DIRECCION CAPACITACIÓN | Línea Cardio-Vascular
MANUAL CAPACITACIÓN
CARDITRAN FAMILIA.
APARATO CIRCULATORIO
Reseiia anatomo-fisiol6gica ... 124
Corazon ... 126
Vasos sangurneos ... 128
Sangre ... 130
Hipertensi6n arterial ... 136
Tratamiento ... 143
Autoevaluaci6n ... 145
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO CARDITRAN 150 mg
CARDITRAN 300 mg
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene:
CARDITRAN 150 mg Cada comprimido contiene:
Irbesartán……….150 mg
CARDITRAN 300 mg Cada comprimido contiene: Irbesartán……….300 mg
Excipientes c.s.p...1 comprimido
Excipientes c.s.p...1 comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
- Tratamiento de la hipertensión esencial.
- Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihipertensivo (ver 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día, con o sin alimentos. El irbesartán a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de 75 años.
En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de irbesartán puede incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administración concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con irbesartán (ver 4.5).
Pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos
La terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de irbesartán una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de irbesartán en estos pacientes se demostró en dos ensayos clínicos en los que irbesartán se administró junto con otros fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver 5.1).
Insuficiencia renal
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis (ver sección 4.4).
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes ancianos
Aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.
Pacientes pediátricos:
No se recomienda el uso de irbesartán en niños y adolescentes ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación (ver 6.1). Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver 4.6 y 4.4).
Pacientes menores de 18 años
Lactancia (ver 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situaciones deben corregirse antes de la administración de irbesartán.
Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. Aunque este aspecto no se ha observado con irbesartán, puede presentarse un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.
Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina cuando irbesartán se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de experiencia con la administración de irbesartán en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.
Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver 5.1).
Hiperkalemia: como con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con irbesartán, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardíaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver 4.5).
Litio: no se recomienda la combinación de litio e irbesartán (ver 4.5).
Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con los fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de irbesartán.
Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda.
Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto irbesartán como los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos en la reducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la población de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver 5.1).
Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Pacientes pediátricos: aunque irbesartán se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2)
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Por contener aceite de ricino hidrogenado puede provocar molestias de estómago y diarrea. Este medicamento no contiene gluten.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con irbesartán (ver 4.4).
Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) no se recomienda (ver 4.4).
Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima conversor de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada(ver 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.
Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.
Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fototoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección 5.3). Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia: irbesartán está contraindicado (ver sección 4.3) durante el periodo de lactancia. Se desconoce si irbesartán se excreta en la leche humana. Irbesartán se excreta en la leche de ratas lactantes.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos de irbesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán altere esta capacidad.
Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento pueden aparecer mareo o fatiga.
4.8 Reacciones adversas
En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartán (56,2%) y los grupos placebo (56,5%). La discontinuación debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del tratamiento.
En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo superior al grupo placebo.
La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán. Los términos marcados con un asterisco (*) se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en >2% de
los pacientes diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al grupo placebo.
Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Exploraciones complementarias:
Muy frecuentes: se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia (≥ 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo placebo.
Frecuentes: en los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos significativos (1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas. Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina*, que no fue clínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada tratados con irbesartán. Trastornos cardíacos:
Poco frecuentes: taquicardia Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareo, mareo ortostático*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: tos
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas/vómitos
Poco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: dolor musculoesquelético*
Trastornos vasculares:
Frecuentes: hipotensión ortostática* Poco frecuentes: rubor
Trastornos generales y alteraciones en el punto de administración: Frecuentes: fatiga
Poco frecuentes: dolor torácico.
Trastornos del sistema reproductor y de la mama: Poco frecuentes: disfunción sexual
Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experiencia post-comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificaciones espontáneas:
Trastornos del sistema nervioso: Cefalea
Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus
Trastornos gastrointestinales:
Disgeusia
Trastornos renales y urinarios:
Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Vasculitis leucocitoclástica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de creatinacinasa), calambres musculares
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiperkalemia
Trastornos del sistema inmunológico:
Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria Trastornos hepatobiliares:
Hepatitis, anomalías en la función hepática
Pacientes pediátricos: en un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%) , hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los niveles de creatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.
4.9 Sobredosis
La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis con irbesartán. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina-II, código ATC: C09C A04.
Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por vía oral.
Mecanismo de acción: parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.
Eficacia clínica:
Hipertensión
Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardíaca. La disminución de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.
El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.
El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).
La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.
No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.
La reducción de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y 4,5 mg/kg (alta) fue evaluada en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo (diabetes, historia familiar de hipertensión) de edades comprendidas entre 6 y 16 años durante un periodo de 3 semanas. Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de 11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes fueron re–aleatorizados, bien al fármaco o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan, la variación fue de +0,1mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).
Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía
El estudio IDNT (Irbesartán Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartán sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se les ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial
predefinido ≤ 135/85 mm Hg o una reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un 76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino, respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.
Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardíaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.
El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartán on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión a proteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble ciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a proteinuria franca (tasa de excrección de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa de excrección de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión arterial predefinido fue ≤ 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcioantagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartán 300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán (9,7%) presentó proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria franca fue evidente a los tres meses del inicio del tratamiento y continuó durante el seguimiento de 2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de irbesartán (34%) que en el grupo placebo (21%).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas
es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.
Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada), se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán algo más elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (≥ 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la vida media de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en pacientes ancianos.
Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV de irbesartán marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán inalterado.
Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.
Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del fármaco que originan una disminución de la percusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.
No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.
Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se
resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.
DESCRIPCION
La Amlodipina es un calcio antagonista (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) del grupo de las dihidropiridinas, que impide el paso de los iones calcio a través de la membrana al músculo liso y cardiaco. La acción antihipertensiva del amlodipino es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular.
Mecanismo de acción: El mecanismo exacto, por el que la Amlodipina alivia la angina, no se ha determinado plenamente, pero este fármaco reduce la carga isquémica total mediante las dos acciones siguientes:
mediante una dilatación de las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, este desahogo del corazón reduce el consumo de energía del miocardio, así como sus necesidades de oxígeno. mediante la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como las arteriolas, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal), y contrarresta la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaco.
En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a lo largo de 24 horas. Igualmente, en pacientes con angina, la administración de Amlodipina, una vez al día, produjo un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina, tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del segmento ST, y disminuyó el número de ataques y consumo de tabletas sublinguales de nitroglicerina.
En los estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% de la Amlodipina circulante está unida a las proteínas plasmáticas. La Amlodipina no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso, ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos, y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota. Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA han mostrado que la Amlodipina no produce deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica.
Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar la Amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA ha demostrado que el fármaco no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. De acuerdo con el mismo estudio (PRAISE), se observó con Amlodipina una reducción estadística y clínicamente significativa de la mortalidad y de la morbilidad y mortalidad combinadas, en un subgrupo de pacientes que no presentó síntomas o signos clínicos sugerentes de enfermedad isquémica subyacente.
Propiedades farmacocinéticas: Absorción: después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La absorción de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg.
Biotransformación/eliminación: la semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración de una vez al día. Después de la administración continuada se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 7-8 días. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos. En los pacientes con cirrosis la semivida de eliminación es prolongada de modo significativo [1]. La farmacocinética de la Amlodipina no es afectada de forma significativa por la insuficiencia renal. En los ancianos la AUC aumenta en un 40-60% y el aclaramiento plasmático aumenta igualmente de forma significativa.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la hipertensión:
Adultos: Inicialmente 5 mg/día una vez al día con una dosis máxima de 10 mg/día. Los efectos antihipertensivos máximos pueden tardar varias semanas en establecerse plenamente. En los pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial se debe reducir en un 50%.
Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.
Niños: la seguridad y eficacia de la Amlodipina no han sido establecidas. Tratamiento de la angina estable o de la angina vaso espática:
Adultos: Inicialmente 5 mg a 10 mg día una vez al día. La dosis de mantenimiento suele ser de 10 mg/día. En los sujetos con insuficiencia hepática la dosis inicial debe ser de 2.5 mg.
Ancianos: la dosis inicial debe ser de 2.5 mg una vez al día, ajustándose posteriormente en función de la respuesta obtenida.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
Adultos: el uso de la Amlodipina en la cardiomiopatía isquémica está siendo investigado. Aunque la Amlodipina no ha mostrado beneficios en la insuficiencia cardíaca isquémica, está demostrado que no empeora la insuficiencia cardiaca compensada (i.e., NYHA Class II and Class III). En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) 1153 pacientes (80% con insuficiencia cardíaca de clase III debido o no a enfermedad isquémica) fueron aleatorizados para recibir Amlodipina en dosis de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día o placebo. Al mes del inicio del tratamiento la dosis media de Amlodipina fue 8.8 ± 0.6 mg/días. Después de 14 meses de seguimiento los pacientes tratados con Amlodipina mostraron una reducción significativa de eventos fatales o muy graves, pero sólo en el
subgrupo de cardiomiopatía no isquémica. En la insuficiencia cardíaca de origen isquémico los resultados fueron similares al placebo.
Ancianos: considerar una reducción en la dosis.
Los pacientes con insuficiencia renal no requieren reajustes de dosis. La Amlodipina está fuertemente unida a las proteínas del plasma y no es dializable.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La Amlodipina está estructuralmente emparentada con la Nifedipina (una 1,4-dihidropiridina) y está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las dihidropiridinas.
La Amlodipina deber ser empleada con precaución en pacientes con severa bradicardia o fallo cardiaco (en particular cuando se asocia a un b-bloqueante) debido a la posibilidad de un shock cardiogénico por sus propiedades inotrópicas negativas y potentes efectos hipotensores. Los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo que reciban Amlodipina para el tratamiento de la angina deberán ser estrechamente vigilados para comprobar que el fármaco no empeora la insuficiencia cardíaca. Aunque la Amlodipina ha mostrado no empeorar la insuficiencia cardiaca de grado III, se debe evitar en los pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA Clase IV.
La Amlodipina es un potente hipotensor y no debe ser administrado a pacientes con presión arterial sistólica < 90 mm Hg.
Insuficiencia hepática: como con todos los antagonistas del calcio, en los pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de la Amlodipina está prolongada, ya que la Amlodipina se metaboliza por esta vía, y no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, en estos pacientes, las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta iniciándose el tratamiento con dosis más bajas que en los adultos normales.
La Amlodipina está relativamente contraindicada en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que puede empeorar el gradiente de presión anormal asociado a esta condición.
La Amlodipina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque la Amlodipina ha demostrado ser atóxica para los animales de laboratorio no existen estudios controlados en humanos y por lo tanto este fármaco sólo será administrado si los beneficios superan claramente los riesgos potenciales. Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana, por lo que se deberá evitar su utilización durante la lactancia
No se ha establecido la eficacia y la seguridad de la Amlodipina en los niños.
INTERACCIONES
La Amlodipina se ha administrado con seguridad junto con: diuréticos tiazídicos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Estudios en voluntarios sanos han puesto de manifiesto que la administración simultánea de amlodipino y digoxina no modifica las concentraciones séricas ni el aclaramiento renal de digoxina y que la administración simultánea de cimetidina no modifica la farmacocinética de amlodipino.
Una dosis única de sildenafilo en pacientes con hipertensión esencial no modificó la farmacocinética de la Amlodipina.
Datos in vitro procedentes de estudios con plasma humano, indican que amlodipino carece de efectos sobre la unión a las proteínas de los fármacos estudiados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina). Estudios preclínicos han puesto de manifiesto que el antagonista del calcio puede reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfimer.
En voluntarios sanos varones, la administración concomitante de amlodipino no altera significativamente el efecto de la warfarina sobre el tiempo de respuesta a la protrombina.
Los antagonistas del calcio pueden inhibir el metabolismo, dependiente del citocromo P-450, de la ciclosporina, de la teofilina y de la ergotamina. Sin embargo, datos procedentes de estudios clínicos indican que Amlodipina no modifica los principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina. Dado que no existen estudios in vitro e in vivo sobre la posible interacción de la teofilina y la ergotamina con Amlodipina, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de estos productos cuando se administre Amlodipina concomitantemente con alguno de ellos.
La rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona), fenitoína pueden inducir el metabolismo de los antagonistas del calcio dependientes de la isoenzima CYP3A4, reduciendo su biodisponibilidad. Puede ser necesario aumentar las dosis de Amlodipina en los pacientes tratados con estos fármacos.
El espino blanco (Crataegus laevigata) puede reducir la resistencia vascular y cuando se usa en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial. Los sujetos que consuman esta planta medicinal deberán ser vigilados con frecuentes monitorizaciones de su presión arterial.
Monografía del zumo de pomelo
La ingestión de pomelo (o de zumo de pomelo) ha mostrado aumentar la absorción de la felodipina (un fármaco parecido a la Amlodipina) y aumentar los efectos secundarios en los pacientes hipertensos. En voluntarios normales, la administración de zumo de pomelo aumentó la AUC y las concentraciones plasmáticas máximas de la Amlodipina, pero no se observaron efectos sobre la presión arterial. Hasta que no se disponga de más información, se recomienda NO consumir el zumo de pomelo al mismo tiempo que un antagonista del calcio de la familia de las dihidropiridinas.
REACCIONES ADVERSAS
La Amlodipina es, por regla general, bien tolerada en dosis de hasta 10 mg/día. Se han observado reacciones adversas ligeras o moderadas casi siempre relacionadas con los efectos vasodilatadores periféricos del fármaco. Las jaquecas y el edema son los dos efectos secundarios más frecuentes. También pueden aparecer debilidad, mareos, sofocos y palpitaciones y suelen estar relacionados con la dosis. En la experiencia postmarketing con Amlodipina se han comunicado ictericia y elevación de las transaminasas consistentes con colestasis o hepatitis en algunos pacientes. También se han comunicado casos raros de pancreatitis.
Otros efectos secundarios poco frecuentes son angioedema, reacciones alérgicas y eritema multiforme. Se han comunicado varios casos de intenso prurito asociado a la Amlodipina que desapareció al discontinuar el tratamiento.
En algún caso se ha comunicado ginecomastia, aunque su relación con la Amlodipina no ha sido establecida con toda seguridad. También se han observado raramente hiperplasia gingival, leucopenia y trombocitopenia y se han comunicado los siguientes efectos adversos cuya relación con la Amlodipina es dudosa: vasculitis, bradicardia sinusal, angina, isquemia periférica, neuropatía periférica, síncope, hipotensión ortostática, parestesias, temblores, vértigo, visión borrosa, anorexia, constipación, diarrea, disfagia, y flatulencia.
DESCRIPCION
La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema y de la hipertensión. En la hipertensión los diuréticos tiazídicos se utilizan a menudo como tratamiento inicial bien sólos, bien asociados a muchos otros antihipertensivos. La hidroclorotiazida se utiliza asociada a beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas de la ECA, etc. La hidroclorotiazida también ha sido utilizada en el tratamiento de la diabetes insípida y de la hipercalciuria, así como en el edema asociado al síndrome premenstrual.
Mecanismo of acción: los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que, a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.
Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil lipídico.
Farmacocinética: la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10 mol/min).
Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración en la rata y el ratón en se observaron indicios de carcinogesis con las dosis de 600 mh/kg/día en los ratones y de 100 m/kg/día en las ratas. Sin embargo, en los ratones macho se detectó un cierto potencial cancerígeno hepático. La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ninguno de los tests estándar que se utilizan para comprobar los posibles efectos mutagénicos, con la excepción de la prueba de intercambio de cromátides hermanas
(Sister Chromatid Exchange) in vitro y sobre las células de linfoma de ratón en las que indujo mutaciones a concentraciones muy elevadas.
La hidroclorotiazida no ocasionó efectos adversos en los estudios sobre la fertilidad y sobre el desarrollo peri y post-natal.
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO CARDITRAN H
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, 300 MG de ibersartan y 12.5mg de hidroclorotiazida y 300mg de ibersartar/300mg de hidroclorotiazida. 4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración Posología
CARDITRAN H puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos. Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales (irbesartan e hidroclorotiazida).
Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:
No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una
vez al día.
Cuando sea necesario, CADITRAN H puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no se recomienda utilizar CARDITRAN H debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No
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Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)
Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6) Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis
El uso concomitante de CARDITRAN H con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado CARDITRAN con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con CARDITRAN H.
Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con CARDITRAN, puede preverse un efecto similar.
Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza CARDITRAN Hen pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. No existe experiencia con la administración de CARDITRAN H en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal. CARDITRAN H no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento
de creatinina
≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución. Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).
Insuficiencia hepática: CARDITRAN H no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de CARDITRAN H en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).
Pacientes de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de CARDITRAN H en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica: CARDITRAN no está recomendado para uso en niños y adolescentes ya que
no se ha establecido la seguridad y eficacia.
No hay datos disponibles. Forma de administración Por vía oral.
4.3 Contraindicaciones
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Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina
II o aliskiren .
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con CoAprovel en pacientes con insuficiencia hepática.
Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de CARDITRAN H.
Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente.
Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en CARDITRAN,
estos efectos no se han observado o han sido mínimos.
En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota.
Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones
gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de CARDITRAN H irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de CARDITRAN H y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una
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o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda . Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus
eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos . Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.
Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Miopía aguda y glaucoma secundario agudo de ángulo cerrado: los medicamentos con sulfonamida o medicamentos derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica que resulte en una miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Aunque la hidroclorotiazida es una sulfonamida, hasta ahora sólo se han notificado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado con el uso de hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen un inicio agudo de una pérdida de agudeza visual o dolor ocular, y se producen normalmente a las horas o semanas del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conllevar una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario consiste en interrumpir la administración del fármaco tan rápido como sea posible. Si no se consigue controlar la presión intraocular se pueden considerar otros tratamientos médicos o quirúrgicos. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o penicilina.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de CoAprovel puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.
Litio: no se recomienda la combinación de litio y CARDITRAN H
Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.
Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave
