PACIENTES SIN DESEOS DE FERTILIDAD
José Luis GALLO VALLEJO, Mª Ángeles CALDERÓN
RODRÍGUEZ
INTRODUCCIÓN
La endometriosis está presente en el 71-87% de las mujeres con dolor pélvico crónico. Síntomas como dolor pélvico, dispareunia, dismenorrea y dolor defecatorio están relacionados con el sangrado cíclico en los tejidos circundantes, que lleva a la formación de inflamación, cicatrización y adherencias.
Está descrita una alta tasa de recurrencias asociada con cualquier terapia para este cuadro1. Dado que la enfermedad es crónica y con frecuentes recaídas, se
requiere muchas veces un tratamiento prolongado y repetido. El tratamiento de la endometriosis depende del grado de los síntomas que se experimenten, la extensión y gravedad de la enfermedad, el deseo de la mujer de tener hijos en el futuro y la edad de la mujer2. Para su manejo, es útil clasificar las pacientes en tres grupos:
1. Con endometriosis asociada a infertilidad, con dolor o sin dolor pélvico. 2. Con endometriosis, dolor pélvico y expectativas de fertilidad futura. 3. Con endometriosis, dolor pélvico y fertilidad satisfecha.
Aunque existen diversas alternativas terapéuticas, médicas y quirúrgicas, persiste la incertidumbre sobre qué tipo de pacientes puede beneficiarse de cada una de las alternativas y de los resultados que se obtienen con dichos tratamientos, ya que gran parte de los trabajos publicados no presentan gran calidad.
Se reconoce que el tratamiento debe enfocarse al manejo del dolor y de la infertilidad. El dolor depende de la localización y profundidad de los implantes endometriósicos, siendo los más dolorosos los profundos en áreas de gran inervación3.
TRATAMIENTO DEL DOLOR ASOCIADO CON ENDOMETRIOSIS
Manejo médico
Todos los fármacos utilizados son igual de eficaces o, para ser más precisos,
no existe ningún tratamiento más eficaz que cualquier otro. Todas las terapias médicas
disponibles son igualmente efectivas en el control de los síntomas dolorosos asociados a la endometriosis, a saber dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico. Actúan induciendo atrofia del endometrio y, por consiguiente, inhibiendo el crecimiento de los implantes endometriósicos por dos mecanismos distintos: alterando el efecto del estrógeno sobre el tejido endometrial o reduciendo los niveles de estradiol en sangre e induciendo un estado hipoestrogénico.
La elección entre los diversos preparados disponibles dependerá de distintas variables, como efectos secundarios, comodidad de uso, precio del producto, etc.
Panay4 enfoca el manejo médico de la endometriosis estableciendo las
diferentes terapias en los siguientes grupos: 1. Terapias establecidas.
2. Terapias disponibles con suficiente evidencia para recomendar su uso. 3. Terapias con insuficiente evidencia para recomendarlas.
4. Terapias actualmente en desarrollo.
Terapias establecidas
Antiinflamatorios no esteroideos
Por su mecanismo de acción, disminuyendo la producción de prostaglandinas en los implantes endometriósicos, demuestran ser efectivos en la dismenorrea primaria5. Sin embargo, en la revisión Cochrane de Allen et al6 los autores encuentran
que no hay suficiente evidencia sobre el tratamiento con naproxeno como medida para mejorar el dolor asociado a la endometriosis.
Combinación de estrógenos y gestágenos
El mecanismo de acción se basa en la decidualización, la necrobiosis y la reabsorción del tejido endometriósico. La combinación más utilizada es la de los anticonceptivos orales. Es el tratamiento ideal en mujeres con endometriosis
leve-moderada que no desean embarazo. Se produce mejoría del dolor pelviano en el 80-90% de las pacientes. El porcentaje de recidivas tras el tratamiento es de un 25%.
Sin embargo, en la revisión Cochrane de Davis et al7 los autores encuentran
que no existe suficiente evidencia sobre el papel de los anticonceptivos orales para mejorar el dolor de las mujeres con endometriosis en comparación con otros tratamientos. Se necesitan más estudios con un diseño adecuado.
Danazol
Uno de los fármacos más empleados en la actualidad es el Danazol cuyo nombre químico es 17α-etinil-17β-hidroxiandrost-4-eno[2,3-D]isoxazol. El danazol es un esteroide sintético que deriva de la etiniltestosterona con propiedades antiestrogénicas y débilmente androgénicas, el cual también se utiliza en el tratamiento paliativo de la enfermedad fibroquística de mama.
El danazol reduce de forma indirecta la producción de estrógenos mediante sus efectos sobre la pituitaria en donde disminuye la secreción de la hormona estimulante del folículo y de la hormona luteinizante. El danazol también se une a los receptores estrogénicos y otros receptores hormonales, lo que le confiere una cierta actividad anabólica, antiestrogénica y débilmente androgénica. Por otra parte, el danazol reduce de forma significativa los niveles de IgG, IgM e IgA, así como los anticuerpos antifosfolípidos y anti-IgG en los pacientes con endometriosis, lo que sugiere un nuevo mecanismo para la regresión de la enfermedad.
El danazol se utiliza en el tratamiento de endometriosis debido a que ocasiona atrofia del tejido endometrial ectópico, aliviando los síntomas de inmediato. Las pacientes quedan amenorreicas en los primeros 2 meses. La dosis empleada es de 200 a 800 mg/día (repartido en 2-3 dosis) durante un período de 6 meses. La mejoría clínica se produce en el 70-100% de las pacientes. Su principal inconveniente es su potencial hepatotoxicidad y los frecuentes efectos adversos. Los efectos secundarios varían enormemente de unas mujeres a otras pero parecen estar en relación con la dosis. Los más frecuentes son manifestaciones androgénicas y anabólicas (aumento de peso, del apetito, acné, piel grasienta, incluso cambios en la voz e hirsutismo). Además, se pueden producir manifestaciones hipoestrogénicas como disminución del volumen de las mamas, sofocaciones, irritabilidad y cambios de humor. Como síntomas generales se han descrito: calambres musculares, mialgias, edema, exantema, cefaleas y alteraciones de la función hepática.
En la revisión Cochrane de Selak et al8, que tiene por objetivo evaluar la
efectividad del danazol comparándolo con placebo o no tratamiento, para los signos y síntomas diferentes a la infertilidad en mujeres con endometriosis en edad reproductiva, los autores encuentran que el danazol mejora el dolor asociado a la endometriosis y que la mejoría persiste después de seis meses de haber acabado el tratamiento. Sin embargo, su uso debe ser limitado por los efectos adversos androgénicos asociados.
Progestágenos y antiprogestágenos
1. Gestágenos
El mecanismo de acción es la decidualización inicial del tejido endometrial para luego causar atrofia. Suprime la función ovárica por inhibición de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y produce efecto directo sobre los implantes. La progesterona más utilizada en la medroxiprogesterona, a dosis de 20-30 mg diarios, durante 6 meses., aunque no hay estudios9 que demuestren que una dosis
sea mejor que otra. Es una buena terapéutica contra el dolor que desaparece en el 80-90% de casos, aunque puede recurrir tras suspender el tratamiento. Su principal inconveniente es la alta frecuencia de hemorragias por disrupción.
2. Gestrinona
Es un norderivado con actividad antiprogestacional y leves efectos androgénicos y antiestrogénicos. Se administra por vía oral y/o vaginal a dosis de 5 mg 2 veces por semana. Produce alivio de los síntomas en el 90-95% de los casos (similar al Danazol), pero su uso está limitado por sus efectos secundarios. Los efectos secundarios observados son debidos a la inhibición del eje hipotálamo-hipofisario o a la androgenicidad del fármaco. Esta actividad androgénica, de todas formas, es menos marcada que la del Danazol
En un estudio10 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, fue tan eficaz como los
agonistas deGnRH en el tratamiento del dolor pélvico.
En la revisión Cochrane de Prentice et al9 los autores encuentran que el
tratamiento con progestágenos y antiprogestágenos puede ayudar a reducir el dolor asociado a la endometriosis y ser tan eficaces como los otros medicamentos usados. Los progestágenos administrados en la fase luteínica no son efectivos.
Análogos de la GnRH
Disminuyen la producción de estrógenos por frenación hipofisaria a valores menopáusicos, causando amenorrea. Este efecto es reversible al suprimir su utilización. Se administran en forma depot (1 inyección mensual o trimestral) o intranasal (2 inhalaciones diarias), durante 4-6 meses. La sintomatología y los hallazgos físicos revierten por completo en un alto porcentaje de las mujeres tratadas (hasta en un 90% de ellas) mientras que sólo un 2-3% presentan una progresión de la enfermedad durante el tratamiento La remisión de los implantes endometriósicos se produce en el 45-50% de los casos. Las adherencias no presentan modificaciones durante el tratamiento y los endometriomas de tamaño superior a tres centímetros, aunque disminuyen de tamaño, responden mal a él. Los efectos secundarios son derivados de la hipoestrogenemia y son los que se observan en las mujeres menopáusicas (sofocos, irritabilidad,..), además de pérdida de masa ósea, pérdida más acentuada cuando se usan durante más de 6 meses. Por ello, habrá que usarlos con cautela en aquellas mujeres que aún no han alcanzado su máxima densidad ósea. Para disminuir estos efectos secundarios, se ha propuesto la asociación con estroprogestágenos a bajas dosis o tibolona (add-back therapy), sin perder eficacia frente a la enfermedad, lo que permite una terapia más prolongada.
Los efectos beneficiosos de los GnRH se mantienen incluso doce meses tras el tratamiento, aunque son frecuentes las recidivas cuya frecuencia dependerá de la severidad de las lesiones.
En la revisión Cochrane de Prentice et al11 los autores concluyen que los
análogos de la hormona gonadotropa en el tratamiento de los síntomas dolorosos de la endometriosis, muestran similares resultados que el no tratamiento, placebo, tratamientos médicos, o intervenciones quirúrgicas específicas. Las diferencias existentes se relacionan con los efectos secundarios de los análogos de la gonadotropina.
En otra revisión Cochrane, los autores12 encuentran que la terapia hormonal
sustitutoria y el danazol frenan la pérdida de densidad ósea en mujeres con tratamiento con GnRHas por endometriosis.
Terapias disponibles con suficiente evidencia para recomendar su uso
Dispositivo intrauterino de liberación de levonorgestrel (DIU-LNG)
Los autores13, en su revisión de la Cochrane, concluyen que, aunque los
resultados preliminares son alentadores, existe limitada evidencia sobre si el LNG-IUD tiene una función beneficiosa reduciendo la recurrencia de los períodos dolorosos tras la cirugía por endometriosis.
En otra revisión, los autores14 concluyen que la utilización de levonorgestrel intrauterino es una alternativa terapéutica en mujeres con endometriosis, adenomiosis, dolor pélvico crónico o dismenorrea, pero la experiencia es limitada, pues se necesitan estudios a largo plazo para alcanzar conclusiones definitivas.
Inhibidores de la aromatasa
La aromatasa es una enzima del citocromo P-450 que cataliza la conversión de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol. Se ha demostrado que la enzima aromatasa está presente en los implantes endometriales, siendo indicativa de la síntesis de estrógeno. La síntesis local de estrógeno en esos implantes podría favorecer la progresión de la endometriosis, aún durante el tratamiento con otros fármacos como los análogos GnRH. Los inhibidores de la aromatasa como el letrozol se han usado en un principio para el cáncer de mama pero últimamente también para la estimulación de la ovulación. Los estudios preliminares demostraron que este fármaco también puede ser eficaz en el tratamiento de la endometriosis. En su trabajo, Remorgida et al15 (2007) lo asocian con desogestrel, reduciendo dicha combinación de
forma temporal la dismenorrea y la dispareunia en mujeres con endometriosis grado IV. Los investigadores observaron una disminución de la intensidad del dolor pelviano crónico pero no alcanzó significación estadística. No obstante, se asocia con la formación de quistes ováricos y los síntomas de dolor reaparecen poco después de la interrupción del tratamiento.Hay un ensayo clínico randomizado16 que avalúa la
eficacia del uso de una combinación de un inhibidor de la aromatasa (anastrozol) y un análogo de la GnRH (gosereline) frente al análogo solo durante 6 meses tras la cirugía en 80 pacientes con endometriosis severa. 24 meses después de finalizar el ensayo, la combinación del inhibidor de la aromatasa y el análogo fue capaz de reducir los síntomas dolorosos más eficazmente que usando el análogo solo, sin los deletéreos efectos sobre la densidad mineral ósea o sobre la calidad de vida.
El anastrazol, con dosis de 1 mg al día, ha demostrado disminución del dolor y disminución en el tamaño de las lesiones endometriósicas, aunque aún no se dispone de estudios concluyentes17.
En la reciente revisión sistemática de Patwardhan et al18 se pone en evidencia
los efectos prometedores de alivio del dolor con los inhibidores de la aromatasa, reduciendo el tamaño de la lesión y, probablemente, con mejoría de la calidad de vida de la mujer afecta de endometriosis. Aunque estos agentes podrían disminuir la densidad mineral ósea, en esta revisión no se ha demostrado de forma consistente este hecho.
Terapias con insuficiente evidencia para recomendar su uso
Antagonistas de receptores de la progesterona (PRA) 19
Los antagonistas de la progesterona, como el mifepristone (RU486), han mostrado algún beneficio en mejorar el dolor asociado a la endometriosis. A dosis de 100 mg al día durante 3 meses o 5 a 50 mg/día durante 6 meses ha demostrado mejoría sintomática y regresión de lesiones visibles hasta en un 55%, sin disminución de la densidad mineral ósea, ofreciendo ventajas frente a los análogos de la GnRH20.
Moduladores selectivos de los de los receptores estrogénicos (SERMs)
Los SERMs tienen un efecto antiproliferativo sobre el tejido endometriósico. Estudios en animales han demostrado una significativa reducción de los implantes endometriósicos, pero se requieren datos en la especie humana.
Estatinas
In vitro, los datos sugieren que las estatinas pueden inhibir el crecimiento de las células endometriales.
Papel de las hierbas medicinales
En la revisión de Wieser et al21, los autores destacan los mecanismos
antiinflamatorios y de alivio del dolor de las hierbas medicinales en la endometriosis, aunque faltan ensayos clínicos sobre la eficacia de estos tratamientos.
Terapias actualmente en desarrollo
Moduladores selectivos de los receptores de progesterona(SPRMs)19
Destinados a tener un efecto antiproliferativo sobre el endometrio. Dos ensayos clínicos aleatorizados con asoprisnil demostraron que 5 mg al día es la mínima dosis efectiva para el control del dolor en pacientes con endometriosis. Ambos estudios mostraron un buen perfil de seguridad y tolerabilidad con este medicamento a corto plazo22.
Ligando del receptor de estrógeno (o agonistas selectivos de los receptores beta estrogénicos)
Datos preliminares de ensayos clínicos en fase II indican que reducen los síntomas de la endometriosis, siendo bien tolerados.
Papel de los inhibidores JAK3
Los autores23 concluyen que los inhibidores JAK3, especialmente JANEX-1,
pueden ser útiles para prevenir o para aliviar los síntomas de la endometriosis. Son transductores intracelulares usados por hormonas, factores de crecimiento, o citoquinas, entre otros.
Papel de la COX-2
La COX-2 es una enzima que sintetiza prostaglandinas en las vías del dolor y la inflamación. A diferencia de los antiinflamatorios noesteroides (AINEs), los más ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor, los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen la ventaja de no inhibir la COX-1 y, por ende, no actuarían en el sistema gastrointestinal.
Olivares et al24 cultivaron células endometriales eutópicas (EEC) de biopsias de
pacientes con endometriosis y controles con celecoxib, en 50, 75 y 100 microM, y hallaron que el fármaco inhibía la proliferación de EECs e inducía apoptosis en ambos grupos en todas las concentraciones estudiadas.
Tratamiento combinado medicoquirúrgico
No existe consenso sobre la asociación de la terapéutica médica a la cirugía, ni sobre si se debe medicar a la paciente antes o después de ser operada. El tratamiento previo a la cirugía tendría la ventaja teórica de reducir la inflamación, la vascularización y el tamaño de las lesiones, pero, por el contrario, podría aumentar la fibrosis y dificultar la exéresis de las lesiones.
Tratamiento médico pre y postoperatorio para la cirugía de la endometriosis
No hay pruebas suficientes25 en los estudios identificados para llegar a la
conclusión de que la supresión hormonal en asociación con la cirugía por endometriosis se asocie con un beneficio significativo con respecto a cualquiera de los resultados identificados. Puede haber un beneficio de la mejoría en las puntuaciones de AFS con el uso prequirúrgico de tratamiento médico. El beneficio posible debe ser analizado en el contexto de los efectos adversos y los costes de estos tratamientos.
Manejo quirúrgico
Cirugía laparoscópica para el dolor pélvico asociado con la endometriosis
El manejo quirúrgico tiene como objetivo eliminar el mayor número posible de focos endometriósicos aparentes y restaurar las relaciones anatómicas normales, seccionando las adherencias tuboováricas y peritoneales. La laparoscopia es la vía de elección para este tipo de cirugía, ya que permite una recuperación más rápida, produce menos adherencias y un menor índice de complicaciones en manos de cirujanos endoscopistas expertos.
En la revisión Cochrane de Jacobson et al26, los autores encuentran que la
cirugía laparoscópica puede ser efectiva en el tratamiento del dolor pélvico en la endometriosis de ligera a moderada, aunque como los datos encontrados son limitados, los resultados deben ser interpretarlos con cautela. Esta revisión sugiere que la cirugía laparoscópica es más efectiva que el manejo expectante en el tratamiento del dolor asociado a endometriosis (OR 4,97;IC 95% 1,85 a 13,39).
Las lesiones endometriósicas se pueden tratar mediante excisión, vaporización con láser o electrocoagulación. El estudio de Jacobson no analiza cada procedimiento quirúrgico de forma separada, aunque la mayoría de los cirujanos prefieren la escisión completa de la lesión o vaporización completa, dejando tejido normal. La
electrocoagulación superficial con diatermia puede destruir la lesión activa pero puede dejar el tejido tratado y fibrosis de base27.
Otras formas de tratamiento quirúrgico
Otras formas de tratamiento quirúrgico del dolor asociado con endometriosis implican la interrupción neural de las vías de conducción del dolor y la neurectomía presacra, la cual ha demostrado disminución de la dismenorrea, pero no de otros dolores pélvicos28.
En las formas severas de la enfermedad, con dolor persistente, en mujeres ya sometidas con anterioridad a tratamientos médico-quirúrgicos, debe plantearse la histerectomía abdominal con doble anexectomía como terapia definitiva. Este tratamiento agresivo conlleva mejoría o resolución del cuadro doloroso en el 90% de las pacientes.
BIBLIOGRAFÍA
1. The investigation and Management of Endometriosis (24),RCOG Green Top Guideline. 2006.
2. Díaz‐Yamal IJ, Sanabria‐Gaitán AT. Tratamiento de la endometriosis I y II: Revisión de la literatura. Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología 2008;59,3:223‐230.
3. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with Endometriosis. Fertil Steril 2006;86:518‐527.
4. Panay N. Advances in the medical management of endometriosis. BJOG 2008;115:814‐817 5. Marjoribanks J, Proctor ML, Farquar C. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos para la dismenorrea primaria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford: Update Software Ltd. 6. Allen C, Hopewell S, Prentice A. Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Systematic Rev 2005;(4):CD004753. 7. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD001019.
8. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD000068.
9. Prentice A, Deary AJ, Bland E. Progestagens and antiprogestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD002122.
10. Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone versus a gonadotropin‐releasing hormone
agonist for the tretment of pelvic pain associated with endometriosis: a
multicenter,randomized, double‐blind study. Fertil Steril 1996;66:911‐9.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck‐Wood S, Farquhar C, Smith SK. WITHDRAWN: Gonadotrophin‐releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;Jul 18;(2):CD000346.
12. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin‐releasing hormone analogues for endometriosis : bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD001297. 13. Abou‐Setta AM, Al‐Inany HG, Farquhar CM. Levonorgestrel‐releasing intrauterine device (LNG‐IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD005072.
14. Bahamondes L, Petta CA, Fernandes A, Monteiro I.Use of the levonorgestrel‐releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain and dysmenorrhea. Contraception 2007;75(6 Suppl):S 134‐9.
15. Remorgida V, Abbamonte LH, Ferrero S, et al. Letrozole and Desogestrel‐Only Contraceptive Pill for the Treatment of Stage IV Endometriosis. ANZJOG 2007; 47(3):222‐225. 16. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, et al. The effects of post‐surgical administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone with patients severe endometriosis: a prospective randomized trial. Hum Reprod 2004;19:160‐167.
17. Amsterdam L, Gentry W, Jobanputra S, Wolf M, Rubin JD, Bulun SE. Anastrazole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis. Fertil Steril 2005;84:300‐304.
18. PatwardhAN s, Nawathe A, Yates D, Harrison GR, Khan KS. Systematic review of the effects of aromatase inhibitors on pain associated with endometriosis. BJOG 2008;115:818‐822. 19. Suárez‐Calderón DM, Díz‐Yamal I. Antagonistas de Receptores de Progesterona (PRA) y Moduladores Selectivos de Receptores de Progesterona (SPRM): Aplicaciones en Ginecología y Obstetricia. Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología 2008; 59,1:31‐37.
20. Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, Yen SS. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low‐dose mifepristone (RU486). Am J Obstet Gynecol 1998;178:1151‐1156. 21. Wieser F, Cohen M, Gaeddert A, Yu J, Burks‐Wicks C, Berga SL, Taylor RN. Evolution of medical treatment for endometriosis:back to the roots? Hum Reprod Update 2007;13(5):487‐499. 22. Chwalisz K, Pérez MC, DeMarino D, Winkel C, Schubert G, Elger W. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocrine Reviews 2006;26:423‐438. 23. D´Cruz OJ, Uckun FM. Targeting mast cells in endometriosis with janus kinase 3 inhibitor, JANEX‐1. Am J Reprod Inmunol 2007;58(2):75‐97. 24. Olivares C, Bilotas M, Buquet R, Borghi M, Sueldo C, Tesone M, Meresman G. Effects of a selective cyclooxigenase‐2 inhibitor on endometrial epithelial cells from patients with endometriosis. Hum Reprod 2008;23(12):2701‐2708.
25. Yap C; Furness S, Farquhar C. Pre and post operativwe medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Gatabase Syst Rev 2004;(3):CD003678.
26. Jacobson TZ, Barlow DH, Garry R, Koninsckx P. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD001300.
27. Barton‐Smith P, Ballard K, Kent ASH. Endometriosis: a general review and rationale for surgical therapy. Reviews in Gynaecological and Perinatal Practice 2006;6;168‐176.
