Fármacos hipolipemiantes. Objetivos 17/08/14. Repaso de metabolismo de lipoproteínas Clasificación De cada grupo de fármacos

Fármacos hipolipemiantes

Dr. Chih Hao Chen Ku Departamento de Farmacología y

Toxicología Clínica Universidad de Costa Rica

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Objetivos

•  Repaso de metabolismo de lipoproteínas

•  Clasificación

•  De cada grupo de fármacos

– Mecanismo de acción – efectos – Efectos adversos – Indicaciones y contraindicaciones EndoDrChen.com EndoDrChen.com

Wood, Allstar. NEJM. 341(7):499 EndoDrChen.com

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Clasificación

•  Inhibidores de absorción de colesterol

•  Resinas captadoras de ácidos biliares

•  Estatinas

•  Fibratos

•  Acido nicotínico

Estatinas

•  Inhibidores de HMG-CoA reductasa •  Naturales: lovastatina, simvastatina y

pravastatina

•  Sintéticas: fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina

•  Mecanismo de acción

–  Inhibición de enzima limitante en la síntesis de colesterol

–  Reduce colesterol intracelular y aumenta receptores LDL

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Caracterís-ticas Atorvasta-tina Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvas-tatina Biodisponi bilidad 12% <5% <5% 17% 24% 20% Elimina-ción urinaria <2% 10% 13% 20% 5% 10% Elimina-ción Fecal 98% 83% 60% 70% 90% 90% Unión a proteínas >90% >95% 95% 50% 98% 88% Sustrato CYP

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 CYP2C9

Lipofilici-dad

Lipofílico Lipofílico Lipofílico Hidrofílico Hidrofílico Hidrofílico

Diferencias farmacocinéticas

Riesgo de interacciones

•  Inhibidores CYP3A4

–  Fluconazol, itraconazol, ketoconazol –  Eritromicina, claritromicina –  Omeprazole, lanzoprazole –  Bloqueadores de canales de calcio –  Fluoxetina, venlafaxina, paroxetina –  Ciclosporina, tacrolimus

–  Jugo de toronja

•  Inhibidores CYP2C9:

–  amiodarona

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LDL-C: Porcentaje de cambio desde la línea base a la semana 6 L S m e an % ch an g e f ro m b as e li n e -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 40 80 Dose (mg)

CRESTOR atorvastatina simvastatina pravastatina Log scale

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Rosuvastatina versus Comparadores

Cambios en HDL-C : Estudio STELLAR

*p<0.002 vs pravastatina 10 mg

†p<0.002 vs atorvastatina 20, 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 20, 40 mg ‡p<0.002 vs atorvastatina 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 40 mg Datos observados en al población ITT

Adaptado de Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

10 20 40 3.2 4.4 5.6 10 20 40 80 10 20 40 0 2 4 6 8 10 12 5.7 4.8 4.4 2.1 * 7.7 † 9.5 ‡ 9.6 10 20 40 80 5.3 6.0 5.2 6.8 Dosis (mg) Rosuvastatina Atorvastatina Pravastatina Simvastatina C am bi o en e l H D L-C de sde e l in gr eso ( % ) EndoDrChen.com

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 20 30 40 50 60 70 Reducción del c-LDL (%) Fluvastatina (20, 40, 80 mg) Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Lovastatina (20, 40, 80 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg)

ALT >3 × ULN: Frecuencia por la reducción del c-LDL

E v e n to d e A L T > 3 × UL N ( %)

La elevación persistente es la elevación a >3 x ULN en 2 ocasiones sucesivas

1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en el Hígado - Beneficio: Riesgo

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Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en los Músculos - Beneficio: Riesgo

CK >10 x ULN: Frecuencia por la reducción c-LDL

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 20 30 40 50 60 70 Reducción del c-LDL (%) Ev en to d e C K >1 0 × U L N (% ) Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Pravastatina (20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg)

1.Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2.Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

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Por qué estas diferencias?

Mason. Am J Cardiol. 2005;96(sup1):11F EndoDrChen.com

Rosuvastatina Seguridad; Efectos Renales

Tipos de Proteinuria

Glomérulo

Normal Proteinuria_Glomerular Proteinuria _Tubular

sangre sangre sangre

Túbulo

Vejiga

Productos de Desecho

Proteinas de Bajo Peso Molecular Proteinas de Alto Peso Molecular

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Estatinas

•  Efectos secundarios:

•  Efecto dura 4-6 semanas en aparecer

•  Ajuste según función renal

•  Vigilar transaminasas

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Deterioro cognitivo

•  Demostrado en estudios observacionales,

no en RCT

•  50% se produce en los primeros 2 meses

de uso, 50% revierte al suspenderlo

•  Datos preliminares parece que indicar que

aquellos menos lipofílicos dan menos

problemas (pravastatina y rosuvastatina)

•  Una posible alternativa es pasar de

estatina lipofílica a hidrofílicas

Estatinas y riesgo de DM

Estatinas y riesgo de DM

•  NNH sería 1 en 255 por 4 años

•  Durante estos 4 años si se tratan a 255

pacientes

– Se reducen 5.4 eventos cardiovasculares

•  El beneficio supera el riesgo!

Dosis de estatina

JUPITER

•  Factores de riesgo:

– Alteración de glicemia en ayunas – Hba1c > 6%

•  Uso de rosuvastatina

– Aceleró el desarrollo de DM por 5.4 semanas

Ridker P. Lancet. 2012;380:565 EndoDrChen.com

134 casos de eventos CV o muerte prevenido

por cada 54 casos nuevos de DM

Prevención de 86 casos de eventos CV o muerte con 0 casos nuevos de

DM

En pacientes que desarrollaron DM, el beneficio en reducción de eventos CV fue similar

Ridker P. Lancet. 2012;380:565 EndoDrChen.com

Inhibidores de absorción de

colesterol

•  Derivado de esteroles vegetales

–  Esteroles vegetales se absorben mucho menos en intestino

•  Agente principal es el ezetimibe

•  Una vez admnistrado VO sufre un extenso y rápido metabolismo a su forma glucurónido que sufre circulación enterohepática

•  Se acumula luego en el borde en cepillo de las células intestinales

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Ezetimibe

•  Excretado principalmente por bilis (78%) y en menor proporción por orina (11%)

•  Absorción aumenta en presencia de comidas •  Vida media varía con la edad

•  Reduce absorción intestinal de colesterol hasta en 54%

•  Usado como monoterapia reduce LDL 15% •  Se debe utilizar de forma concomitante con

estatinas

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Ezetimibe

•  No produce interacciones farmacocinéticas de importancia

•  Aumenta HDL 3% •  No altera triglicéridos

•  Efectos adversos: infecciones virales, cefalea, artralgias, ITU

•  Contraindicaciones: (ezetimibe + estatina)

–  Enfermedad hepática activa o aumento de transaminasas

–  Embarazo y lactancia

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Resinas captadoras de ácidos

biliares

•  Colestiramina, colestipol, colesevelam

•  Mecanismo de acción:

– Aumenta eliminación de ácidos biliares – Colesterol utilizado como recursor de síntesis

de ácidos biliares

– Aumenta receptores de LDL – Reduce colesterol total y LDL

– Aumenta síntesis hepática de colesterol y liberación de VLDL

Resinas captadoras de ácidos

biliares

•  Efectos:

– Reduce colesterol total y LDL – Aumenta triglicéridos

•  No se absorbe en TGI

•  Gran cantidad de interacciones

– Warfarina, ácido fólico, levotiroxina, tiazidas

•  Altera absorción de drogas liposolubles

Resinas captadoras de ácidos

biliares

•  Efectos adversos:

– Flatulencia, náuseas, estreñimiento, diarrea – Cuadros carenciales de vitaminas liposolubles – Acidosis hiperclorémica en niños

•  Indicaciones

– Hipolipemiante y no hipolipemiante

•  Administrar medicamentos por lo menos 1

hora antes

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Resinas y control glicémico

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Acido nicotínico

•  Vitamina B3, amida, NAD •  Hipolipemiante

•  Vasodilatador •  Mecanismo de acción:

–  Disminuye producción y secreción hepática de VLDL y por tanto producción de LDL

–  Inhibe lipasa intracelular en adipocito –  Disminuye incorporación de amino ácidos en

lipoproteínas de VLDL

–  Inhibe síntesis hepática de colesterol

Wood, Allstar. NEJM. 341(7):505 EndoDrChen.com

Acido nicotínico

•  Otros mecanismos:

– Inhibe catabolismo de HDL

– Disminuye fibrinógeno y aumenta tPA – Baja concentración de Lp(a)

•  Farmacocinética:

– Buena absorción

– Inicia efecto a las 2 horas y dura 4 horas – Vida media: 45 minutos

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Acido nicotínico

–  Flushing, erupciones cutáneas, prurito, sequedad de boca, pigmentación de piel, náuseas, dolor abdominal, diarrea

–  Hiperglicemia, hiperuricemia, aumento de transaminasas

Acido nicotínico

•  Contraindicaciones:

– Úlcera péptica – Diabetes mellitus – Enfermedad hepática

•  Miopatía si se asocia a estatinas

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Sin embargo…

•  No todo se trata de aumento de HDL

•  No hay forma de medir funcionalidad de

HDL

•  Eficacia en transporte reverso de

colesterol?

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Laropiprant

•  Bloqueador del receptor de

prostaglandinas

•  Uso en asociación con ácido nicotínico

para reducir los efectos adversos

•  No cambia la eficacia del fármaco

Fibratos

•  Ésteres del ácido nicotínico: clofibrato

•  Estructura diferente: gemfibrozil,

bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato

•  Mecanismo de acción

– Estimula PPAR α

•  Aumenta oxidación de ácidos grasos en hígado •  En músculo aumenta captura y oxidación de

ácidos grasos •  Estimula actividad LPL

•  Inhiben expresión apo CIII (apoproteína que inhibe hidrólisis de TG)

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Fibratos

•  Mecanismos de acción:

•  Aumenta expresión de transportadores de ácidos grasos: FATP y FAT

•  Aumenta actividad acil-coA sintetasa •  Disminuye sintasa ácidos grasos •  Disminuye producción de apoB y VLDL •  Aumenta HDL y apo AI y apo AIII

•  Disminuye lipólisis intracelular en el adipocito

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Fibratos

•  Efectos

– TG ↓ 10-40%

– No afecta LDL. Fenofibrato puede ↓ LDL – Aumenta HDL: gemfibrozil

•  Clofibrato: mejora fibrinolisis, reduce

fibrinógeno, reduce adhesividad de PKs

•  Alta unión a proteínas

•  Inhibición de glucuronil transferasa

•  Metabolismo hepático y eliminación renal

Fibratos

•  Efectos adversos:

– Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato – Miopatía

– Reacciones alérgicas – Debilidad

– Impotencia – Alopecia

•  Aumenta actividad de anticoagulantes y

sulfonilureas

Nuevas alternativas

•  Mipomersen

– Se une con mARN de apoB100 y hace que éste se degrade por ribonucleasa H – Hasta 12% elevan transaminasas 3x sobre

valor basal

Mipomersen

81% de pacientes con elevación de AST/ ALT

33% persistente

Visser VE. Eur Heart J. 2012;33:1142 EndoDrChen.com

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GAUSS: Ac anti PCSK9 en

pacientes intolerantes

Sullivan D. JAMA. 2012;308:2497 EndoDrChen.com

Colesterol

Total LDL HDL Triglicéri-dos Colestira-mina ↓ ↓ ↑ ↑ Estatinas ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ Fibratos _{= ↓ = ↓ ↑ ↓ ↓} Acido nicotínico ↓ ↓ ↑ ↑ ↓ Ezetimibe _{↓ ↓ ↑} = EndoDrChen.com