Introducción:La frecuencia de neoplasias malignas múlti-ples en el tracto aerodigestivo superior es elevada y varía de un 7 a un 20 %. Valoramos la frecuencia de segundos tu-mores primarios en carcinomas escamosos de cabeza y cue-llo, y determinamos sus principales características y la su-pervivencia.
Material y método:Realizamos un estudio retrospectivo con 103 segundos tumores primarios de una base de datos de 1.330 pacientes con carcinomas epidermoides de cabeza y cuello. Empleamos el programa SPSS v15 para el análisis de resultados.
Resultados:La frecuencia de segundos tumores primarios en nuestra serie es del 7,73 %. Los tumores primarios que más frecuentemente asocian segundos tumores primarios son los de hipofaringe (21,34 %), seguidos de los de orofa-ringe (15,38 %). El segundo tumor primario más frecuente-mente asociado es el de pulmón (29,03 %). La superviven-cia general es del 33 % a los 5 años del diagnóstico del segundo tumor primario. El 78,02 % de los segundos tumo-res primarios son metacrónicos, con una media de 40 me-ses entre el diagnóstico del tumor primario y la aparición del segundo tumor primario.
Conclusiones:Los segundos tumores primarios son muy frecuentes en el área de cabeza y cuello, lo cual resalta la importancia de un control periódico y exhaustivo de estos pacientes ya que su aparición conlleva un ensombreci-miento importante del pronóstico.
Palabras clave:Neoplasias malignas múltiples. Carcino-mas epidermoides de cabeza y cuello. Metacrónicos. Se-gundos tumores primarios.
Malignant Multiple Neoplasms in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Introduction:The incidence of multiple malignant neo-plasms in the upper aerodigestive tract is high and ranges from 7 % to 20 %. We make a retrospective study to evaluate the incidence of multiple malignant neoplasms in head and neck squamous cell carcinomas, their main characteristics and survival.
Material and method:We studied 103 multiple malignant neoplasms from an oncological database of 1330 patients with head and neck squamous cell carcinomas. We use the SPSS v15 for analysis of the results.
Results:The incidence of multiple malignant neoplasms in our series is 7.73 %. Tumours of the hypopharynx are the primary tumours most often associated with multiple ma-lignant neoplasms (21.34 %), followed by tumours of the oropharynx (15.38 %). Lung tumours are the multiple ma-lignant neoplasms most often associated (29.03 %). The 5-year global survival is 33 % from diagnosis of the second primary tumour, 78.02 % of which are metachronous with an average of 40 months between the diagnosis of the pri-mary tumour and the presentation of the second tumour.
Conclusions:Multiple malignant neoplasms are very fre-quent in the head and neck area which shows the impor-tance of thorough regular check-ups of these patients as the presence of multiple malignant neoplasms considerably worsens the prognosis.
Key words:Multiple malignant neoplasms. Head and neck squamous cell carcinoma. Metachronous. Second primary tumours.
INTRODUCCIÓN
La incidencia de neoplasias malignas múltiples en el tracto aerodigestivo superior es elevada y varía de un 7 a un 20 %1. Parece ser que el número de casos ha aumentado
con los años. Las causas pueden ser muchas, una prolon-gación de la vida media, mayor supervivencia del paciente tratado de cáncer, un seguimiento más prolongado y ex-haustivo de los enfermos, aumento de la exposición a car-cinógenos, etc.
La aparición de un segundo tumor primario es la princi-pal causa de fracaso en el tratamiento a partir del segundo año del diagnóstico y el tratamiento del tumor inicial2. Los
tumores desarrollados en el tracto aerodigestivo presentan una incidencia de aparición de segundos tumores mayor que la de las neoplasias en otras localizaciones3,4. Este he-234.081
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ARTÍCULOS ORIGINALES
Neoplasias malignas múltiples en el cáncer
escamoso de cabeza y cuello
Celia López Molláa, Enrique Estellés Ferriola, Marina Carrasco Llatasa, Teresa Seijas Rosalesa, María Morales Suárez-Varelaby José Dalmau Galofrea aServicio de Otorrinolaringología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España.
bUnidad de Investigación. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España.
Correspondencia: Dra. C. López Mollá. Dr. Sumsi, 46, pta. 11. 46005. Valencia. España. Correo electrónico: celia.lopez.molla@gmail.com Recibido el 7-12-2007.
cho se explicaría, entre otros motivos, por la asociación del consumo de tabaco y alcohol de este tipo de pacientes y la aparición de estos tumores. Todas las estadísticas apuntan como localización más frecuente del tumor primario la la-ringe y, como menos frecuente, la nariz, los senos y la na-sofaringe. De los segundos tumores primarios, los de pul-món y cabeza y cuello son los de mayor incidencia5.
Denominamos tumor primario (TP) al que se diagnosti-ca en primer lugar y segundo tumor primario (STP), a cual-quier otra neoplasia maligna descubierta simultáneamente o con posterioridad.
Desde el punto de vista cronológico, Moertel et al6
clasi-ficaron las segundas neoplasias en función de la secuencia temporal de aparición; definieron como sincrónica a aque-lla que se diagnostica de forma simultánea o durante los 6 meses siguientes al diagnóstico del TP, y metacrónica, a aquella que se diagnostica a partir de los 6 meses de haber-se diagnosticado el TP. En caso de tumores simultáneos, haber-se considera como TP a aquel que dio lugar a la sintomato-logía.
Warren y Gates7, en 1932, establecieron los criterios
defi-nitorios de una segunda neoplasia:
– Cada tumor debe ser definido histológicamente como maligno.
– Se debe descartar la posibilidad de que un tumor sea metástasis del otro.
– No debe haber conexión submucosa entre ambos o en-tre más tumores.
Un tumor localizado en el pulmón se definirá como STP, diferenciándolo de una metástasis a distancia, cuando se presente de forma solitaria y el estudio histológico difiera del TP.
Las hipótesis sobre la etiología del cáncer múltiple son motivo de controversia, algunas pueden ser demostrables en casos concretos pero difícilmente pueden generalizarse. En primer lugar, está la “predisposición individual”, esta-dísticamente se demuestra que una persona que ha tenido un cáncer tiene más riesgo de presentar otro que la población general. Warren y Gates7dan cifras de hasta 11 veces más.
Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado que tras el desarrollo de un TP en cabeza y cuello hay un riesgo mayor de desarrollar un STP que en la población general8.
Desde el punto de vista epidemiológico, el riesgo de de-sarrollar un segundo tumor variaría según la localización del tumor índice, la histología y la exposición a tabaco y al-cohol. Así pues, tumores de cabeza y cuello localizados en zonas sin relación directa con el consumo de tabaco y alco-hol, como las neoplasias de rinofaringe o glándulas saliva-les, presentan una incidencia de segundos tumores menor que los tumores índices localizados en la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe o la laringe, relacionados
epide-miológicamente con el consumo de tabaco y alcohol9. Por
otro lado, se ha discutido otra serie de posibilidades como, por ejemplo: a) predisposición genética o hereditaria (en to-das las variedades de cánceres familiares hay un exceso de cánceres múltiples)10; b) depresión de la inmunidad
causa-da por el primer cáncer, y c) efecto carcinógeno del trata-miento del primer tumor.
El efecto carcinógeno de la radioterapia administrada a gente joven está bastante claro11, pero la relación entre el
tratamiento radioterapéutico de un cáncer y la incidencia de un segundo tumor es más discutida. Autores como Wa-genfeld et al12publican un 10 % de tumores radioinducidos
en pacientes con radiación por un T1 glótico que ha sobre-pasado los 5-10 años de supervivencia. Para otros autores13,
el tratamiento con radioterapia disminuye la incidencia de
segundos tumores. Tapperman y Fitzpatrick14intentaron
explicar esta diversidad de opiniones argumentando que la radioterapia eliminaría inicialmente el riesgo de segundas neoplasias al eliminar lesiones subclínicas sincrónicas, pero a largo plazo podría incrementar el riesgo de segundas neoplasias metacrónicas. Donaldson15establece 3 criterios
para atribuir a la radioterapia algún papel etiológico, si no se cumplen los 3, el segundo cáncer se considera inci-dental:
1. No hay evidencia de tumor microscópico en el área
irradiada.
2. El tumor surgirá en una zona que haya recibido altas
dosis.
3. Tiene que pasar un tiempo mínimo entre la
irradia-ción y la apariirradia-ción del segundo tumor no menor de 10 años.
Por otro lado, la edad y el tiempo de evolución son fac-tores importantes, así el paciente joven con más expectati-va de vida, que ha sido tratado por un cáncer, tiene más posibilidades de desarrollar un segundo tumor que un an-ciano con una expectativa de vida corta16, lo mismo sucede
en los tumores primarios que presenten una mayor expec-tativa de supervivencia (por ejemplo, tumores de laringe o cavidad oral frente a tumores de faringe).
Realizamos este estudio para determinar la incidencia de segundos tumores en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, y definimos sus características principales y la su-pervivencia de este tipo de pacientes.
MATERIAL Y MÉTODO
Realizamos un estudio retrospectivo del período 1980-2004, para ello empleamos la base de datos oncológi-ca de nuestro servicio. Recopilamos 1.331 pacientes con el diagnóstico de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en ese período. De este total, se incluyó a 103 pacientes para el estudio, que son los que cumplen los criterios de haber desarrollado un STP en su evolución.
Analizamos una serie de datos, como sexo, edad de apa-rición del TP, anatomía patológica y estadio del TP, locali-zación del STP, supervivencia y tiempo de aparición entre el TP y el STP y su clasificación en:
– Sincrónico: cuando el STP aparece en los primeros 6 meses del diagnóstico de TP. Dentro de este grupo
esta-rían los simultáneos, cuando se diagnostican ambos en el momento de su presentación.
– Metacrónico: cuando el STP se diagnostica 6 meses después del TP.
Para el análisis estadístico empleamos el programa SPSS v15, calculando frecuencias absolutas y relativas con un in-tervalo de confianza [IC] del 95 %, y las tablas de supervi-vencia de Kaplan-Meier.
RESULTADOS
La frecuencia de aparición de STP en nuestra serie es del 7,73 %, con un total de 103 pacientes. La frecuencia de apa-rición del STP según la localización del TP queda reflejada en la tabla I. Observamos que la mayoría de los STP se de-sarrollan en pacientes con TP de supraglotis (34,95 %), se-guido de TP de glotis (33,98 %). Sin embargo, si analizamos la frecuencia de esos STP basándonos en el total de tumo-res de esa localización de la base de datos oncológica de 1.331 pacientes, observamos que el porcentaje mayor lo presentan los pacientes con TP de hipofaringe con un 21,34 %, seguidos de los de orofaringe con un 15,38 %.
Todos los pacientes eran varones, con una media de edad de 58,60 (intervalo, 41-81) años.
En cuanto al TNM del TP que desarrolló un STP, se apre-cia que el 35,29 % eran T3, seguidos de un 29,41 % de T2 y un 28,43 % de T1 y, por último, un 6,86 % de T4. La mayoría (68,63 %) eran N0 y el 13,72 % eran N1 y N2. Únicamente el
3,92 % eran N3. Ningún paciente presentaba metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Todos los TP eran carcinomas epidermoides. En cuanto a la histopatología de los TP, el 52,9 % eran carcinomas epidermoides G1; el 33,7 %, G2, y el 9,6 %, G3. En un 3,8 % de los TP no se pudo recoger el grado de diferenciación. En la mayoría de los ca-sos no se pudo estudiar la histopatología de los STP.
La distribución de los pacientes con respecto a la locali-zación del TP queda reflejada en la tabla II.
Tabla I. Frecuencia de aparición del segundo tumor primario (STP) según la localización de los tumores primarios (TP) en pacientes con carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (n= 1.331)
Localización TP STP (n) Frecuencia STP* Hipofaringe (89) 19 21,34 % Orofaringe (52) 8 15,38 % Subglotis (15) 2 13,53 % Cavidad oral (63) 5 7,93 % Supraglotis (483) 36 7,45 % Glotis (580) 32 5,51 % Labio (21) 1 4,76 % Senos (9) 0 0 Cavum (19) 0 0 Total 103 (7,73 %)
*Frecuencia según el número total de tumores de esa localización.
Tabla II. Localización del segundo tumor primario (STP) según la localización del tumor primario (TP)
TP/STP Hipofaringe Orofaringe Vías urinarias Pulmón Recto Tiroides
Supraglotis 4 4 2 10 3 1 Glotis 3 5 11 2 1 Hipofaringe 5 2 5 1 Cavidad oral 1 2 1 Orofaringe 2 3 Subglotis 1 1 Labio 1 Total STP 7 (6,79 %) 17 (16,50 %) 9 (8,73 %) 28 (27,18 %) 6 (5,82 %) 4 (3,88 %)
TP/STP Esófago Estómago Laringe Cavidad oral Tráquea Otros Total TP
Supraglotis 3 1 2 1 5 36 (7,45 %) Glotis 2 2 4 1 32 (5,51 %) Hipofaringe 2 1 1 1 1 19 (21,34 %) Cavidad oral 1 5 (7,93 %) Orofaringe 1 1 1 8 (15,38 %) Subglotis 2 (13,53 %) Labio 1 (4,76 %) Total STP 8 (7,76 %) 4 (3,88 %) 7 (6,79 %) 4 (3,88 %) 3 (2,91 %) 5 (4,8 %)
En cuanto al tratamiento del TP, en el 95,15 % se realizó cirugía y el 45,63 % recibió radioterapia frente al 54,37 % que no recibió radioterapia. Únicamente un 8,74 % recibió quimioterapia.
En relación con el tiempo de aparición del STP, en-contramos que la mayoría de los STP son metacrónicos (78,02 %), seguidos de los sincrónicos (16,48 %) y
simultá-neos (5,49 %). La media± desviación estándar de tiempo
entre el diagnóstico del TP y la aparición del STP es de 39,98± 46,61 meses. Así pues, en el 67,96 % (70 pacientes) el diagnóstico del STP se realizó durante los primeros 5 años, mientras que en el 32,03 % de los casos el diagnóstico del STP se realizó transcurridos los primeros 5 años de diag-nóstico del TP. En la figura 1 queda reflejada la distribución de los casos según el momento de diagnóstico del STP con relación al TP.
El STP más frecuentemente asociado se localiza en el pulmón (29,03 %). Descartar que un tumor pulmonar sea metastásico puede ser muy difícil si nos guiamos por crite-rios clínicos y radiológicos; la histología nos puede dar el diagnóstico definitivo. A corta distancia le siguen en fre-cuencia las localizaciones de cabeza y cuello: orofaringe (16,13 %), hipofaringe (7 %), cavidad oral (5,38 %) y laringe (6 %).
Por otro lado, si comparamos la supervivencia según la localización del STP, observamos que los pacientes con STP localizados en pulmón, esófago, estómago e hipofaringe tienen una supervivencia menor que aquellos con STP en cavidad oral, laringe u orofaringe. Así, los pacientes con un STP en pulmón tienen una supervivencia del 23,1 %; en es-tómago, del 25 %; en esófago, del 0 %, y en hipofaringe, del 28 %. Todo ello se aprecia en la figura 2.
En cuanto a la supervivencia general, observamos que el 33 % de los pacientes estaban vivos a los 5 años del diag-nóstico del STP, mientras que el 67,01 % habían fallecido. La muerte se produjo por el STP en un 40 % y por causa in-directa, en un 56,92 %. La media de tiempo de superviven-cia de los pacientes fallecidos fue 33,78 meses desde el diagnóstico del STP. En la figura 3 se muestra la supervi-vencia de estos pacientes.
DISCUSIÓN
La frecuencia de aparición de STP según nuestro estudio es del 7,73 %, este resultado es similar al encontrado en la literatura17. El STP más frecuente es el de pulmón (29,03 %),
dato que coincide con la mayoría de los autores18. Sin
em-bargo, hay ciertas variaciones geográficas, de hecho, en la literatura japonesa la asociación más marcada es laringe-es-tómago, dada la alta incidencia del cáncer gástrico en esa zona, dicha asociación puede considerarse accidental. Lic-ciardello et al2proponen, tras la publicación de un
detalla-do estudio elaboradetalla-do con un grupo de pacientes con TP en cabeza y cuello, que la localización del TP podría correla-cionarse con la del STP en el tracto aerodigestivo. En su re-visión, los TP de cavidad oral parecen estar relacionados con STP de cabeza y cuello, mientras que los TP de laringe se relacionan más con STP de pulmón.
20 15 10 5 0 Pacientes (n) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Años Sincrónicos Metacrónicos
Figura 1. Tiempo de aparición del segundo tumor.
1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Tiempo de evolución (meses)
Figura 3. Curva de supervivencia general de los pacientes que desarrollan un segundo tumor primario.
Pacientes (n) 20 15 10 5 0 Pulmón Cavidad oral EsófagoLaringe
OrofaringeHipofaringeEstómago Vías urinarias
Recto
TiroidesTráquea Otr os
Localización STP
Supervivientes Fallecidos
Figura 2. Supervivencia según localización del segundo tumor primario (STP).
Para Jones et al19la localización del TP influyó de forma
significativa en la localización del STP. Cuando el TP se lo-calizó en hipofaringe, laringe y/o orofaringe, la segunda neoplasia se localizó con mayor frecuencia en el pulmón; mientras que cuando la primera neoplasia se localizó en la cavidad oral, la segunda neoplasia se localizó también en la cavidad oral. Nosotros observamos en nuestros resulta-dos (tabla II) que los TP de supraglotis, glotis o hipofaringe presentan el STP más frecuentemente en el pulmón, mien-tras que los de cavidad oral los presentan, sobre todo, en la laringe, la orofaringe o la hipofaringe.
Según nuestros resultados, la mayoría de los STP son metacrónicos (71 %), y la media de tiempo de aparición en-tre el TP y el STP es de unos 40 meses. Observamos que más de la mitad de los STP (58,25 %) son diagnosticados durante los primeros 3 años de seguimiento, y que el 68 % de todos los STP son diagnosticados dentro de los prime-ros 5 años desde el diagnóstico del TP. Sin embargo, hasta un 32 % de los pacientes desarrollan los STP después de 5 años (como se aprecia en la fig. 1). Este dato es importan-te pues resalta la importancia de un seguimiento prolonga-do de los pacientes, ya que un número no despreciable puede desarrollar STP pasados los primeros 5 años.
La Sociedad Americana del Cáncer ha propuesto un es-quema de seguimiento para estos pacientes, en el que se in-cluye exploración del tracto aerodigestivo, radiografía de tórax anual y exploraciones complementarias, como esofa-goscopia o broncoscopia, en función de los hallazgos clíni-cos20. Algunos autores incluso abogan por la realización de
cribado panendoscópico durante la evaluación del tumor índice con el fin de descartar tumores sincrónicos. Sin em-bargo, Haughey et al21evidenciaron que el cribado por
me-dio de panendoscopia ofrecía muy pocas ventajas en la detección de STP. Así pues, parece que el cribado con pa-nendoscopia ofrece pocos beneficios en relación con el cri-bado con radiografías de tórax anuales y exploraciones complementarias, en función de los síntomas del paciente. En un estudio prospectivo sobre la panendoscopia en este tipo de pacientes, se cuestiona la relación coste-efectividad de este procedimiento22. Sin embargo, a pesar de los
proto-colos de seguimiento de estos pacientes, muchos STP se diagnostican a partir de la sintomatología clínica que
pro-ducen. En un estudio realizado por Shah y Applebaum23,
en el seguimiento de pacientes que habían desarrollado un tumor de cabeza y cuello, la radiografía de tórax habitual detectó únicamente el 34 % de los tumores pulmonares, mientras que el 66 % restante se diagnosticó en función de los síntomas que desarrolló el paciente. Algunos autores han propuesto seguimientos con protocolos más agresivos: radiografías de tórax cada 3 meses durante 3 años y des-pués anualmente24o esputos citológicos cada 3 meses y
ra-diografías torácicas25.
Se están realizando estudios para determinar la efectivi-dad en la detección de STP de nuevas técnicas, como la to-mografía por emisión de positrones (PET) o la determina-ción seriada de algunos marcadores tumorales séricos (anticuerpos anti-p53, metaloproteasas…)26,27. Stokkel et
al28, en un estudio prospectivo en pacientes con tumores de
cabeza y cuello, concluyen que el uso de la PET
incremen-ta de forma significativa el porcenincremen-taje de detección de STP. Sin embargo, se precisa de un mayor número de estudios para determinar la utilidad de la PET en el diagnóstico de STP.
Según nuestros resultados, y haciendo referencia a la base de datos oncológica con 1.331 pacientes con carcino-mas escamosos de cabeza y cuello, los TP que desarrollan con más frecuencia un STP son los de hipofaringe (21,34 %), seguidos de los de orofaringe (15,38 %), cavidad oral (7,93 %), supraglotis (7,45 %) y glotis (5,51 %). Según algu-nos estudios, el tumor supraglótico tiene un mayor riesgo de presentar un STP que el glótico. Wagenfeld et al12dicen
que la incidencia del cáncer múltiple en las lesiones supra-glóticas es 3 veces mayor que la de las supra-glóticas. Otros auto-res19no encuentran diferencias tan marcadas, como
tampo-co entampo-contramos nosotros en nuestros resultados.
Por otro lado, el tema de la radioterapia previa al STP y su relación entre ésta y la incidencia de un STP es una cues-tión discutida. Nuestros resultados muestran que un 47 % de los pacientes que desarrollaron un STP habían recibido radioterapia para el tratamiento del TP; sin embargo, estos datos hay que interpretarlos con cautela.
Como podemos apreciar en la curva de supervivencia, estos enfermos tienen una supervivencia del 33 % a los 5 años del diagnóstico del STP, lo cual refleja que el hecho de presentar una segunda neoplasia empeora mucho el pronóstico con respecto a los que presentan un cáncer úni-co, aunque depende mucho de la localización del segundo tumor. Las razones del empeoramiento del pronóstico son varias. Por un lado, un gran número de STP son de muy mal pronóstico (pulmón, esófago), por otro lado, con mu-cha frecuencia el STP se diagnostica en estadios avanzados, y por último, el tratamiento radical del TP puede dificultar la terapia del segundo12. Todos los autores están de
acuer-do en señalar que los pacientes que desarrollan un STP tie-nen una supervivencia menor que los que no lo desarro-llan20,21. Según Dooghe et al29, un STP tiene igual pronóstico
que la recurrencia del TP. Sin embargo, estudios recientes30
destacan la mala supervivencia de las recidivas tumorales en el área de la cavidad oral, mientras que la supervivencia es del 61 % en el caso de STP de dicha localización31.
Se considera que el desarrollo de un STP es la principal causa de insuficiencia y muerte de los pacientes diagnosti-cados de carcinoma de cabeza y cuello en estadio pre-coz19,32.
Por otro lado, la localización del STP también afecta a la supervivencia. Como vemos en nuestros resultados, los pa-cientes con STP de esófago, pulmón o estómago tienen me-nor supervivencia que los que presentan un STP de otra lo-calización; esto coincide con los datos encontrados en la literatura19.
Como conclusiones, podemos señalar la elevada inci-dencia de aparición de un STP en el área de cabeza y cue-llo, como recoge la mayoría de las series publicadas, con el consiguiente efecto en la supervivencia y empeoramiento del pronóstico. Es importante destacar también la impor-tancia que tiene el seguimiento periódico y exhaustivo de estos pacientes, por la posibilidad de desarrollar un STP in-cluso pasados 10 años del diagnóstico del TP; sin embargo,
es difícil establecer la técnica más apropiada y que diag-nostique más precozmente estos STP, teniendo en cuenta, sobre todo, la relación coste-beneficio. Es por ello que hay que prestar atención a los nuevos estudios que emplean técnicas como la PET o los marcadores tumorales como método de detección precoz de estas neoplasias.
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