11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : C08F 220/06

Texto completo

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ESPA ˜NA

A61K 9/20

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 89121813.3 k

86 Fecha de presentaci´on : 25.11.89 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 371 421 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 06.06.90

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54 T´ıtulo: Acido poliacr´ılico reticulado.

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30 Prioridad: 28.11.88 US 276839 k

73 Titular/es: The B.F. Goodrich Company 3925 Embassy Parkway

Akron Ohio 44313, US

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.04.95

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72 Inventor/es: Sehm, Eugene Joseph

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.04.95

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Antecedentes de la invenci´on

Los pol´ımeros de ´acidos carbox´ılicos insaturados y sus sales son muy conocidos. Entre estos pol´ımeros se incluyen homopol´ımeros y copol´ımeros que contienen hasta 10 por ciento en peso de otros mon´omeros copolimerizables. Entre los mon´omeros t´ıpicos se incluyen ´acido acr´ılico, ´acido metacr´ılico, ´acido maleico o su anhidrido, ´acido itac´onico y similares. La Patente estadounidense 2.798.053, por ejemplo, describe copol´ımeros de ´acido acr´ılico con peque˜nas cantidades de reticuladores de poli´eter polialquen´ılico que son tipo gel, especialmente en su forma de sales, y pueden absorber grandes cantidades de agua o disolventes con subsiguiente aumento sustancial de volumen. Las Patentes estadounidenses 3.940.351 y 4.062.817 describen pol´ımeros de un ´acido carbox´ılico no saturado y al menos un ´ester acr´ılico o metacr´ılico en el que los grupos alquilo contienen de 1 a 30 ´atomos de carbono. Estos pol´ımeros son eficaces tambi´en como agentes de espesamiento, incluso en presencia de cantidades sustanciales de sales inorg´anicas. Las Paten-tes estadounidenses 3.915.921 y 4.066.583 describe la preparaci´on de los mismos o pol´ımeros similares en sistemas similares.

La Patente estadounidense 4.267.103 describe pol´ımeros de ´acidos carbox´ılicos o sales de los mismos en ciertos disolventes donde m´as del 1% en peso de los grupos carboxilo est´an neutralizados. Estos pol´ımeros tienen peso molecular superior a 500 y hasta varios millones, pero generalmente su peso molecular est´a en el intervalo de 10.000 a 1 mill´on. Estos pol´ımeros son tambi´en eficaces como agentes espesantes.

La Patente estadounidense 4.758.641 describe la polimerizaci´on de ´acido acr´ılico en un disolvente seleccionado entre acetona, acetatos de alquilo y mezclas de ellos. La polimerizaci´on se lleva a cabo en presencia de una cantidad eficaz de un iniciador y reticulador y se neutraliza parte de los grupos carboxilo del ´acido acr´ılico.

El Polycarbophil se define como poli ´acido acr´ılico reticulado con divinil glicol. El Polycarbophil es, por tanto, un pol´ımero con ´acido libre que tiene numerosas aplicaciones debido a su capacidad de absorci´on de fluidos, tales como agua, y su propiedad bioadhesiva de ser capaz de adherirse a membranas mucosas de ojos, nariz, boca, tracto gastrointestinal, cavidad vaginal y canal rectal. Una sal de Polycar-bophil, tal como el Polycarbophil c´alcico, no tiene la propiedad bioadhesiva y no se utiliza en aplicaciones donde se necesita que el material se una a ella.

En Journal of Pharmaceutical Science, vol. 74, no. 4, p´aginas 399-405 se describe la polimerizaci´on de mon´omero de ´acido acr´ılico en una soluci´on acuosa de sal concentrada, tal como sulfato de magnesio, u otra sal inorg´anica polivalente no-redox soluble en agua, en presencia de un iniciador y el reticulador divinil glicol. El pol´ımero resultante se lavaba con agua varias veces con lo que se hinchaba a varias veces su volumen, para separarse la sal del mismo. Despu´es de lavar con agua, el pol´ımero hinchado se secaba hasta obtener un bloque s´olido del pol´ımero, que era solamente una fracci´on de su tama˜no hinchado. Se trituraba entonces el pol´ımero desecado hasta el tama˜no de part´ıcula seca, utiliz´andose en aplicaciones donde era necesaria su propiedad de hinchamiento y/o su propiedad de bioadhesividad.

Para reducir el coste del secado, se trataba el pol´ımero, tras su formaci´on, con carbonato c´alcico o hidr´oxido c´alcico con lo que el pol´ımero hinchado se aplastaba al formarse Polycarbophil c´alcico. El Polycarbophil c´alcico se secaba hasta un bloque s´olido y despu´es se trituraba hasta el deseado tama˜no de part´ıcula. Aunque el Polycarbophil tiene propiedades de hinchamiento y bioadhesivas que dificultan su paso por la boca h´umeda, el Polycarbophil c´alcico es idealmente adecuado para forma de dosis oral ya que no se hincha o se hace viscoso en la boca. El pol´ımero de ´acido libre se libera en el est´omago desde el Polycarbophil c´alcico.

Compendio de la invenci´on

Se polimeriza mon´omero de ´acido acr´ılico en un disolvente no-acuoso seleccionado entre acetona y acetato de alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono en el grupo alquilo y en presencia de un iniciador y reticu-lador divinil glicol con lo que se obtiene el pol´ımero en forma de part´ıculas de menos de 10 micr´ometros de tama˜no medio de part´ıcula sin trituraci´on lo que proporciona una viscosidad de muc´ılago superior a 50.000 mPa.s (cps) cuando se mide a una concentraci´on del 1% en agua. Este procedimiento de prepa-raci´on evita las caras operaciones de secado y trituraci´on y retiene las caracter´ısticas de hinchamiento, tama˜no de part´ıcula peque˜no y bioadhesividad de Polycarbophil.

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Descripci´on detallada de la invenci´on

Esta invenci´on se refiere a Polycarbophil y sales del mismo y a su preparaci´on en un disolvente selec-cionado entre acetona y acetatos de alquilo que contienen 1 a 6 ´atomos de carbono en el grupo alquilo, comprendiendo el citado procedimiento la polimerizaci´on del mon´omero de ´acido acr´ılico en un disolvente seleccionado entre acetona y acetatos de alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono en el grupo alquilo, y mezclas de los mismos, en presencia de reticulador divinil glicol (3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno) y un iniciador.

El Polycarbophil y sales de metal alcalino y alcalinot´erreo del mismo, preparado de esta manera, tienen las caracter´ısticas de bioadhesividad, tama˜no de part´ıculas peque˜no sin trituraci´on y viscosidad de aproximadamente 50.000 mPa.s (cps) cuando se miden muc´ılagos al 1% en peso en agua. Se calcula que el peso molecular de media de pesos de Polycarbophil o poli ´acido acr´ılico reticulado est´a en el intervalo de 100.000 a 10 millones, preferiblemente entre medio mill´on y 5 millones.

El poli ´acido acr´ılico de esta invenci´on es un pol´ımero de funci´on carboxilo reticulado insoluble en agua que contiene cantidades especificadas de funci´on carboxilo y agente de reticulaci´on. Adem´as el pol´ımero de esta invenci´on es tambi´en un bioadhesivo ´util que presenta adhesi´on entre dos piezas de tejido de est´omago de conejo reci´en cortadas de al menos 5.104N/cm2 (50 dinas/cm2) cuando se miden

de la forma descrita en la Patente estadounidense 4.615.697.

Tal como ya se ha se˜nalado, el Polycarbophil es poli ´acido acr´ılico reticulado con divinil glicol. El mon´omero adecuado es por lo tanto ´acido acr´ılico y sus sales.

Para evitar la gelificaci´on del pol´ımero e impulsar la formaci´on de part´ıculas discretas durante la polimerizaci´on, al menos una parte de los grupos carboxilo deber´an neutralizarse con un compuesto de metal del grupo I-A en forma de un hidr´oxido, ´oxido o carbonato. Entre los ejemplos de ´estos est´an sodio o potasio. Tambi´en se puede hacer uso de la reacci´on con amon´ıaco y ciertas aminas entre las que se incluyen morfolina, mono-, di- y trietanolamina, mono propanol amina y otras aminas cuya sal polim´erica parcial es menos soluble en el medio de reacci´on.

Preferiblemente m´as de un 0,1% en peso de los grupos carboxilo sobre el mon´omero se neutralizan o transforman en una sal de los materiales antes enumerados. Mas preferiblemente, entre 1% en peso y 10% en peso de los grupos carboxilo se neutralizan o convierten en la sal equivalente antes de la polimerizaci´on, especialmente de 1% a 5%.

Normalmente los disolventes polares y disolventes unidos a hidr´ogeno de medio a fuertemente no resultan adecuados como disolventes para los pol´ımeros que contienen carboxilo libres de sales porque hinchan los pol´ımeros que contienen ´acido libre formando geles que son indeseables.

Los disolventes utilizados en la invenci´on son l´ıquidos a temperatura ambiente de aproximadamente 22◦C y se seleccionan entre acetona y acetatos de alquilo inferior que contienen entre 1 y 6, preferible-mente 2 a 4, ´atomos de carbono en el grupo alquilo. Entre los ejemplos espec´ıficos de estos acetatos se incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo. El disolvente preferido es acetato de etilo. La cantidad de disolvente utilizado deber´a ser tal que el contenido en s´olidos de mon´omero sea del 30% en peso, preferiblemente 10 a 20%. Con los disolventes aqu´ı enumerados no se necesita lavar con agua para eliminar el sulfato de magnesio u otra sal soluble en agua. Los disolventes se eliminan por evaporaci´on o por secado. De esta forma se evitan los lavados con agua y desaparecen los problemas asociados con el hinchamiento del pol´ımero de ´acido acr´ılico cuando se pone en contacto con agua ya que con los disolventes aqu´ı descritos el producto no se hincha pr´acticamente.

Se ha encontrado inesperadamente que el poli ´acido acr´ılico parcialmente reticulado con divinil glicol preparado en diferentes disolventes de la manera aqu´ı descrita no conduc´ıa a muc´ılagos al 1% con visco-sidades superiores a 50.000 mPa.s (cps) a pH 7,2-7,8 a 20 rpm teniendo un tama˜no de part´ıcula menor de 10 micras. Los resultados de estos experimentos se dan en la siguiente Tabla I.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA I

Medio de Tama˜no medio de Viscosidad Brookfield polimerizaci´on part´ıcula (mPa.s, cps)

Acetato de etilo < 10 µm 59.200

Cloruro de metileno < 10 µm 1.000

Benceno < 10 µm 1.730

35% de MgSO4 < 12 µm 628

El poli ´acido acr´ılico obtenido en soluci´on acuosa al 35% se tritur´o a tama˜no medio de part´ıcula inferior a 12 micras. Los otros pol´ımeros de ´acido acr´ılico todos ellos ten´ıan tama˜no de part´ıcula media inferior a aproximadamente 10 micras preparados sin trituraci´on.

Tal como se ve en la Tabla I, anterior, solamente con polimerizaci´on de ´acido acr´ılico en acetato de etilo se obtuvo un pol´ımero que, en forma de un muc´ılago al 1%, dio una viscosidad por encima de 50.000 mPa.s (cps).

La cantidad de agua en el disolvente deber´a ser la menos posible ya que si se deja que el agua sobre-pase el 3% en el disolvente, la masa de reacci´on se vuelve un s´olido gomoso que es indeseable. Se pueden alcanzar resultados deseables por eliminaci´on continua del agua desde el disolvente a medida que pasa el disolvente a trav´es de una columna de destilaci´on o a trav´es de un lecho de desecante o sustancia que elimine el agua desde el disolvente. Este problema se complica por el hecho de que la polimerizaci´on pro-duce agua como subproducto. Sin embargo, el agua se puede eliminar y su cantidad puede ser controlada para que quede por debajo del 3%, preferiblemente 0,05 a 1% en el disolvente, de la forma antes descrita. La polimerizaci´on del mon´omero de ´acido acr´ılico o su sal en el medio disolvente se lleva a cabo normalmente en presencia de un iniciador de radicales libres en un recipiente cerrado en una atm´osfera inerte y bajo presi´on aut´ogena, presi´on inducida artificialmente, o en una vasija abierta a reflujo a la presi´on atmosf´erica. La temperatura de la polimerizaci´on puede variar hasta aproximadamente 100◦C, preferiblemente 40 a 80◦C, dependiendo del tipo de iniciador seleccionado. Los iniciadores de radicales libres adecuados son aquellos que convierten esencialmente todo el mon´omero a pol´ımero a la tempera-tura de reacci´on. Entre los ejemplos de tales iniciadores libres se incluyen peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo), peroxidicarbonato de di(sec-butilo), peroxidicarbonato de di(isopropilo), peroxidicarbonato de di(isopropilo), peroxidicarbonato de diciclohexilo, peroxidicarbonato de dicetilo, peroxidicarbonato de di(n-propilo), per´oxido de lauroilo y otros per´oxidos y peroxidicarbonatos. El peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo) es eficaz a una temperatura de reacci´on de 45 a 55◦C mientras que el per´oxido de lauroilo es eficaz a una temperatura de reacci´on de 70 a 80◦C. La cantidad de iniciador es por lo general inferior a 5%, preferiblemente 0,05 a 2,0% y especialmente 0,1 a 1% en peso basado en el peso de la carga de mon´omero.

El reticulador para producir el Polycarbophil es divinil glicol o 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno. La canti-dad del reticulador por cada 100 partes en peso de mon´omero puede variar hasta 5% en peso, preferible-mente de 0,01 a 3%, especialpreferible-mente 0,5 a 2% en peso.

Bas´andose en la t´ecnica anterior conocida, no se puede llegar a la conclusi´on de que la preparaci´on de homopol´ımero de ´acido acr´ılico en acetato de etilo con reticulador divinil glicol d´e por resultado un pol´ımero con suficiente viscosidad en agua. Esto se basa en el hecho de que la t´ecnica anterior no propor-ciona ninguna gu´ıa en que apoyarse para esperar obtener una viscosidad por encima de aproximadamente 50.000 mPa.s (cps) con reticulador divinil glicol en un disolvente espec´ıfico. La siguiente Tabla II re-coge los resultados de la polimerizaci´on de ´acido acr´ılico de forma id´entica en diferentes disolventes y con diferentes reticuladores, en la que “NO” indica que no se ha alcanzado la viscosidad por encima de aproximadamente 50.000 mPa.s (cps) cuando se mide a concentraci´on de 1% del pol´ımero en agua y “SI” indica que se ha alcanzado esta viscosidad:

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA II Disolvente

Reticulador MgSO2/H2O CH2Cl2 C6H6 EtAc/CH EtAc

Alil sacarosa (AS) NO SI SI SI SI

Alil pentaeritrita (APE) NO SI SI SI SI

Divinil glicol SI NO NO NO SI

El disolvente MgSO4/H2O era una soluci´on acuosa saturada de sulfato de magnesio o

aproximada-mente 35% en peso de sal de sulfato de magnesio en agua; el disolvente CH2Cl2era cloruro de metileno;

el disolvente C6H6 era benceno; el disolvente EtAc/CH era una mezcla azeotr´opica de acetato de etilo y

ciclohexano o aproximadamente 54/46 de acetato de etilo a ciclohexano basado en peso; y el disolvente EtAc era acetato de etilo.

Bas´andose en los datos de la Tabla II, anterior, no es posible que ning´un especialista en esta t´ecnica prediga la viscosidad que puede esperarse para el poli ´acido acr´ılico preparado con reticulador de divinil glicol. Predomina la evidencia que indica que con reticulador de divinil glicol en acetato de etilo, la viscosidad estar´ıa por debajo de 50.000 mPa.s (cps) cuando se mide a concentraci´on del 1% del pol´ımero en agua. Sin embargo se obtiene el resultado contrario.

Despu´es de obtenido el Polycarbophil se puede realizar la preparaci´on de Polycarbophil c´alcico o de otra sal de Polycarbophil. Esto puede llevarse a cabo por tratamiento de un material tal como carbonato de calcio o hidr´oxido de calcio para convertir el Polycarbophil en una sal del mismo, tal como Polycar-bophil c´alcico.

Los productos de esta invenci´on tienen propiedades bioadhesivas excepcionales. El peque˜no tama˜no de part´ıcula de los productos se presta a una mejor adherencia a las membranas mucosas y a una apli-caci´on m´as amplia en formas que no son tabletas tales como lociones, suspensiones, geles o jarabes. La suavidad de la mezcla es excepcionalmente buena y ´util en aplicaciones de f´armacos y cosm´eticos.

La invenci´on se ilustra ahora con un ejemplo espec´ıfico de preparaci´on de Polycarbophil o poli ´acido acr´ılico reticulado con una peque˜na cantidad de divinil glicol. El producto de poli ´acido acr´ılico tiene propiedad bioadhesiva y un tama˜no de part´ıcula inferior a 10 micras sin trituraci´on y su soluci´on acuosa al 1% tiene una viscosidad que sobrepasa 50.000 mPa.s (cps).

Ejemplo

Para preparar Polycarbophil se utilizaron los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas: Disolvente acetato de etilo 1316,42 gramos

Mon´omero de ´acido acr´ılico 180,00 gramos

Carbonato pot´asico 2,59 gramos

Reticuladores de divinil glicol 0,09 gramos

Iniciador EHP 0,90 gramos

1500,00 gramos El iniciador EHP era peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo).

En esta preparaci´on se utiliz´o un reactor con camisa de 2 litros de capacidad, que pod´ıa refrigerarse y que iba equipado de refrigerante de reflujo. Se purg´o el reactor con nitr´ogeno para eliminar la humedad y para mantener una atm´osfera inerte en el reactor. Se neutraliz´o previamente el ´acido acr´ılico con car-bonato de potasio anhidro por mezcla del carcar-bonato de potasio en ´acido acr´ılico hasta que el carbonato pot´asico se disolvi´o en el ´acido acr´ılico, lo que llevaba aproximadamente un cuarto de hora, mientras que continuaba la purga con nitr´ogeno. El ´acido acr´ılico neutralizado se carg´o en el reactor purgado seguido del acetato de etilo. El reticulador se prepar´o en una cantidad de 10,626 g en acetato de etilo y se carg´o

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durante aproximadamente 20 minutos. Llevando de nuevo la purga de nitr´ogeno a la parte superior del reactor, se carg´o el iniciador al reactor y se comenz´o el calentamiento del reactor durante 6 horas.

Se sec´o con vac´ıo rotatorio el pol´ımero recuperado del reactor para eliminar el disolvente de acetato de etilo que quedaba. El pol´ımero estaba en forma de part´ıculas y era de libre fluencia, su tama˜no medio de part´ıcula era inferior a 10 micras y su viscosidad Brookfield de muc´ılago al 1% en agua era de 59.200 mPa.s (cps) medida a 20 rpm. El pH del muc´ılago era de aproximadamente 7,5. Se determin´o tambi´en que el pol´ımero ten´ıa propiedades bioadhesivas.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para preparar poli ´acido acr´ılico reticulado que tiene un tama˜no de part´ıcula inferior a 10 micras sin trituraci´on y que tiene una viscosidad Brookfield superior a 50.000 mPa.s. (cps) en la forma de 1% del mismo en agua, comprendiendo el citado procedimiento la polimerizaci´on de mon´omero de ´acido acr´ılico en un disolvente seleccionado entre acetona, acetatos de alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono en el grupo alquilo, y mezclas de los mismos, en presencia de reticulador divinil glicol (3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno) y un iniciador.

2. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1 donde el procedimiento incluye la etapa de neutralizaci´on de hasta 10% de carboxilo de los grupos de ´acido acr´ılico; y donde el disolvente contiene menos del 3% de agua.

3. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 2 donde el disolvente se selecciona entre acetatos de alquilo que tienen 2 a 4 carbonos en el grupo alquilo, y mezclas de los mismos, donde la cantidad del iniciador es 0,05 a 2% basado en el peso del mon´omero; y donde la cantidad del iniciador es 0,01 a 3% basado sobre el peso del mon´omero.

4. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 3 donde el disolvente es acetato de etilo y el poli ´acido acr´ılico reticulado tiene propiedades bioadhesivas.

5. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 4 donde el iniciador se selecciona de peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo), peroxidicarbonato de di(sec-butilo), peroxidicarbonato de di(n-propilo, per´oxido de lau-roilo, y mezclas de los mismos; y donde el poli ´acido acr´ılico no se lava con agua inmediatamente despu´es de polimerizarse el mon´omero ´acido acr´ılico.

6. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 5 donde la concentraci´on de mon´omero en el disolvente acetato de etilo es de 10-20% en peso, donde la cantidad del reticulador es 0,5% a 2% en peso; donde la cantidad de iniciador es de 0,1% a 1% en peso; y donde el 1% al 5% de los grupos carboxilo en el ´acido acr´ılico est´an neutralizados.

7. Pol´ımero de ´acido acr´ılico reticulado que tiene un tama˜no medio de part´ıcula inferior a 10 micras obtenido sin necesidad de trituraci´on y en el que el pol´ımero tiene una viscosidad Brookfield superior a 50.000 mPa.s (cps) cuando se mide en agua al 1% de concentraci´on en peso obtenible por polimerizaci´on del mon´omero de ´acido acr´ılico en un disolvente seleccionado entre acetona y acetatos de alquilo de 1 a 6 ´

atomos de carbono en el grupo alquilo y mezclas de los mismos, en presencia de reticulador divinil glicol (3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno) y un iniciador.

8. Pol´ımero seg´un la reivindicaci´on 7 que tiene propiedades bioadhesivas con respecto a una mem-brana mucosa.

9. Pol´ımero seg´un la reivindicaci´on 8 que tiene propiedades bioadhesivas de al menos 5.104N/cm2(50

dinas/cm2) cuando se mide la adhesi´on entre dos piezas de tejido de est´omago de conejo reci´en cortadas.

10. Pol´ımero seg´un la reivindicaci´on 9 preparado en presencia de disolvente acetato de etilo y en presencia de reticulador divinil glicol.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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