ENFOQUE CLÍNICO DE LOS
TRASTORNOS TIROIDEOS
EN EL EMBARAZO
Prof. Daniel Glinoer
Université Libre de Bruxelles
Centre Hospitalo-Universitaire Saint-Pierre
Department of Internal Medicine;
Thyroid Investigation Clinic
322, Rue Haute
1000- Brussels
Belgium
E-Mail:
dglinoer@ulb.ac.be
Tel.:
32-2-535-4516
Fax:
32-2-535-4211
Química Montpellier agradece al
Prof. Dr. Oscar D. Bruno
Profesor Asociado y Jefe de la División Endocrinología,
Director de la Carrera de Médicos Especialistas en Endocrinología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires.
su labor como traductor y supervisor
del contenido de la presente Separata.
Resumen
El embarazo induce importantes cambios sobre la función tiroidea normal y patológica que deben ser identificados y evaluados cuidadosamente, claramente comprendidos y correctamente tratados. En mujeres sanas residentes en áreas de deficiencia en yodo, puede existir hipotiroxinemia relativa y bociogénesis, lo que apoya el concepto que el embarazo conlleva mayor exigencia estimulatoria de la "maquinaria" tiroidea. Una disfunción tiroidea clínicamente evidente acae-ce en 1-2 % de mujeres embarazadas, aunque formas subclínicas (hiper e hipoti-roidismo) son probablemente más frecuentes. Estas situaciones permanecen a menudo ignoradas, a menos que se apliquen programas específicos de detec-ción para descubrir dichas anomalías funcionales en etapas tempranas de la gestación. Las alteraciones de la función tiroidea materna (por deficiencia yódi-ca, hipo e hipertiroidismo) tienen importantes implicancias para la salud y desa-rrollo fetal y neonatal. En años recientes, se ha prestado atención preferencial a los riesgos para el desarrollo fetal vinculables a hipotiroxinemia materna duran-te los primeros momentos de la gestación. Las dos principales causas de hi-pertiroidismo durante el embarazo son la enfermedad de Graves (infrecuente aunque potencialmente fatal) y la tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT) (más común, pero transitoria y habitualmente moderada). Es fundamental que el mé-dico sepa que la historia natural de la enfermedad de Graves está alterada du-rante el embarazo, con tendencia a la exacerbación dudu-rante el primer trimestre, mejoría de la condición clínica durante el segundo y tercer trimestre y, típica-mente, re-exacerbación en el posparto. La historia natural de estos trastornos debe recordarse cuando se decida tratar pacientes hipertiroideas, ya que todas las drogas antitiroideas atraviesan la placenta y pueden afectar directamente la función tiroidea fetal. El enfoque terapéutico adecuado de la mujer embarazada con enfermedad de Graves constituye un desafío clínico en endocrinología. Por último, existen varias razones para proponer la evaluación sistemática de una eventual disfunción tiroidea durante el embarazo y se han diseñado en los últi-mos años algoritúlti-mos específicos a tal efecto.
Introducción
El embarazo produce efectos importantes en la función tiroidea de la mujer sana así como sobre la evolución de las enfermedades tiroideas, como sucede por ejemplo en embarazadas con disfunción tiroidea autoinmune pree-xistente. Dado que la enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) es particularmente frecuente en la mujer en edad gestante, es importante conocer con precisión los patrones de cambio de la función tiroidea asociados con el embarazo y de que modo éste puede afectar a una tiroiditis preexistente, al hipotiroidismo o a una enfermedad de Graves durante la preñez. En la presente revisión, se analizarán los aspectos diagnósticos y terapéuticos que deben considerarse cuando se asiste a una paciente embarazada con enfermedad tiroidea.
1. HIPOTIROIDISMO
a. Epidemiología e implicancias clínicas.
Cuando el hipotiroidismo no resulta de un procedimiento terapéutico radical para la cura de un hipertiroidismo (cirugía o radioyodo), su causa más común en la mujer en edad reproductiva es la tiroiditis crónica autoinmune. Esta enferme-dad puede presentarse en su forma bociosa o con atrofia tiroidea. Al quedar embarazadas, aproximadamente 1-2% de mujeres ya se encuentran bajo trata-miento con levotiroxina (l-T4) por hipotiroidismo asociado a una u otra de aque-llas condiciones clínicas. En dos estudios de población (uno retrospectivo, el otro prospectivo), la prevalencia de concentraciones elevadas de TSH durante la gestación temprana en mujeres sin hipotiroidismo aparente alcanzó hasta 2-3% de embarazadas no seleccionadas, aparentemente saludables(1,2). Por otra parte,
46% de embarazadas con TSH anormal tenían ETA, en comparación con una prevalencia de sólo 7-10% en mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos de una población femenina del mismo rango etario.
Las mujeres con ETA presentan una tasa elevada de abortos espon-táneos. Este hecho no siempre es consecuencia de un cuadro hipotiroideo evi-dente y no se conoce aún con claridad si existe una relación causal entre ETA y abortos. La existencia de autoinmunidad tiroidea es un marcador independiente de riesgo para el embarazo(3-5).
Asimismo, hay una asociación bien conocida entre hipotiroidismo y baja fer-tilidad que, en la mayoría de los casos, está asociada primariamente con tras-tornos de la ovulación y no con abortos espontáneos. Por ejemplo, mujeres que necesitan tratamiento con hormona tiroidea presentan una duplicación del ries-go de infertilidad ovulatoria primaria. Si estas mujeres hipotiroideas embara-zan, presentan también un incremento del riesgo de complicaciones obstétricas
tales como: muerte fetal intrauterina, hipertensión gestacional, desprendimiento de placenta y mala evolución perinatal. Aunque hay solamente unos pocos rela-tos de evolución de embarazos en mujeres hipotiroideas, la información disponi-ble indica que un tratamiento adecuado con hormona tiroidea disminuye signifi-cativamente la frecuencia de esas anormalidades(6-10).
b) Detección y diagnóstico de hipotiroidismo durante el embarazo.
El diagnóstico de hipotiroidismo en el curso de un embarazo puede ser fá-cilmente realizado mediante la medición de T4 libre y TSH séricas. Es necesario recordar que la T4 sérica total puede llegar a aumentar en 4-5 µg/dl (51-64 nmol/L) durante la gravidez, en tanto la T4 libre se mantiene dentro del rango normal. Los signos y síntomas de hipotiroidismo son similares a los hallados en mujeres no grávidas. Sin embargo, puede ser difícil distinguirlos de síntomas inespecíficos como la fatiga, asociados comúnmente al embarazo normal. Dado que la ETA es frecuente en mujeres jóvenes, que el hipotiroidismo subclínico a menudo no es diagnosticado y que el hipotiroidismo no tratado tiene potencial repercusión obstétrica, se justifica la propuesta de una estrategia de detección sistemática de hipotiroidismo en toda embarazada. Entre diferentes algoritmos posibles, el siguiente esquema ha sido propuesto en 1998(11)(ver Fig. 1). Como
primer paso, se miden TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos séricos al inicio del embarazo (idealmente antitiroglobulina, ATG y antitiroperoxidasa, ATPO). Si por razones económicas, solamente se puede medir uno de los anticuerpos, en-tonces se elige el ATPO por presentar la mayor sensibilidad diagnóstica.
Cuando la TSH sérica se encuentra por encima de 4 mU/L (o la T4 libre de-bajo de 0,80 ng/dL), independientemente de la presencia (o ausencia) de anti-cuerpos antitiroideos, se considera que la embarazada presenta mayor probabili-dad de tener hipofunción tiroidea. Sobre la base de estos resultados y luego de la evaluación clínica individual, la paciente debe ser tratada con l-T4 durante todo su embarazo, monitoreando los parámetros de función tiroidea cada tri-mestre. Estas mujeres deberán también ser controladas en el posparto (debido al riesgo de tiroiditis posparto). El segundo paso del algoritmo contempla la si-tuación de mujeres que tienen anticuerpos antitiroideos positivos. Nosotros pro-ponemos orientar la actitud médica según los niveles séricos de TSH al inicio del embarazo. Cuando los mismos se encuentran debajo de 2 mU/L (más fre-cuentemente en asociación con niveles no muy elevados de anticuerpos), no se justifica el tratamiento médico, pero sí el control de los niveles séricos de TSH y de T4 libre al final del segundo trimestre. Al inicio del embarazo, en mujeres con anticuerpos positivos y concentraciones de TSH normales, aunque entre 2 y
4 mU/L (generalmente en asociación con niveles altos de anticuerpos), el médi-co deberá médi-considerar seriamente un tratamiento médi-con T4. Es también importante tomar en cuenta que la TSH sérica se halla frecuentemente "down regulated" (por influencia de la hCG) durante la primera mitad de la gestación y que el défi-cit tiroideo en una mujer con autoinmunidad tiroidea se agrava con el progreso de la gesta. La decisión deberá tomarse en función del nivel de T4 libre: si es bajo o normal bajo con relación a la edad gestacional, un tratamiento con l-T4 puede estar justificado. Este esquema ha sido sistemáticamente aplicado en co-laboración con los obstetras de nuestro hospital, pero se necesitan estudios prospectivos para establecer la relevancia clínica final del algoritmo propuesto. Sin embargo, aún cuando no exista todavía evidencia concreta que demuestre las ventajas de tratar a la mujer embarazada con hipotiroidismo subclínico, la mayor parte de argumentos indirectos sugieren que ello no es peligroso y que tal tratamiento "preventivo" solo puede ser beneficioso para la paciente y para su progenie (12).
Figura 1
Algoritmo para la detección sistemática de enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) e hipofunción tiroidea durante el embarazo, basado en la determinación durante el embarazo temprano de autoanticuerpos anti-peroxidasa (ATPO), anti-tiroglobulina (ATG), TSH y T4-libre séricas,.
Símbolos empleados: Ac -: anticuerpos negativos; Ac+: anticuerpos positivos; EG: edad de gestación; l T4: l tiroxina; PP: posparto.
c. Consideraciones terapéuticas.
En una paciente que presenta hipotiroidismo recientemente diagnosticado, se debe instituir inmediatamente un tratamiento con l-T4, con dosis de reempla-zo total (siempre y cuando no existan trastornos cardíacos funcionales). Para normalizar el "pool" de tiroxina más rápidamente, la terapia puede comenzarse indicando durante 2-3 días una dosis 2-3 veces superior a la dosis de manteni-miento final estimada; esto permite la normalización rápida de los niveles circu-lantes de T4 y un retorno más rápido al estado eutiroideo.
Varios estudios han confirmado recientemente que los requerimientos de l-T4 en mujeres con hipotiroidismo preexistente aumentan durante el embarazo (50% en promedio). Existen diversas razones para este incremento de necesida-des que varían en importancia según el momento del embarazo. Ellas incluyen la elevación de las concentraciones séricas de TBG inducida por los estrógenos, un aumento del volumen de distribución tisular y un incremento del transporte y de-gradación de la T4 por la placenta. El ajuste de la dosificación de l-T4 debe ser instituido tan pronto como sea posible en el curso del embarazo y ciertamente ya dentro del primer trimestre. Si el embarazo ha sido programado, los tests de función tiroidea deben obtenerse prontamente después de la primera falta menstrual. Si la TSH y T4-libre son normales en ese momento, deben repetirse los tests en las semanas 8ª-12ª y en la 20ª de la gesta porque el incremento de requerimientos de hormona tiroidea puede aparecer tardíamente. La magnitud del mencionado incremento de requerimientos depende parcialmente de la etio-logía del hipotiroidismo. En mujeres con una historia previa de ablación tiroidea por radioyodo, el incremento promedio es de 50%, mientras que en mujeres con enfermedad de Hashimoto, éste es habitualmente menor (alrededor de 25%). Es asimismo importante recalcar que 25% de pacientes con TSH normal en el pri-mer trimestre y 37% de aquellas con valores también normales en el segundo, necesitarán aumentar sus dosis de l-T4 más tarde. Mujeres con hipotiroidismo subclínico que reciben pequeñas dosis de l-T4 (inferiores a las dosis de reempla-zo) antes de embarazar, pueden no necesitar mayores dosis en el transcurso de su gestación (si bien muchas otras sí las necesitarán), al menos en tanto tengan una reserva funcional glandular capaz de producir mayor síntesis endógena de hormona tiroidea. Luego del parto, la dosis de l-T4 deberá reducirse progresiva-mente hasta alcanzar los niveles pregestacionales y la concentración sérica de TSH deberá medirse hacia las 6-8 semanas después del mismo(13-16).
d. Repercusión potencial del hipotiroidismo materno sobre el desarrollo neuro-psico-intelectual del feto durante el embarazo.
los hijos de madres hipotiroideas nacen sanos, sin evidencia de disfunción tiroi-dea. Obviamente, un hipotiroidismo materno severo durante el embarazo hace temer acerca de consecuencias psico-neurológicas negativas permanentes para la progenie, basadas en un pasaje transplacentario insuficiente de T4 materna al feto en desarrollo en un momento en que su tiroides no es aún funcionante(17).
Los riesgos potenciales para el feto y la repercusión neonatal de una hipofun-ción tiroidea no diagnosticada, "hipotiroxinema del embarazo", han alcanzado la primera página de los medios luego de la publicación, en 1999, de dos impor-tantes estudios(18, 19). Dichos estudios han atraído la atención de la prensa y de la
comunidad médica y aclarado adicionalmente las complejas relaciones existen-tes entre disfunción tiroidea materna durante la gesta y sus posibles consecuen-cias para el desarrollo neuro-psico-intelectual del feto y del niño. Referimos al lector interesado a dos excelentes revisiones recientes sobre este tópico, para una información más completa(20, 21).
Contrariamente a lo aceptado en el pasado, un nuevo concepto de impor-tancia sobre regulación de la función tiroidea en el feto es que las hormonas ti-roideas son transferidas de la madre al feto tanto antes como después del inicio de la función tiroidea fetal(17, 20-22). El desarrollo arquitectural del cerebro fetal
(multiplicación neuronal, migración y organización) durante el segundo trimestre corresponde a una fase durante la cual la provisión de hormonas tiroideas al fe-to en crecimienfe-to es casi exclusivamente de origen materno (ver Fig. 2). Durante
Figura 2
Principales estadios de desarrollo del cerebro fetal e importancia de las hormonas tiroideas (HT) en dicho proceso. Las hormonas tiroideas se originan en la madre antes del inicio de la función tiroidea fetal (pri-mera mitad de la gestación) y principalmente en la tiroides fetal más tarde (segunda mitad de la gesta-ción), aunque la contribución tiroidea materna al medio fetal continua hasta el parto.
Figura 3
Representación esquemática de los tres grupos de condiciones clínicas que pueden afectar la función tiroi-dea en la madre solamente (ETA), el feto solamente (ontogénesis defectuosa), o la unidad materno-fetal (deficiencia en yodo), mostrando las contribuciones relativas de la función alterada materna y/o fetal, que pueden llevar a alteraciones en la tiroxinemia fetal (adaptado de la ref. n° 20).
la siguiente fase de desarrollo del cerebro fetal (multiplicación de células glia-les, migración y mielinización), desde el tercer trimestre hasta los años posnata-les, la provisión de hormonas tiroideas al feto es esencialmente de origen fetal. Por lo tanto, mientras que un hipotiroidismo materno severo durante el segundo trimestre resultará en un déficit neurológico grave, la hipotiroxinemia materna tardía ocasionará un daño cerebral fetal menos importante y parcialmente rever-sible. Así, el funcionamiento adecuado de la tiroides, tanto materna como fetal, juega un rol fundamental para asegurar la progresión normal del desarrollo psi-co-neuro-intelectual. Cuando la tiroides materna es funcionalmente deficiente como sucede en el hipotiroidismo autoinmune, su severidad y momento de apa-rición son los que condicionarán las consecuencias sobre el trastorno en el de-sarrollo neuronal fetal. Situaciones clínicas de este tipo pueden tener lugar ya en etapas tempranas del embarazo (como sucede en mujeres con hipotiroidismo conocido deficientemente tratado o sin tratar), o aparecer durante las últimas fases de la gestación (ver Fig. 3).
En 1999, Haddow et al. publicaron los resultados de una investigación pros-pectiva sobre el desarrollo neuropsicológico de niños de 7-9 años de edad cuyas madres habían presentado, 8-10 años antes, grados variables de deficiencia tiroi-dea durante sus embarazos(18). Para ello, los autores reclutaron los hijos de 62
ma-dres que habían presentado TSH sérica elevada en la semana 17ª del embarazo (14 de ellas ya estaban recibiendo l-T4 durante su embarazo). El grupo de estudio comprendió a los 62 hijos de esas madres y a un grupo control apropiado de 124 niños nacidos de madres sanas. El estudio neuropsicológico de los niños incluyó la evaluación de resultados de 15 tests de inteligencia, atención, lenguaje, lectura, rendimiento escolar y capacidades visuales y motoras. Los niños del grupo de es-tudio presentaron menor rendimiento en todos los tests y sus cocientes intelec-tuales (CI) se hallaron 4 puntos por debajo de los del grupo control (en el límite de la significación). Diferencias aún más importantes y significativas en el rendi-miento se encontraron en los hijos de madres hipotiroideas no tratadas, con una diferencia de 7 puntos en el CI (100 vs 107). Por el contrario, los hijos de madres hipotiroideas tratadas presentaron CI similares a los niños control. Otro hallazgo importante fue que 19% de hijos de madres hipotiroideas no tratadas tuvieron CI por debajo de 86, en comparación con solamente 5% de los niños del grupo con-trol (ver Fig. 4). Finalmente, 77% presentaron anticuerpos antitiroideos positivos,
Figura 4
Puntajes globales de CI en niños nacidos de madres con hipotiroxinemia tratada o no tratada durante el embarazo, en comparación con un grupo control de niños sanos, nacidos de madres sanas (adaptado de la
confirmando así que la enfermedad tiroidea autoinmune crónica "asintomática" fue la causa subyacente más frecuente de hipofunción tiroidea (con disminución de la reserva funcional tiroidea). La conclusión principal del estudio fue que puede existir una disminución intelectual y de resultados escolares en los niños aunque el hipotiroidismo de sus madres durante el embarazo haya sido mínimo y asinto-mático. Es de importancia señalar que la mayoría de esas mujeres desarrollaron subsecuentemente cuadros de hipotiroidismo clínico, luego de un tiempo medio prolongado de cinco años, antes que el diagnóstico final o el hipotiroidismo defini-tivo fuera alcanzado.
También en Europa, Pop et al. investigaron en 1999 el desarrollo psicomo-tor de 22 niños nacidos de madres con concentraciones séricas de T4 libre nor-males bajas (< 0.8 ng/ml o 10.4 pmol/L), a las 12 semanas de gestación(19). Los
niños fueron evaluados empleando el Indice de Desarrollo Psicomotor (IDP) de Bailey (Bailey Psychomotor Developmental Index). Los autores demostraron que esos niños tenían una diferencia negativa de 7 puntos en el IDP, comparado con los controles (ver Fig. 5). La conclusión principal del estudio fue que la hipotiro-xinemia materna constituye un factor de riesgo significativo de impedimento en el desarrollo psicomotor durante el primer año de la vida.
En conclusión, estudios recientes han destacado la noción de que la hipo-función de la tiroides materna durante el embarazo, aunque sea leve y se consi-dere subclínica (y especialmente si está presente en la gestación temprana), puede asociarse con un trastorno en el desarrollo cerebral normal del feto. Las alteraciones de la evolución neuro-psico-intelectual del hijo pueden resultar de una combinación de factores vinculados con el hipotiroidismo perinatal. Las re-laciones entre función tiroidea materna y fetal son complejas, tanto en condicio-nes fisiológicas cuánto patológicas y, por lo tanto, no es posible aplicar modelos simplificados para explicar la variedad y diferentes grados de gravedad de los trastornos del desarrollo que han sido observados. La reducción potencial de las capacidades intelectuales puede finalmente resultar del efecto deletéreo del hi-potiroidismo materno sólo, de un trastorno de la tiroides fetal, o de una combi-nación de ambos. Con respecto al hipotiroidismo materno, los efectos negativos de la hipotirotoxinemia son predominantes cuando se manifiestan sobre el de-sarrollo de las estructuras cerebrales fetales en la primera parte de la gesta, aunque también pueden observarse efectos deletéreos pediátricos relacionados con el hipotiroidismo materno que aparece hacia el final del embarazo y, proba-blemente, también por el hipotiroidismo que se desarrolla (o persiste) durante el posparto, presumiblemente a través de repercusiones indirectas del estado de "menor bienestar" característico del hipotiroidismo no reconocido. La lección más importante que se puede extraer de esos estudios recientes es que la alte-ración del desarrollo psico-neuro-intelectual puede ocurrir en el recién nacido aún en presencia de hipotiroxinemia materna leve y quizá hasta transitoria y en ausencia de anormalidades detectables de la función tiroidea del recién nacido. En la mayoría de circunstancias clínicas en las que una mujer con ETA presenta defecto de su función tiroidea, la hipotiroxinemia no se restringe al primer tri-mestre y el hipotiroidismo tiende a agravarse a medida que el embarazo progre-sa, especialmente si no se lo diagnostica o si está insuficientemente tratado. Por lo tanto, el feto puede hallarse privado de una adecuada cantidad de hormo-nas tiroideas no sólo en el momento del desarrollo cerebral temprano, sino tam-bién durante la maduración y desarrollo neurológico ulterior, reforzando así el efecto deletéreo de la hipotiroxinemia temprana. En lo referente a la relación causal entre deficiencia tiroidea materna y riesgo de alteración del desarrollo neuropsicológico, nosotros hemos propuesto recientemente que el problema puede ser considerado como "una moneda con dos caras". Si una de las caras representa la parte de "hardware" (o soporte físico) de la relación causal repre-sentando la pérdida o anomalías de las conexiones neuronales que tienen lugar en el desarrollo temprano, la otra cara es el "software" (o programación) de la relación y corresponde a la repercusión indirecta del hipotiroidismo no diagnos-ticado o mal tratado durante el embarazo, sobre la capacidad de la madre para criar a su hijo del modo psico-estimulante más eficaz. Ultimamente, toda
demo-ra en diagnosticar y tdemo-ratar la hipotiroxinemia materna puede costar puntos de CI al niño, con las consecuencias educacionales, socio-económicas y de salud pú-blica que son previsibles. Dado que el hipotiroidismo no es infrecuente en muje-res en edad fértil, su detección sistemática vale muy probablemente la pena du-rante el embarazo. Es prácticamente imposible realizar la detección en toda la población femenina antes que se inicie un embarazo (salvo en una minoría con historia personal o familiar de distiroidismo, en la evaluación de infertilidad, etc.). En nuestra opinión, la detección sistemática de tiroiditis crónica autoinmu-ne y la evaluación del status nutricional yódico, seguidos de su corrección y tra-tamiento, son beneficiosos para las potencialidades neurointelectuales del hijo y para la salud de la madre. Además, esa práctica tendrá probablemente una buena relación costo/beneficio, si bien somos concientes que hacen falta aún estudios de seguimiento a largo plazo para confirmar este aserto. Varios centros hospitalarios europeos se han embarcado en programas de detección, monitoreo y tratamiento de pacientes, sin esperar a que organismos institucionales o gu-bernamentales propongan lineamientos consensuados. Finalmente, se precisan estudios adicionales para evaluar de manera más estrecha la relación causal entre alteraciones de la función tiroidea materna durante el embarazo y la re-percusión potencialmente negativa sobre el desarrollo neural del hijo. Entre tan-to, tal como ha sido sugerido prudentemente por Smallridge y Ladenson: "los médicos deben hacer lo necesario cuando la evidencia es incompleta: emplear su propio juicio sobre el manejo óptimo de sus pacientes, individualmente" (12).
2. HIPERTIROIDISMO
a. Epidemiología e implicancias clínicas.
Durante el embarazo, los cuadros de hipertiroidismo son mucho me-nos comunes que los de hipotiroidismo. Se estima su frecuencia en aproximada-mente 1-2 casos cada 1.000 embarazos. Las causas de hipertiroidismo incluyen las clásicamente observadas en la población general y otras, específicas de la situación de gravidez. Entidades clínicas tales como adenoma tóxico, bocio mul-tinodular tóxico, tiroiditis subaguda o silente, tirotoxicosis inducida por yodo, ti-rotoxicosis facticia, etc., son extremadamente infrecuentes. La enfermedad mo-lar debería considerarse siempre ya que puede llevar a una tirotoxicosis severa. Sin embargo, la mola hidatiforme no complicada se diagnostica hoy facilmente en las primeras etapas de la gesta y, por lo tanto, rara vez lleva a un hipertiroi-dismo severo.
La causa principal de hipertiroidismo en una mujer en edad fértil, es la enfermedad de Graves. En años recientes, se ha caracterizado otra causa cuyo
mecanismo es la estimulación directa de la tiroides por la gonadotrofina corióni-ca (hCG), con inducción de una forma transitoria de hipertiroidismo durante la primera mitad de la gestación; esta forma es mucho más frecuente, aunque mu-cho menos severa, que el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves. Este sín-drome, conocido como "tirotoxicosis gestacional transitoria" (TGT) debe ser dife-renciado de la enfermedad de Graves porque no es de origen autoinmune y por-que la evolución, los riesgos fetales asociados, el manejo terapéutico y el segui-miento de ambos trastornos, son diferentes.
El diagnóstico de hipertiroidismo puede confirmarse fácilmente mediante el empleo de tests de laboratorio simples y apropiados. Virtualmente, todos los pacientes con signos clínicos significativos tienen una TSH sérica inferior a 0.1 mU/ml junto a elevación de los niveles de T3 y T4 libres séricas. En 10 a 20 % de embarazadas eutiroideas, durante el primer trimestre, la TSH sérica puede hallarse transitoriamente suprimida (por debajo de 0.2 mU/ml) coincidentemente con el pico de hCG(23). Por lo tanto, el grado y duración de la supresión de TSH
durante el primer trimestre deben ser tenidos en cuenta en el momento del diagnóstico. Dado que la mayoría de pacientes con enfermedad de Graves tie-nen anticuerpos antitiroideos positivos, su presencia debe alertar al clínico so-bre la posibilidad que la enfermedad tiroidea autoinmune sea la causa de sínto-mas evocadores de hipertiroidismo.
b. Enfermedad de Graves durante el embarazo.
Hay tres situaciones clínicas importantes para considerar: 1) mujeres con enfermedad de Graves activa, diagnosticada antes del embarazo y en tratamien-to con drogas antitiroideas (AT), 2) mujeres que se consideran en remisión o cu-radas luego de un tratamiento previo y, 3) mujeres en quienes el diagnóstico de enfermedad de Graves no se estableció antes del embarazo, pero que presen-tan anticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb) positivos. Un concepto imporpresen-tante es que la evolución materna y fetal está directamente relacionada con el control adecuado del hipertiroidismo. Diversos trabajos han identificado consecuencias obstétricas importantes (preclampsia, malformaciones fetales, parto prematuro y bajo peso al nacimiento) cuando la tirotoxicosis permanece sin control (habitual-mente, por mal seguimiento del tratamiento). En las pacientes en quienes el diagnóstico se realizó precozmente en el embarazo y fueron consecuentemente tratadas, el pronóstico materno-infantil es excelente. La finalidad global del tra-tamiento es mantener a la paciente con un nivel de función tiroidea normal alto o levemente hipertiroidea a lo largo de su embarazo, empleando la dosis más baja posible de AT(24-27). Otra consideración es que los TRAb pueden permanecer
elevados aún después de una tiroidectomía previa o de ablación tiroidea con ra-dioyodo o luego de la curación aparente del hipertiroidismo con AT varios años antes del embarazo. En una paciente embarazada eutiroidea sin medicación
que previamente haya recibido AT para una enfermedad de Graves, el riesgo de hipertiroidismo fetal y neonatal es remoto y, por lo tanto, no es obligatorio con-trolar sus niveles de TRAb. En una embarazada eutiroidea (con o sin terapia sustitutiva con hormona tiroidea) quien previamente recibió radioyodo terapéuti-co o se le realizó una tiroidectomía por enfermedad de Graves, el riesgo de hi-pertiroidismo fetal o neonatal depende de los niveles de TRAb de la madre. Es-tos anticuerpos deberían entonces medirse en forma temprana en el embarazo para evaluar dicho riesgo. En una embarazada que toma AT por una enferme-dad de Graves activa (asumiendo que el tratamiento fue iniciado antes o al ini-cio del embarazo), los TRAb deberán ser medidos nuevamente en el último tri-mestre de la gesta. Si la tasa de estos anticuerpos no ha disminuido sustancial-mente, se deberá considerar la posibilidad de hipertiroidismo fetal(28).
El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves tiende habitualmente a me-jorar progresivamente durante el transcurso del embarazo. Varias razones pue-den ayudar a explicar esta mejoría espontánea: a) la inmunosupresión parcial característica del embarazo, con una disminución significativa del título de TRAb; b) el aumento importante en la concentración de TBG que tiende a reducir los niveles de T3 y T4; c) las pérdidas obligadas de yoduros específicas del esta-do de gravidez pueden constituir, paradójicamente, una ventaja en las embara-zadas con enfermedad de Graves; d) finalmente, se sugiere que el balance entre actividad bloqueante y estimulante de los anticuerpos al receptor de TSH podría estar modificado a favor de los autoanticuerpos bloqueantes.
Las pacientes embarazadas con enfermedad de Graves activa deberían ser tratadas exclusivamente con AT a menos que la gravedad de la situación justifi-que (excepcionalmente) una conducta quirúrgica radical justifi-que debe ser llevada a cabo preferiblemente en el segundo trimestre. La dosificación de AT debe ser mantenida al mínimo e interrumpida tan pronto como sea posible, a menudo luego de 4-6 meses de gestación. La administración combinada de AT y tiroxina a la madre con la idea de mantener el eutiroidismo fetal debe ser evitada pues el pasaje transplacentario de AT es alto, mientras que el de las hormonas tiroi-deas es muy bajo. Todas las dogas AT atraviesan la placenta y pueden afectar la función tiroidea fetal. El uso de las tioureas, propiltiouracil (PTU), metimazol (MMI) y carbimazol (CMI, que es rápidamente metabolizado a MMI), han sido comparados en la hipertiroidea embarazada. La PTU es más soluble en agua y por lo tanto se transfiere menos bien de la circulación materna a la fetal y pasa menos a la leche materna. Esto ha llevado a la recomendación de usar PTU en lugar de MMI o CMI, salvo indicación de una terapia específica destinada a su-primir la función tiroidea fetal. Sin embargo, tanto MMI como CMI son emplea-dos sin problemas particulares en muchos países en los que no existe PTU dis-ponible. Por ende, pensamos que la recomendación de emplear solamente PTU no está totalmente justificada. Asimismo, en lo referente a los riesgos de
induc-Figura 6
Estas guías fueron adaptadas del capítulo 14 del "The thyroid disease manager", que puede ha-llarse en el sitio web: www.thyroidmanager.org (ver ref. n° 8)
ción de hipotiroidismo fetal por el tratamiento de la madre con AT, la mayoría de los estudios han concluido en que no hay mayores razones para emplear PTU que MMI(29-32)(ver Fig. 6).
c. Aspectos fetales.
La enfermedad de Graves durante el embarazo puede afectar al feto de di-versas maneras. Cuando los TRAb maternos están elevados desde el embarazo temprano y sus títulos no han disminuido durante el segundo trimestre, existe un riesgo real de desarrollo de hipertiroidismo fetal (y neonatal). Este riesgo puede ser evaluado a partir de datos ecográficos tales como la presencia de bocio fetal, taquicardia (> 160 latidos por minuto), retardo de crecimiento, au-mento de la motilidad fetal y aceleración de la maduración ósea. En casos espe-ciales, puede ser necesario obtener una muestra de sangre fetal del cordón para diagnóstico o para monitoreo terapéutico. Si hay taquicardia fetal persistente, es razonable iniciar tratamiento con drogas antitiroideas (200-400 mg de PTU o 20 mg de MMI) a la madre (acompañada de administración de l-tiroxina para mantener el eutiroidismo materno, cuándo sea necesario). Tanto el hipertiroidis-mo per se cuánto la administración de drogas AT pueden generar tehipertiroidis-mor en la madre respecto del potencial teratogénico, sea de la enfermedad en sí o de su tratamiento. Al día de hoy, es aún dudoso que la enfermedad de Graves no tra-tada pueda asociarse con una mayor frecuencia de anomalías congénitas. En lo referente a alteraciones vinculables al tratamiento con drogas antitiroideas, ellas comprenden la aplasia cutis congénita (ausencia de piel y faneras, habi-tualmente sobre el cráneo) y raros casos de embriopatía severa. La evidencia sobre la relación de aplasia cutis con el uso de MMI en la madre no es conclu-yente, pero tampoco es suficiente para excluir una relación causal. Hasta el pre-sente, la aplasia cutis no ha sido descripta en hijos de madres que recibieron PTU. Dado el peligro que representa tanto para la madre como para el hijo no tratar la enfermedad de Graves durante el embarazo, el temor a la aparición de raras anomalías congénitas no justifica la abstención de administrar AT. Por otra parte, la administración de estas drogas a la mujer embarazada hipertiroi-dea puede inducir hipotiroidismo fetal. Como ya fuera aludido previamente en esta revisión, ello deberá ser evitado en vista de las consecuencias deletéreas potenciales sobre el desarrollo neuro-psico-intelectual y puede controlarse en la práctica manteniendo los niveles de hormonas tiroideas circulantes de la madre en la porción superior del rango de normalidad. Tanto la enfermedad de Graves de la madre embarazada como su tratamiento pueden inducir el desarrollo de bocio fetal: en estas circunstancias, el bocio puede resultar del efecto trófico de los TRAb maternos y de la acción directa de las drogas AT sobre la tiroides fe-tal. Finalmente, un hipertiroidismo fetal no reconocido puede seguirse de hiper-tiroidismo en el recién nacido. El hiperhiper-tiroidismo neonatal es considerado como extremadamente infrecuente, apareciendo en aproximadamente 1% de embara-zos de pacientes con enfermedad de Graves, en Norteamérica. Sin embargo, una reevaluación reciente de este problema sugiere que su frecuencia real
pue-de ser significativamente mayor (quizá en el orpue-den pue-de 2 a10%). El mayor riesgo lo presentan los hijos de madres cuyo hipertiroidismo no ha sido bien controlado y en aquellas cuyos títulos de TRAb séricos son muy elevados. La relación entre riesgo de hipertiroidismo neonatal y niveles de anticuerpos es lógica, ya que a mayor nivel de anticuerpos en la madre, existe mayor probabilidad de transmi-sión de los mismos al feto. Habitualmente, la enfermedad de Graves neonatal se diagnostica en el momento del nacimiento o poco después del mismo, luego de que las drogas antitiroideas maternas han desaparecido de la tiroides y de la circulación del neonato (33-36).
d. Tirotoxicosis gestacional transitoria.
La tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT) puede definirse como un hiper-tiroidismo no-autoinmune de intensidad variable que ocurre en mujeres con un embarazo normal, típicamente en asociación con hiperemesis. Difiere de la en-fermedad de Graves en que sucede en mujeres sin una historia previa de enfer-medad de Graves y en ausencia de anticuerpos anti-receptor de TSH detecta-bles. El trastorno no es siempre clínicamente aparente, ya que en la mayoría de los casos es transitorio. Su etiología se relaciona directamente con la estimula-ción tirotrófica asociada con la hCG(37-41). Estudios prospectivos recientes
realiza-dos en Europa han indicado que la prevalencia de la TGT es de 2-3% de torealiza-dos los embarazos (esto es, diez veces más prevalente que el hipertiroidismo por en-fermedad de Graves). En otras partes del globo sin embargo, dicha prevalencia es muy variable, desde 0.3% en Japón hasta 11% en Hong Kong.
Debido a su naturaleza transitoria, las manifestaciones clínicas de la enfer-medad no siempre son aparentes o detectables rutinariamente. En aproximada-mente la mitad de las mujeres con TGT pueden hallarse síntomas compatibles con hipertiroidismo, tales como pérdida de peso o falta de aumento de peso, ta-quicardia y fatiga inexplicada. La hiperemesis se asocia frecuentemente con los casos más severamente tirotóxicos y, en algunas mujeres, los síntomas son sufi-cientemente alarmantes como para requerir hospitalización para su tratamiento. En la mayoría de pacientes con TGT no se requiere tratamiento específico, sino simplemente control sintomático mediante administración de agentes beta blo-queantes por un corto período (menos de 2 meses). En raros casos, la severidad de la forma clínica puede necesitar de la administración de drogas AT (habitual-mente por pocas semanas). En los casos que hemos observado y seguido hasta el posparto personalmente, la TGT fue siempre transitoria, normalizándose la T4 libre paralelamente a la disminución en la concentración de hCG, aunque el ni-vel sérico de TSH permaneció parcial o totalmente suprimido durante varias
se-manas luego de la normalización de la T4 libre. Cabe señalar que la TGT no se asocia con una evolución desfavorable del embarazo. Sin embargo, en algunos casos, la TGT puede aparecer en mujeres que presentan coincidentemente un trastorno tiroideo preexistente (autonomía glandular, tiroiditis autoinmune o en-fermedad de Graves críptica). En los pocos casos que hemos tenido oportunidad de observar en la última década, tal asociación puede llevar a una expresión clí-nica de la tirotoxicosis más grave, explicando tal vez los raros casos de exacer-bación del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves que infrecuentemente se encuentran durante el primer trimestre de la gestación.
Los mecanismos patogénicos precisos de la TGT son poco claros. Es posible que se produzca en estas situaciones una variante molecular anómala de hCG, con una vida media prolongada, que explique el mantenimiento de niveles circu-lantes de esta hormona mucho más elevados, o bien variantes de hCG con mayor actividad tirotrófica. El antecedente del desarrollo de TGT durante embarazos ge-melares hace presumir que un efecto directo cuantitativo de niveles elevados de hCG puede bastar para la inducción del síndrome, a condición que el nivel sérico de esta hormona permanezca por encima de 75.000-100.000 U/L durante un lapso suficiente(37). En la mayoría de los casos, el cuadro está relacionado directamente
con la amplitud y duración del pico de hCG. Cualquiera sea la explicación final, sus efectos estimulatorios sobre la tiroides pueden ser mejor explicados por la homología marcada que existe entre las moléculas de hCG y TSH, así como entre los receptores para LH/hCG y de TSH. La tirotoxicosis gestacional transitoria pue-de ser consipue-derada como un ejemplo pue-de los llamados síndromes "pue-de rebosamien-to" ("spill-over syndromes"), concepto que se basa en la similitud entre ligandos hormonales y sus receptores(42).Una cuestión interesante pero no resuelta es si en
la TGT la glándula tiroides es la "víctima" de una actividad tirotrófica anormal de hCG, o bien si la glándula misma juega un rol activo en la respuesta a la acción de hCG, a través de grados variables de sensibilidad del receptor de TSH. Hasta la fecha, sólo se ha comunicado un ejemplo fascinante de incremento sustancial de la sensibilidad del receptor de TSH al estímulo con hCG, debido a una mutación puntual en el dominio extracelular del receptor. Este receptor mutado fue más sensible a la estimulación con hCG que el receptor normal, explicando así la exis-tencia de un hipertiroidismo recurrente durante el embarazo, en presencia de nive-les normanive-les de hCG(43). Este hallazgo plantea la posibilidad que algunas mujeres
que desarrollan TGT presenten una anomalía a nivel de la célula folicular tiroidea. Sin embargo, este tipo de situaciones es excepcional y la mayoría de los casos de TGT no se presentan como familiares, cursando casi invariablemente con niveles de hCG mayores de 100.000 U/L sostenidos durante varias semanas.
La tirotoxicosis gestacional transitoria está a menudo asociada con náuseas ("enfermedad matinal"), vómitos frecuentes e hiperemesis gravídica, condición és-ta muy severa que requiere internación y traés-tamiento drástico. Varios estudios han establecido la presencia de una correlación entre la intensidad de los vómitos y la frecuencia de anomalías de la función tiroidea. Una observación común de los obstetras es que mujeres con embarazos gemelares a menudo presentan vómitos severos en la primera etapa de la gesta. Dado que no hay datos sobre aumento de vómitos en mujeres embarazadas con enfermedad de Graves, la hiperemesis del embarazo parece estar asociada significativamente con la tirotoxicosis inducida por hCG, aunque no todos los casos de vómitos en el embarazo temprano están vinculados con un trastorno de la función tiroidea. La explicación más verosímil es que niveles elevados y sostenidos de hCG en la circulación estimulan la secreción de estradiol en esas mujeres: la combinación de hCG, estradiol y T4 libre eleva-dos, por un mecanismo aún desconocido, promueven transitoriamente el vómito coincidiendo con el período de mayor producción de hCG.
Para finalizar, en la Fig. 7 se propone un algoritmo para el diagnóstico siste-mático de hipertiroidismo durante el embarazo.
3. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
El embarazo tiene efectos importantes sobre la regulación de la fun-ción tiroidea normal y patológica que es necesario reconocer, evaluar cuidadosa-mente, entender claramente y tratar de manera adecuada(44, 45). Una
hipotiroxine-mia relativa y bociogénesis pueden presentarse en mujeres sanas residentes en áreas con carencia iodada, apoyando el concepto que el embarazo constituye una situación de estímulo para la maquinaria tiroidea. La disfunción tiroidea clínica-mente evidente puede acaecer en 1-2% de pacientes embarazadas. Las formas subclínicas de disfunción tiroidea (hipo e hipertiroidismo) son probablemente más prevalentes y permanecen frecuentemente sin diagnóstico, a menos que se imple-menten programas de detección específicos para descubrirlos en el inicio del em-barazo. Las alteraciones de la función tiroidea materna (por deficiencia yódica, hi-po o hipertiroidismo) tienen implicancias imhi-portantes para el feto y para la salud y desarrollo del neonato(46-49). En los últimos años, se ha prestado atención particular
a los riesgos potenciales que, para el desarrollo fetal, representa la hipotirotoxine-mia materna durante la primera etapa del embarazo. Durante el posparto, se debe vigilar muy especialmente a las mujeres con antecedentes de tiroideopatía autoin-mune, ya que con frecuencia desarrollan fases de hipo e hipertiroidismo. Las dos causas principales de tirotoxicosis durante la gestación son la enfermedad de Gra-ves (menos común pero más grave) y la tirotoxicosis gestacional transitoria (más
común pero transitoria, habitualmente leve y rara vez clínicamente severa). Para el clínico, es fundamental reconocer que la historia natural de la enfermedad de Gra-ves se ve alterada durante el embarazo con tendencia a la exacerbación en el pri-mer trimestre, mejoría de la condición durante el segundo y tercer trimestre y ree-xacerbación típica en el período del posparto. Esta historia natural debe tenerse presente cuando se traten pacientes hipertiroideas embarazadas, ya que todos los antitiroideos atraviesan la placenta y pueden, en mayor o menor medida, impedir el funcionamiento tiroideo fetal. El manejo adecuado de la paciente embarazada con enfermedad de Graves constituye una de las situaciones más complejas en endocrinología clínica.
Figura 7
Un algoritmo en tres pasos para la detección sistemática de hiperfunción tiroidea durante el em-barazo, basado en la información disponible para la detección de hipotiroidismo. El primer paso permite la detección de hipertiroidismo no sospechado, de origen autoinmune; el segundo paso es útil para el diagnóstico de tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT); el tercer paso se refiere a la paciente con enfermedad de Graves (activa o considerada curada).
Símbolos empleados: similar a Fig. 1; TRAb: Anticuerpos anti-receptor de TSH; hCG: gonadotrofi-na coriónica humagonadotrofi-na.
Finalmente, existen muchas razones para proponer la sistematización de una estrategia de detección de disfunción tiroidea en la mujer embarazada. Se han propuesto a este efecto diversos algoritmos en años recientes, pero hasta ahora no se han implementado sistemáticamente, ni tampoco han sido sometidos a estudios prospectivos para evaluar su relación costo/beneficio.
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