermedia y microadenomas • 1990 Molitch: review con 9472 sujetos: 6,5%-26,7

– 34/81 (42%) tuvieron IH positiva para PRL – Solo se hallaron 3 macroadenomas

Macro-incidentalomas

• Nishizawa: 28 casos de macroadenomas hallados en estudios por imágenes. Excluyen pacientes con transtornos visuales e

Hipersecreción hipofisaria.

Baja tasa de crecimiento a largo plazo (6 m-10 años)

• Feldkamp: en 67 casos, 37 Macroadenomas

– 52% varones, 12% Prolactinomas, 4% transtornos visuales y 15% deficiencia hipofisaria

– Aumento tumoral a largo plazo en 3% de los micro y en 26% de los macro