Manuela Rubio Rivera. Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de: Especialista en Medicina Interna

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Evaluación del efecto del control de la

temperatura en pacientes sépticos mayores

de edad en unidad de cuidados intensivos.

Revisión de la literatura y meta análisis

Manuela Rubio Rivera

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna

Bogotá, Colombia 2017

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Evaluación del efecto del control de la

temperatura en pacientes sépticos mayores

de edad en unidad de cuidados intensivos.

Revisión de la literatura y meta análisis

Manuela Rubio Rivera

Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de: Especialista en Medicina Interna

Director:

Carlos Humberto Saavedra Trujillo MD MSc. Co-investigador:

Jairo Alberto Morantes Caballero MD

Grupo de Investigación: Enfermedades infecciosas

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna

Bogotá, Colombia 2017

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Agradecimientos

A Rodrigo, que siempre ha creído en mí, y ha sido mi mayor cómplice y apoyo durante mi etapa de residente.

A mis padres, que con sus constantes palabras de ánimo y su cariño me han acompañado en todo mi proceso de formación académica.

Al Doctor Carlos Saavedra, que más que un tutor ha sido un maestro y un ejemplo a seguir. Y a cada profesor que con sus enseñanzas, consejos y dedicación han contribuido en mi formación como médica internista.

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Resumen y Abstract VII

Resumen

Introducción: La sepsis es un problema de salud pública a nivel mundial, con alto impacto en morbilidad y mortalidad y explica aproximadamente 74% de los casos de fiebre en pacientes hospitalizados. Se han desarrollado estrategias para disminuir el impacto negativo de esta patología en los pacientes críticos, pero no hay claridad si el manejo de la temperatura tiene algún grado de impacto. Objetivo: Determinar si el control de la temperatura impacta en la mortalidad del paciente críticamente enfermo con sepsis, realizando una revisión sistemática de la literatura disponible y análisis cuantitativo de ésta. Metodología: Se realizó una revisión sistemática tipo meta análisis, se incluyeron ensayos clínicos que evaluaban el control de la temperatura en pacientes sépticos en cuidados intensivos (UCI) y que además incluían mortalidad como parte de los desenlaces. Se revisó literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y SciELO. Resultados: La búsqueda arrojó 3527 resultados, de los cuales 9 artículos fueron incluidos para el análisis. No se encontró impacto del control de la temperatura en la mortalidad de los pacientes OR 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), sin embargo en el subgrupo donde se usó control físico el resultado con respecto a mortalidad fue estadísticamente significativo OR 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]). Hubo diferencia estadísticamente significativa para el inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez, favoreciendo a los pacientes tratados OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). No se encontró diferencia en los días de estancia en cuidados intensivos. Conclusión: El control de la temperatura en pacientes sépticos en UCI no disminuye la mortalidad, pero disminuye el requerimiento de terapia de reemplazo renal por primera vez.

Palabras clave (DeCS): temperatura, temperatura corporal, hipotermia, respuesta

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VIII Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Abstract

Introduction: Sepsis is a worldwide health issue with a high impact in morbidity and mortality, it explains approximately 74% of fever cases in the inpatient setting. In order to reduce the negative impact of this pathology several strategies have been developed for critical patients, however there is no clarity regarding the impact of temperature control on this population. Objective: Determine whether or not temperature control impacts mortality for critically ill septic patients, via systematic review of available literature and quantitative analysis of the results. Methodology: A meta analysis systematic review was performed including randomized clinical trials which evaluated temperature control in septic patients in the intensive care unit (ICU) which also included mortality as part of their outcomes. Literature was reviewed from MEDLINE, EMBASE and SciELO databases. Results: The search yielded 3257 results, out of which 9 articles where included for analysis. No impact was found regarding the effect of temperature control on patient mortality OR 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), however in the subgroup in which physical control was performed the result compared with mortality was statistically significant OR 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]). There was an statisctical significance in differences for requirement of replacement kidney therapy for the first time, favoring treated patients OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). No difference was found regarding lenght of stay in the ICU. Conclusion: Temperature control in critically ill septic patients does not decrease mortality, but decreases the need for replacement kidney therapy for the first time.

Key words (Mesh): Temperature, Body Temperature, Hypothermia, Systemic

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Contenido IX

Contenido

Pág. Resumen y Abstract ... VII Lista de figuras ... XI Lista de tablas ... XII

Introducción ... 1

1. Justificación………3

2. Planteamiento del problema ... 5

3. Pregunta de investigación... 7 4. Objetivos ... 9 4.1 Objetivo general ... 9 4.2 Objetivos específicos ... 9 5. Marco teórico ... 11 5.1 Definición de conceptos ... 11

5.1.1 Temperatura corporal, fiebre e hipotermia ... 11

5.1.2 Sepsis y la evolución de su definición ... 12

5.2. Intervenciones con impacto en la mortalidad ... 16

5.3 Sepsis y alteraciones de la temperatura ... 17

5.4 Acerca de las revisiones sistemáticas ... 20

6. Materiales y métodos ... 23

6.1 Diseño del estudio ... 23

6.2 Criterios de inclusión y exclusión ... 23

6.3 Metodología del estudio ... 23

6.4 Plan de extracción y análisis estadístico ... 24

6.5 Control de sesgos ... 27

7. Resultados ... 29

7.1 Desenlaces ... 32

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X Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

7.1.2 Desenlaces secundarios ... 35 7.2 Sesgo de publicación ... 36 8. Discusión ... 37 9. Conclusiones ... 40 Bibliografía ... 41

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Contenido XI

Lista de figuras

Pág. Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios

Figura 2. Puntaje de Jadad para cada estudio como valoración de la calidad metodológica

Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos.

Figura 4. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de terapia antipirética usada (física o farmacológica).

Figura 5. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de fármaco utilizado para el control de la temperatura.

Figura 6. Forest plot para necesidad de terapia de reemplazo renal por primera vez.

Figura 7. Forest plot para días de estancia en UCI.

Figura 8. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método visual. 30 31 34 34 35 35 36 36

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Contenido XII

Lista de tablas

Pág. Tabla 1. Primera definición de sepsis (sepsis 1)

Tabla 2. Segunda definición de sepsis (sepsis 2) Tabla 3. Tercera definición de sepsis (sepsis 3)

Tabla 4. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados Tabla 5. Escala de Jadad.

Tabla 6. Características de los estudios incluidos Tabla 7. Características de la población incluida Tabla 8. Descripción de los desenlaces

14 15 16 25 27 31 32 33

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Introducción

La fiebre es una respuesta fisiológica comúnmente observada en procesos infecciosos, y en otros procesos inflamatorios (1). La sepsis explica aproximadamente 74% de los casos de fiebre en pacientes hospitalizados (2). A su vez la sepsis es un problema de salud pública a nivel mundial, con alto impacto en morbilidad y mortalidad, esta última está estimada aproximadamente en un 29%(3). Se han desarrollado estrategias de intervención para disminuir el impacto negativo de esta patología, sin embargo no hay claridad si el manejo de la temperatura en el paciente séptico en estado crítico tiene algún grado de impacto en la sobrevida de los pacientes(4).

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1. Justificación

En la literatura disponible hasta el momento, se encuentran ensayos clínicos con resultados discordantes. Si bien, un meta análisis publicado en el año 2014 reportó que el control temperatura no tenía impacto en la mortalidad de los pacientes críticos con fiebre, no se incluyó análisis del sub grupo de los pacientes sépticos (5), por lo cual la incertidumbre continúa en este escenario clínico específicamente. Teniendo en cuenta la alta mortalidad y morbilidad de la sepsis, y el impacto económico que esta produce en el sistema de salud y para la sociedad, consideramos que es pertinente dilucidar intervenciones que impacten en el pronóstico de esta patología. En este caso específico el control de la temperatura.

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2. Planteamiento del problema

La sepsis es conocida como una causa de alta mortalidad a nivel mundial, en las unidades de cuidado intensivo la mortalidad puede alcanzar 29% (3). En las últimas décadas los esfuerzos se han encaminado a desarrollar intervenciones que impacten en la morbilidad y mortalidad de los pacientes sépticos. Dentro de este contexto, se ha planteado que el control de la temperatura podría tener un impacto, sin embargo los datos obtenidos en la literatura disponible, son contradictorios. Algunos autores plantean que mantener la temperatura elevada en el paciente séptico puede ser beneficioso, pues evita la replicación bacteriana y estimula la producción de citoquinas y anticuerpos (2)(6)(7)(8)(9). Por otro lado, hay estudios que sugieren que lograr la normotermia en estos casos es más benéfico, pues la fiebre aumenta la tasa metabólica y el consumo de oxígeno, lo que podría empeorar la condición del paciente (10)(11). Con respecto a la hipotermia en el paciente séptico, los datos disponibles parecen más homogéneos, coincidiendo varios autores en su efecto nocivo(4)(12)(13).

Frente a esta situación, no hay consenso claro, y por lo tanto ninguna recomendación contundente aceptada nacional ni internacionalmente. En muchos casos, la temperatura de los pacientes sépticos en las unidades de cuidado intensivo es manejada de acuerdo a la experiencia del tratante, o siguiendo las recomendaciones de guías institucionales.

Determinar si realmente el control de la temperatura en el paciente séptico en estado crítico tiene algún grado de asociación con la mortalidad de esta población, sería de gran impacto en las decisiones y conductas a tomar por parte de los médicos tratantes y permitiría homogeneización en el manejo de este tipo de pacientes, en este aspecto en particular.

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3. Pregunta de investigación

¿Hay asociación entre el control de la temperatura y la incidencia de mortalidad en el paciente críticamente enfermo con sepsis?

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4. Objetivos

4.1 Objetivo general

Determinar cuál es el resultado del control de la temperatura en la mortalidad del paciente críticamente enfermo con sepsis, a través de una revisión sistemática de la literatura disponible y análisis cuantitativo de ésta.

4.2 Objetivos específicos

• Realizar una búsqueda sistemática de la literatura.

• Determinar la calidad metodológica de distintos estudios realizados por escala de Jadad.

• Describir las variables demográficas de la población incluida en los distintos estudios.

• Describir mortalidad y sus características poblacionales.

• Identificar si existe asociación entre control de temperatura y otros desenlaces como falla renal aguda, enfermedad cardiaca.

• Determinar los desenlaces de importancia clínica como: mortalidad, estancia en uci y lesión renal aguda en pacientes con control de temperatura y los que no.

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5. Marco teórico

5.1 Definición de conceptos

5.1.1 Temperatura corporal, fiebre e hipotermia

Mantener la temperatura fisiológica es clave para evitar daños en la función celular (14). El colegio Americano de Cuidado Crítico y la sociedad de enfermedades infecciosas de América definen la fiebre como la temperatura corporal igual o mayor a 38.3 grados centígrados, independientemente de su causa (1).

El control de la temperatura corporal se realiza en el hipotálamo, en las neuronas de la región pre óptica y posterior, donde se reciben dos tipos de señales: de los nervios periféricos, que transmiten información de los receptores de temperatura en la piel, y directamente de la temperatura de la sangre que nutre estas neuronas. Estas dos señales son integradas por el centro termorregulatorio del hipotálamo para mantener la temperatura corporal en límites normales.

En condiciones fisiológicas, la tasa metabólica de los humanos produce más calor del necesario para mantener una temperatura de 37 grados; el centro termorregulador del hipotálamo balancea el exceso de producción de calor derivado de la actividad metabólica en el hígado y los músculos, con disipación del calor a través de la piel y los pulmones (14).

La fiebre ha sido reconocida como un marcador de enfermedad desde hace aproximadamente 5000 años. Tiene sus bases etimológicas en el latín, significa calor. Pirexia viene del griego “pyr" que significa fuego (5). Según el Colegio Americano de cuidado crítico y la Sociedad de enfermedades infecciosas de América, la fiebre se define como temperatura corporal de 38.3 C o mayor, independientemente de la causa (15).

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12 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

En otras referencias literarias, se define como elevación de la temperatura corporal que excede la variación normal diaria y ocurre en conjunto con un aumento del punto de corte hipotalámico (2)(12). En este mecanismo juegan un papel clave las citoquinas pirógenas. Estas son pequeñas proteínas que regulan los procesos inmunes, hematológicos e inflamatorios, entre estas se incluyen IL1, IL6( la más pirogénica a menor concentración), FNT (factor de necrosis tumoral) , CNTF (factor neurotrófico ciliar), e interferón alfa (14).

Un amplio espectro de productos bacterianos y fúngicos inducen la síntesis y liberación de citoquinas pirogénicas, sin embargo, debe tenerse en cuenta, que la fiebre puede ser una manifestación de enfermedad, en ausencia de infección microbiana. Tal es el ejemplo de procesos inflamatorios como el trauma, necrosis tisular o complejos de anticuerpos que induzcan la producción de IL1, TNF, e IL6 (2).

Se define hipotermia como un caída de la temperatura corporal por debajo de 35 grados, de manera primaria si ocurre como resultado de exposición directa al frío, o secundaria si resulta como complicación de desórdenes sistémicos (14). Dentro de las causas de hipotermia secundaria se encuentran las alteraciones endocrinas, principalmente hipotiroidismo e hipoglucemia, neurológicas, e inflamatorias como la sepsis, el trauma y cualquier estado de choque, también el uso de tóxicos como el etanol y medicamentos, principalmente anestésicos e hipnóticos (14)(16). A esta temperatura, el cuerpo pierde su mecanismo de compensación fisiológica para conservar calor. La defensa usual del cuerpo para conservar la termo neutralidad es a través del sistema autónomo, de forma inmediata (principalmente liberando catecolaminas y con aumento del tono muscular), y de manera tardía se activa el sistema endocrino con activación del eje tiroideo, aumentando así la tasa metabólica (14).

5.1.2 Sepsis y la evolución de su definición

Los términos de sepsis y choque séptico han evolucionado constantemente desde la década de los noventa. En el año 1991, se realizó la primera conferencia para estandarizar los criterios de respuesta inflamatoria sistémica y de sepsis (publicada en el año 1993) (ver tabla 1), se definió sepsis como un foco infeccioso probable o

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Capítulo 5. Marco teórico 13

documentado que generaba respuesta inflamatoria sistémica en el huésped, sepsis severa cuando se asociaba a hipo perfusión tisular, hipotensión o disfunción orgánica, esta última definida (pero no limitada) por la presencia de oliguria, alteración en el estado mental y acidosis metabólica hiperlactatémica, y finalmente choque séptico cuando no hay respuesta a la reanimación adecuada con líquidos intravenosos(sepsis

1) (17).

Esta propuesta presentaba importantes limitaciones , pues basar la definición en la presencia o no de respuesta inflamatoria sistémica puede llevar a errores diagnósticos, ya que no es causada siempre por infección (18). Es por esto, que en el año 2001 se realizó una nueva conferencia de expertos, donde se establecen nuevas definiciones para sepsis, sepsis severa y choque séptico (ver tabla 2) y aparece la importancia clave de otras variables clínicas y paraclínicas sugestivas de disfunción orgánica e hipo perfusión tisular (18). Es según esta “segunda definición” (sepsis 2) donde surge el concepto de que para documentar sepsis no tiene que estar siempre presente la respuesta inflamatoria sistémica, sino más bien evidencia de disfunción orgánica con ampliación de las variables determinantes de esta. Para documentar sepsis severa se requería la presencia de hipotensión asociada a sepsis o empeoramiento en los valores de algunas variables cínicas y paraclínicas. En esta segunda definición se mantuvo el mismo concepto de choque séptico. Esta definición fue aceptada por varios años y usada durante la publicación de varias guías del consenso “sobreviviendo a la sepsis”, hasta su última actualización en el año 2012 (19).

En febrero de 2016 se publicó la reunión de expertos de la sociedad de cuidado intensivo (SCC) y la sociedad europea de cuidado intensivo (ESICM) (tercera definición-sepsis 3), en la que se re definió la sepsis como una condición de disfunción orgánica causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección. El criterio clínico para este nuevo diagnóstico incluía la presencia de un foco infeccioso sospechoso o documentado y la aparición aguda de un puntaje igual o mayor a dos en la escala de SOFA (sugestivo de disfunción orgánica). También se re definió choque séptico como un sub conjunto de la sepsis, en el que las anormalidades metabólicas, celulares y circulatorias subyacentes son los suficientemente profundas para aumentar sustancialmente la mortalidad, clínicamente

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14 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

determinado por la presencia de sepsis y la necesidad de soporte vasopresor para mantener la presión arterial media igual o mayor a 65 mmHg, y niveles de lactato mayores a 2mmol/L, a pesar de adecuada reanimación con fluidos (20) (ver tabla 3). En esta nueva definición, el concepto de sepsis severa sobra o es redundante, por lo cual desaparece, y muchos cuadros antes definidos como sepsis, al cumplir los criterios de SIRS pero que no presentan fallo orgánico, se entienden ahora como cuadros infecciosos no complicados.

Estas definiciones actualizadas, aparecieron con la intención de facilitar el reconocimiento temprano de la sepsis y realizar así una gestión más oportuna, con el objetivo de impactar en la mortalidad (20).

Tabla 1. Primera definición de sepsis (sepsis 1) Definición Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) 2 o más de los siguientes:

*Temperatura corporal mayor de 38 grados centígrados o menor de 36 grados centígrados.

*Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.

*Frecuencia respiratoria mayor de 20 respiraciones por minuto o PaCO2 menor de 32 mmHg.

*Conteo de célula blancas mayor de 12.000 cel/ µL o menor de 4.000 cel/ µL, o más de 10% células inmaduras (bandas).

Sepsis

Respuesta sistémica del huésped frente a un proceso infeccioso probable o documentado, manifestado como presencia dos o más criterios de respuesta inflamatoria sistémica.

Sepsis severa

Sepsis asociada a disfunción de órgano, hipo perfusión tisular o hipotensión.

*Hipo perfusión tisular incluye (pero no se limita a) acidosis láctica, oliguria y/o alteración aguda del estado mental.

Choque séptico

Hipotensión inducida por sepsis (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg o reducción de más de 40 mmHg de la presión sistólica de base, en ausencia de otras causas de hipotensión) a pesar de adecuada reanimación con líquidos intravenosos. *Puede incluir (pero no se limita a) acidosis láctica, oliguria y/o alteración del estado mental.

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Capítulo 5. Marco teórico 15

Tabla 2. Segunda definición de sepsis (sepsis 2) A.

Sepsis: infección sospechada o documentada y alguno de los siguientes: Variables generales:

*Fiebre (temperatura mayor a 38.3 grados centígrados) *Hipotermia(Temperatura menor a 36 grados centígrados) *Taquipnea

*Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto *Alteración aguda del estado mental

*Edema significativo o balance hídrico positivo (mayor de 20ml/kg en 24 horas) *Hiperglucemia (Glucosa plasmática mayor de 140 mg/dL) en ausencia de diabetes Variables inflamatorias

*Leucocitosis (células blancas mayores de 12.000 cel/ µL) *Leucopenia (células blancas menor de 4.000 cel/ µL) *Conteo de células blancas inmaduras mayor del 10%

*Proteína C reactiva mayor de dos desviaciones estándar por encima del valor normal *Procalcitonina sérica mayor de dos desviaciones estándar por encima del valor normal. Variables hemodinámicas

*Hipotensión arterial (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg, presión arterial media menor de 70 mmHg, o disminución del 40% de la presión arterial sistólica por debajo del rango normal.

Variables de disfunción orgánica

*Hipoxemia (índice PAFI menor de 300)

*Oliguria (gasto urinario menor de 0.5 ml/kg/hora por al menos 2 horas posterior a resucitación hídrica adecuada)

*Aumento en la creatinina mayor de 0.5 mg/dL

*Anormalidades de la coagulación (INR mayor a 1.5 o TPT mayor de 60 segundos) *Ileo

*Trombocitopenia (conteo de plaquetas menor a 100.000)

*Hiperbilirrubinemia (bilirrubina plasmática total mayor a 4 mg/dL Variables de perfusión tisular

*Hiperlactatemia (mayor de 1 mm/L)

*Disminución del llenado capilar o piel moteada

B.

Sepsis severa: sepsis que induce hipo perfusión tisular o disfunción orgánica (cualquiera de las siguientes):

*Hipotensión inducida por sepsis

*Lactato por encima de los límites superiores de referencia

*Gasto urinario menor de 0.5 ml/kg/hora después de dos horas de resucitación hídrica adecuada

*Lesión pulmonar aguda con índica PAFI menor de 250 en ausencia de neumonía como foco infeccioso o menor de 200 en presencia de neumonía como foco infeccioso.

*Creatinina mayor de 2 mg/dL *Bilirrubina mayor de 2mg/dL

*Conteo plaquetas menor de 100.000 *Coagulopatía (INR mayor de 1.5)

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16 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Tabla 3. Tercera definición de sepsis (sepsis 3) Sepsis

• Condición médica que compromete potencialmente la vida por disfunción orgánica asociada causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección

• Disfunción orgánica: cambio agudo en el valor de la escala SOFA mayor o igual a 2 puntos, secundario a un proceso infeccioso.

Choque séptico

*Estado de la sepsis en el que las anormalidades metabólicas/celulares y circulatorias son los suficientemente profundas para aumentar sustancialmente la mortalidad.

*Clínicamente se refleja como: sepsis con hipotensión persistente que requiere uso de vasopresores para mantener presión arterial media mayor o igual a 65 mmHg y lactato sérico mayor de 2 mml/L, a pesar de resucitación hídrica adecuada.

5.2. Intervenciones con impacto en la mortalidad

La sepsis es conocida como un problema mayor de salud pública, y aunque su incidencia no es del todo conocida, se estima que es una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial, además de los costos millonarios que implica para los sistemas de salud (21). Existe además preocupación por las alteraciones físicas, cognitivas, y psicológicas de los pacientes que sobreviven a este síndrome (20).

Se estima que la mortalidad aproximada por sepsis en Estados Unidos es del 28%, en varias series la mortalidad a 30 días por sepsis en la unidad de cuidados intensivos varía entre el 20 al 50%, dependiendo de la edad y comorbilidades del paciente (22). Estos datos son alarmantes, y son incluso mayores que la mortalidad por enfermedad cardiovascular (3) (enfermedad cerebrovascular e infarto agudo de miocardio).

Existe evidencia, en ensayos controlados aleatorizados, de intervenciones, que al ser aplicadas han demostrado impacto en la mortalidad de los pacientes con sepsis, estas incluyen: uso temprano de antibióticos (en la primera hora), control adecuado de la glucosa, aplicación del protocolo de terapia dirigida por metas, y control adecuado de la temperatura corporal (3)(19)(23)(24)(25)(26)(27). Sin embargo, no existen

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Capítulo 5. Marco teórico 17

recomendaciones claras acerca de esta última intervención, con una meta de temperatura a alcanzar inexistente y aportes de datos contradictorios en la literatura disponible, lo que representa un escenario de confusión y debate para el clínico que se enfrenta a este tipo de pacientes.

5.3 Sepsis y alteraciones de la temperatura

Las variaciones de temperatura son comunes en los pacientes críticamente enfermos. Aproximadamente 50% de los pacientes admitidos a UCI presentan fiebre (4). Se conoce que dentro de las alteraciones de la temperatura, una de las causas más comunes es la presencia de infección. Algunos autores plantean que en pacientes hospitalizados con fiebre, la sepsis es la causa hasta en el 74% y dentro de los pacientes con sepsis severa, aproximadamente dos tercios presentan fiebre (2). La hipotermia es un signo común de infección en la población geriátrica, en algunas series se ha descrito la infección como precipitante de hipotermia hasta en el 80% de los casos (16). En general, en pacientes que presentan hipotermia sin causa aparente, la presencia de infección debe hacer parte de los diagnósticos diferenciales, además de descartar causas neurológicas, endocrinas e intoxicaciones (16). El papel de la hipotermia en la fisiopatología y pronóstico de los pacientes críticamente enfermos, particularmente los pacientes con sepsis severa, no es entendida del todo (4)(28).

A pesar de que el consenso de “Sobreviviendo a la sepsis” refiere que el control de temperatura es una de las estrategias que ha impactado en mortalidad, si se realiza una búsqueda juiciosa de la literatura, se encuentran datos contradictorios.

Algunos autores sugieren que mantener al paciente infectado con fiebre es una conducta nociva, especialmente en pacientes con patologías que comprometen la vida, porque la respuesta febril aumenta la tasa metabólica y el consumo de oxígeno, llevando a desenlaces neurológicos adversos (29).

Al mismo tiempo existen planteamientos acerca del efecto benéfico de la fiebre, ya que puede reducir la tasa de replicación bacteriana, y además mantener una alta temperatura puede promover la síntesis de anticuerpos y citoquinas, activando entonces el sistema inmune del huésped y mejorando secundariamente la sobrevida (8)(9); incluso, en la era

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18 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

pre antibiótica se usaba la inducción de la fiebre como tratamiento de la meningitis, sífilis y gonorrea (6). Hay entonces un argumento con plausibilidad biológica que sugiere que la fiebre puede mejorar el pronóstico en los pacientes infectados. Lee et al soporta esta hipótesis, demostrando que la mortalidad es mayor en los pacientes sépticos que no son capaces de desarrollar fiebre, soportando el argumento de que la fiebre puede ser naturalmente protectora (30). Basados en esta teoría, estudios han sugerido que la supresión de la respuesta febril con medicamentos antipiréticos podría empeorar el pronóstico de los pacientes (4)(31)(32). La anterior afirmación ha sido planteada para los pacientes críticos con fiebre de origen infeccioso, pues hay evidencia que demuestra que mantener la fiebre en patología de etiología no infecciosa se asocia más a efectos nocivos propios de la fiebre, sin los beneficios previamente expuestos que mostraban los pacientes infectados (30).

Young et al realizarón un estudio de cohorte retrospectivo, con bases de datos unidades de cuidado crítico en Nueva Zelanda, Australia y Reino Unido, que reunía aproximadamente cuatrocientos cinco mil pacientes, donde buscaba la asociación de presencia de pico febril en las primeras veinticuatro horas de admisión a la unidad de cuidado intensivo, con la mortalidad intra hospitalaria. Encontró, que los pacientes que presentaban un pico febril temprano (primeras 24 horas), y que cursaban con patología infecciosa, tenían mejor pronóstico y menor mortalidad, comparados con pacientes también infectados que no presentaban este aumento de temperatura. Dentro de los pacientes que presentaban fiebre, los que menor mortalidad presentaron fueron quienes presentaban temperaturas elevadas en el subgrupo de 39-39.4 grados centígrados. Al mismo tiempo, los pacientes que presentaban elevación de temperatura, con patología de origen no infeccioso, tenían peores desenlaces y mayor mortalidad que quienes no presentaban fiebre de su mismo grupo (6). Estos hallazgos sustentan la hipótesis planteada, que la fiebre tiene efectos benéficos en los pacientes infectados, pero no se observa lo mismo en pacientes con etiologías no infecciosas.

Laupland et al realizarón un estudio de cohorte retrospectivo, cuyo objetivo era describir la ocurrencia de fiebre en los pacientes críticos y su efecto en el pronóstico dentro de la unidad de cuidados intensivos. Encontró que la presencia de fiebre era común, con incidencia aproximada de 44%. También se concluyó que la presencia de fiebre per se no se podía asociar a mayor mortalidad, pero sin embargo la presencia de temperatura

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Capítulo 5. Marco teórico 19

mayor de 39.5 grados centígrados, se asoció a aumento significativo de la mortalidad, principalmente por las complicaciones a las que estaba asociada como arritmias cardíacas, taquicardia, aumento en la demanda de oxígeno, convulsiones y daño cerebral (33).

Con respecto a los efectos de la hipotermia en los pacientes sépticos, hay datos más homogéneos que confirman sus características nocivas. Kushimoto et al condujerón un estudio prospectivo con seiscientos veinticuatro pacientes con sepsis severa, los cuales dividió en seis grupos según su temperatura corporal, y comparó mortalidad intrahospitalaria entre ellos; demostrando que los pacientes con temperatura menor de 36.5 grados centígrados tenían mayor mortalidad independientemente de la presencia o no de choque séptico (4). A su vez el grupo de investigación “Sepsiscool” sugiere que la estrategia de enfriamiento con métodos externos para llevar a los pacientes febriles con choque séptico a normotermia disminuye significativamente la mortalidad a 14 días (10). Esto último ratifica el efecto deletéreo de la hipotermia, pero contradice lo previamente expuesto acerca de las características benéficas de la fiebre en el paciente séptico.

En el año 2014 se publicó una revisión sistemática de la literatura para responder a la pregunta si debía o no tratarse la fiebre en los pacientes críticos. Después de un filtro juicioso de las 351 referencias obtenidas, solo 3 estudios cumplieron las características para ser analizados. Concluyeron que el uso de antipiréticos para el control de la fiebre en el paciente critico no se asociaba a mejores desenlaces cuando se comparaba con pacientes que no eran tratados. Sin embargo es importante anotar que no se valoró el sub grupo de pacientes sépticos (5).

Finalmente, la evidencia disponible, con datos heterogéneos y controvertidos, genera entonces incertidumbre para el médico que se enfrenta a este tipo de pacientes y abre el espacio para nuevas investigaciones, con mayor solidez, que permitan esclarecer cuál es la intervención más adecuada con respecto al manejo de la temperatura en este tipo de pacientes. A parte de la revisión sistemática expuesta anteriormente, no encontramos evidencia disponible en la literatura que soporte la práctica de tratar o no la fiebre en el paciente séptico manejado en la unidad de cuidados intensivos. Es en este contexto, de resultados divergentes, en donde la realización de un meta análisis se convierte en una opción clave para compilar la evidencia disponible hasta ahora y analizar los datos de estos estudios.

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20 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

5.4 Acerca de las revisiones sistemáticas

Una revisión sistemática se trata de una revisión estructurada de la literatura que aborda una pregunta de investigación, con la intención de responderla mediante un análisis de la evidencia; tiene un contenido explícito de objetivos, materiales y métodos y ha sido conducida de acuerdo a una metodología reproducible. Dentro de las revisiones sistemáticas se encuentra el meta análisis, el cual es un análisis matemático de los resultados de dos o más estudios primarios que estudian la misma hipótesis , aunque este tipo de estudio puede aumentar la precisión de un resultado , es importante asegurase que la metodología usada sea válida y confiable (34).

Dentro de las ventajas de las revisiones sistemáticas se encuentra la reducción de sesgos y la confiabilidad de las conclusiones dada la metodología utilizada. Además sintetiza la información y permite que esta pueda ser analizada de una forma más rápida y confiable por el personal de la salud y los investigadores. Los meta análisis aumentan la precisión de los resultados (34)(35).

Para realizar una revisión sistemática lo primero es determinar los objetivos de la revisión, esto usualmente a partir de una pregunta clínica, que además plantea los criterios de elegibilidad de los estudios. Posteriormente debe iniciarse la búsqueda de los estudios y definir si estos cumplen los criterios de inclusión. Esta búsqueda debe ser sistemática con el fin de identificar todos los posibles estudios a incluir, teniendo en cuenta aquellos escritos en idiomas extranjeros, para esto debe recurrirse a las bases de datos reconocidas como Medline, Cochrane, Pubmed, entre otras, pero además es importante también hacer una búsqueda de la “literatura gris”, es decir “aquella que es producida en todos los niveles académicos, gubernamentales, comerciales e industriales en formatos electrónicos o impresos no controlados por publicadores comerciales” y la identificación de literatura no publicada, por ejemplo datos recogidos por expertos en el campo (36).

Una vez se recolecte toda la información, deben incluirse en la revisión aquellos estudios que cumplan los criterios de elegibilidad, las exclusiones deben ser justificadas. Posteriormente deben tabularse la características de cada ensayo clínico y evaluar el “ peso” de cada uno, es decir el valor que tendrán dentro del análisis matemático, para esto se revisa:

(33)

Capítulo 5. Marco teórico 21

1. La calidad metodológica, que incluye el diseño del estudio y como se condujo este, tratando de encontrar posibles fallas que produjeran sesgos. Esta evaluación se realiza mediante diversas escalas, que serán expuestas posteriormente en la sección de metodología.

2. La precisión, midiendo la probabilidad de errores al azar, usualmente se representa como el ancho del intervalo de confianza de un resultado.

3. La validez externa, que refleja la aplicabilidad de los resultados en determinada población (36).

Posteriormente se realizan los análisis de sesgos, para lo cual existen 2 métodos, visual y estadístico. El primero mediante el gráfico “forest plot” en el cual se pueden observar la dispersión de los datos. El segundo, mediante técnicas matemáticas para determinar la significancia de si existe o no sesgo. A menor heterogeneidad y ausencia de sesgos de publicación la validez de los datos es mejor, por lo tanto podría entonces realizarse el meta análisis (36).

(34)
(35)

6. Materiales y métodos

6.1 Diseño del estudio

Se realizó un estudio analítico de tipo secundario, basado en una revisión sistemática de la literatura con posterior evaluación cualitativa y cuantitativa de la información obtenida en las distintas bases de datos así como de literatura gris.

6.2 Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron todos aquellos ensayos aleatorizados publicados a partir del año 1993, donde se comparará el control farmacológico de la temperatura en pacientes que cumplieran alguna de las definiciones de sepsis ya mencionadas, mayores de 18 años de edad que se encontraran en la unidad de cuidados intensivos. Se excluyeron aquellos estudios que no cumplieran con las anteriores características o que en cuyo desenlace (primario o secundario) no se midiera mortalidad.

6.3 Metodología del estudio

Con los criterios de inclusión previamente definidos se realizó una búsqueda sistemática de la literatura por dos observadores independientes en diferentes bases de datos (MEDLINE, EMBASE) así como de la literatura gris con el meta-buscador Google, para lograr identificar la mayor cantidad de ensayos clínicos que aportaran información acerca del desenlace de mortalidad relacionada con el control farmacológico de la temperatura en pacientes sépticos en la unidad de cuidado intensivo.

Para la búsqueda sistemática de la temperatura se emplearon los siguientes términos MeSh:

Temperature

(36)

24 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Hypothermia

Systemic Inflammatory Response Syndrome

Sepsis

Septic Shock

Se utilizaron los operadores de la siguiente manera:

((((Body Temperature) OR Hypothermia) OR Temperature) AND ((Systemic Inflammatory Response Syndrome) OR Sepsis) OR Septic Shock)).

La búsqueda se limitó a ensayos clínicos en población humana mayor de 18 años, en idioma inglés o español publicados después del año 1993.

Se consultaron también bases de datos en español (SciELO ) usando términos DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud) como “temperatura” y “sepsis”.

Simultáneamente se realizó una búsqueda de literatura gris, es decir, “aquella que es producida en todos los niveles académicos, gubernamentales, comerciales e industriales en formatos electrónicos o impresos no controlados por publicadores comerciales” (Auger 1998), a través de la biblioteca institucional de la Universidad Nacional de Colombia y motores de búsqueda en red (google, altavista, yahoo), sin embargó esta búsqueda no arrojó resultados.

6.4 Plan de extracción y análisis estadístico

Una vez establecidas las bases de datos y las palabras clave, se inició la búsqueda de estudios por los revisores de manera independiente, usando los operadores, palabras MESH y DECS, los cuales se revisaron en repetidas ocasiones con el fin de evaluar la reproducibilidad de la búsqueda. Dos evaluadores realizaron de forma independiente la revisión de los resultados de la búsqueda, para definir los artículos que son de interés para el estudio teniendo en cuenta los objetivos y especificaciones previas, esto basado en la revisión del título y el resumen de la publicación, además los artículos fueron analizados por un tercer evaluador cuando se encontraron discrepancias o dudas para la inclusión. Los artículos seleccionados fueron evaluados completamente para la

(37)

Capítulo 6. Materiales y métodos 25

extracción de la información requerida, apoyados de un formato que permitió diligenciar la información relevante para el estudio (tabla 4), seleccionando finalmente aquellos que brindaban los datos necesarios para el estudio. Adicionalmente, se analizó la calidad de cada estudio bajo la escala de Jadad (tabla 5).

Todos los datos fueron recogidos mediante el formato estandarizado de recolección de la información, el cual fue diseñado en dos fases, una primera fase en donde se incluyeron las variables que se creían pertinentes para el estudio, con el cual se realizó la obtención de los datos de la muestra inicial, y una segunda fase en donde se corrigió el instrumento según las observaciones planteadas por los revisores durante la primera fase, se rediseñó el formato y se inició la recolección de la información de los artículos del conglomerado final. Para el control de sesgos de publicación se diseñó una estrategia de búsqueda rigurosa en canales de información formal y no formal, además se consultaron múltiples bases de datos de revistas indexadas, y de bases de datos latinoamericanas.

Tabla 4. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados

Variable Tipo Nivel de

medición

Valores Definición

Autor Cualitativa Nominal Apellido autor principal

Referencia Cualitativa Nominal Número de referencia del estudio

Año de

publicación

Cuantitativa Discreta Año en el que se

publicó el estudio Jadad 1 Cualitativa Dicotómica 0=No

1=Si

¿El estudio se describe como aleatorizado? Jadad 2 Cualitativa Dicotómica 0=No

1=Si

¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia de aleatorización y es éste adecuado?

Jadad 3 Cualitativa Dicotómica 0=No 1=Si

¿El estudio se describe como doble ciego? Jadad 4 Cualitativa Dicotómica 0=No

1=Si

¿Se describe el método de cegamiento y es éste adecuado? Jadad 5 Cualitativa Dicotómica 0=No

1=Si ¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los abandonos?

Jadad total Cualitativa Discreta Puntaje total de la escala de Jadad

(38)

26 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Definición sepsis

Cualitativa Categórica 1=primera definición 2=segunda definición 3=tercera definición Tipo de definición de sepsis usada en el estudio Control de temperatura

Cualitativa Dicotómica 0=físico 1=farmacol ógico

¿Se usó control físico o farmacológico de la temperatura?

Medicamento usado

Cualitativa Categórica 0=ninguno 1=acetamin ofén 2=AINES

¿Qué tipo de fármaco se usó para control de la temperatura?

Edad Cuantitativa Discreta Promedio de edad de

pacientes incluidos en el estudio

Hombres Cuantitativa Continua Proporción de hombres incluidos en el estudio Infección

documentada

Cuantitativa Continua Proporción de pacientes

a los que se les documentó aislamiento microbiológico

Uso de

antibióticos

Cuantitativa Continua Proporción de pacientes

en los que se usó el antibiótico correcto Puntaje

APACHE

Cuantitativa Discreta Puntaje total en escala de APACHE

Diabetes Cuantitativa Continua Proporción de pacientes incluidos con diabetes Disfunción

cardiovascular

Cuantitativa Continua Proporción de pacientes

incluidos con disfunción cardiovascular por sepsis

Terapia reemplazo renal

Cuantitativa Continua Proporción de pacientes

que requirieron inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez Lesión

pulmonar aguda

Cuantitativa Continua Proporción de pacientes con lesión pulmonar aguda por sepsis

Estancia en UCI Cuantitativa Continua Días de estancia en UCI Ventilación

mecánica

Cuantitativa Continua Días de requerimiento

de ventilación mecánica Incluidos Cuantitativa Discreta Número de pacientes

incluidos

Mortalidad Cuantitativa Discreta Número de pacientes fallecidos

Tiempo de mortalidad

Cuantitativa Categórica 0=14 días 1=30 días 2=28 días

Días a los que se midió mortalidad en los estudios

(39)

Capítulo 6. Materiales y métodos 27

Tabla 5. Escala de Jadad. Puntajes iguales o mayores de 3 se interpretan como estudios de adecuada calidad metodológica.

Pregunta Puntaje

¿El estudio se describe como aleatorizado? No = 0 puntos Si= 1 punto ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia

de aleatorización y es éste adecuado?

No = 0 puntos Si= 1 punto ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia

de aleatorización y es éste adecuado?

No = 0 puntos Si= 1 punto ¿El estudio se describe como doble ciego? No = 0 puntos

Si= 1 punto ¿Se describe el método de cegamiento y es éste adecuado? No = 0 puntos

Si= 1 punto ¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los

abandonos?

No = 0 puntos Si= 1 punto

Los datos se registraron y fueron sometidos a análisis estadísticos en el software Review

Manager (RevMan) [Computer program] version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014). El análisis de datos se realizó en tres fases,

una inicial en donde se hizo un análisis univariado sobre los hallazgos de calidad de los distintos estudios, posteriormente una segunda fase en la que se caracterizó demográficamente los distintos estudios incluidos y una tercera y última fase, en donde para el obtener el resultado global o general, primero se evaluó la homogeneidad con el estadístico de Mantel-Haenszel y se calculó el efecto combinado mediante OR. Posteriormente se realizó análisis de sensibilidad por estudio y por grupos, así como evaluación del sesgo de publicación mediante técnica visual con el gráfico de Funnel Plot. Posteriormente se estratificó según el concepto usado para definición de sepsis de cada artículo (sepsis 1,2 y 3), según tipo de control farmacológico y tipo de fármaco usado; y según desenlaces secundarios, el requerimiento de terapia de reemplazo renal por primera vez.

6.5 Control de sesgos

Para evitar los sesgos de publicación se diseñó una estrategia de búsqueda rigurosa en canales de información formal y no formal, esto incluyó búsquedas en múltiples bases de datos de revistas indexadas, bases de datos latinoamericanas, uso de motores de búsqueda en línea, bibliotecas y repositorios institucionales de diferentes universidades.

(40)

28 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

También se realizó búsqueda de literatura gris acerca del tema, y se consultó la base de datos en línea de estudios en curso tipo ensayo clínico (clinicaltrials.gov, Controlled-trials.com).

Para el control de sesgos de confirmación se realizó una evaluación en conjunto de los estudios con el fin de asegurar homogeneidad en las valoraciones. Finalmente, para evitar sesgos de exclusión se hizo un análisis estadístico del conglomerado total de estudios y del análisis estratificado según su calidad metodológica, para ello se definió como adecuada metodología una puntuación en la escala Jadad mayor o igual a 3 y como pobre metodología, una puntuación inferior.

(41)

7. Resultados

Se realizó una búsqueda independiente por dos investigadores en las diferentes bases de datos con un total de 3.527 artículos como resultado, en la figura 1 se describe el proceso de búsqueda, la cantidad de artículos encontrados en cada base de datos, y las causas de exclusión inicial. Además se obtuvieron ocho artículos por medio de búsqueda manual o a través de referencias bibliográficas que también fueron tomados en cuenta para la revisión completa. Finalmente se incluyeron 32 estudios, a los cuales se les realizó una revisión completa. Después de esta, se excluyeron 23, ya fuera por tratarse de estudios retrospectivos, estudios prospectivos observacionales, por no medición de mortalidad como desenlace, por realizarse en población sin sepsis o porque no fue posible conseguir el acceso para su revisión al no estar disponible el texto completo en ninguna base de datos, se escribió a los autores sin obtener respuesta. (Figura 1).

Una vez realizado este proceso se identificaron 9 artículos para ser incluidos en el meta análisis, con un total de 1562 pacientes de los cuales 791 pacientes con control de temperatura por medios físicos o farmacológicos y 771 sin control térmico. Todos los estudios incluidos contaban con puntaje de Jadad igual o mayor a 3 puntos, asegurando la aceptable calidad metodológica de estos. Los estudios de Janz y Young fueron los de mayor puntaje de calidad metodológica, con el máximo puntaje asignado por la escala (5 puntos), y los de menor puntaje aceptado (3 puntos) fueron los estudios de Gozzoli,

(42)

30 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios

Resultados de búsqueda: 3527 (MEDLINE: 2505, EMBASE:987, SCIELO: 35)

No elegibles después de leer título y resumen:

No relevantes para sepsis: 876

No asociados con uso de antipirético: 2138

Reporte de casos: 1

Artículos de revisión: 22

Estudios en animales: 13

Cartas o editoriales: 6

Población pediátrica: 12

Estudios en voluntarios sanos: 14

Publicaciones duplicadas: 421

Artículos potencialmente relevantes: 24

Artículos descartados después de revisión completa : No medición de mortalidad: 3 Series de casos: 2 Estudios retrospectivos: 2 Estudios prospectivos observacionales: 13

Pacientes sin sepsis: 1

No disponibilidad de texto completo: 2

Artículos para revisión completa: 32

Artículos incluidos a través de búsqueda manual o referencia bibliográfica: 8

Artículos incluidos: 9

(43)

Capítulo 7. Resultados 31

Figura 2. Puntaje de Jadad para cada estudio como valoración de la calidad metodológica

Los años de publicación fueron 1993 a 2015, de los cuales en el 22% (n=2) se realizó con control físico y en el restante farmacológico, de estos últimos el 57% (n=4) se realizó con acetaminofén, el restante con AINEs, principalmente ibuprofeno. Dentro de los aspectos demográficos, todos los estudios incluyeron información acerca de la edad y el género de los pacientes, con el menor promedio de edad de 37 años en el estudio de

Morris y la mayor edad promedio de 62 años en el estudio de Schortgen. Con respecto al

género, la proporción de hombres varió entre el 34 y el 80%. (tabla 6).

Tabla 6. Características de los estudios incluidos

Acerca de las características de la población incluida, el 77% de los estudios (n=7) mencionan la proporción de pacientes a los cuales se les documentó infección por medio de aislamiento microbiológico, y 57% (n=4) aportan datos acerca del manejo antibiótico instaurado. Dentro de los estudios que reportan puntaje de APACHE II, la menor puntuación se observó en el estudio de Honarmand con 12.2 puntos (mortalidad

Estudio Año Defini-ción

de sepsis Tipo de control n con-trol n Expuestos

Promedio Edad controles Promedio Edad expuestos Proporción hombres controles (%) Proporción hombres expuestos (%) Ref Bernard 1997 1 Ibuprofeno 231 224 56 54 34 42 (37) Gozzoli 2001 1 Físico 20 28 53 54 80 78 (38) Memis 2004 1 Lornoxicam 20 20 51 49 45 65 (39) Schortgen 2012 2 Físico 99 101 62 61 67 74 (10) Morris 2012 1 Ibuprofeno 13 40 37 37.9 75 72.7 (40) Honarmand 2012 1 Acetaminofén 10 10 45.5 49.5 60 80 (41) Niven 2013 2 Acetaminofén 12 14 58 53 67 57 (42) Janz 2015 1 Acetaminofén 22 18 58 50 54 50 (43) Young 2015 2 Acetaminofén 344 347 57 59 65 64 (44)

(44)

32 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

estimada de 15%) y la mayor en el estudio de Niven con 19.4 puntos (mortalidad estimada del 25%). Con respecto a la proporción de pacientes con diabetes incluidos, solo el estudio de Young hace mención. (Tabla 7).

Tabla 7. Características de la población incluida

Estudio Infección documentada controles (%) Infección documentada expuestos (%) Uso de antibiótico controles (%) Uso de antibiótico expuestos (%) Puntaje APACHE II contro-les Puntaje APACHE II expuestos % diabetes controles % diabetes expuestos Bernard 76 75 96 96 15 16 ND ND Gozzoli 50 50 35 39 ND ND ND ND Memis ND ND ND ND 18 17 ND ND Schortgen 72.2 77.2 83.1 83.8 ND ND ND ND Morris 5 4 ND ND 14.9 14.9 ND ND Honarmand 46 41.3 ND ND 12.5 12.2 ND ND Niven 33.3 21.4 92 93 19.4 18.1 ND ND Janz 16 18.1 ND ND 22 21 ND ND Young 62.2 62.5 ND ND 18.7 19,1 25 26.2

7.1 Desenlaces

En la tabla 8 se describen las características de los desenlaces para cada estudio incluido.

(45)

Capítulo 7. Resultados 33

Tabla 8. Descripción de los desenlaces

7.1.1 Desenlace primario

Con respecto al desenlace principal, todos los artículos incluyeron mortalidad dentro de sus resultados, medida a 14, 28 o 30 días. No se encontró diferencia estadísticamente significativa entre el riesgo de muerte y el control de temperatura en pacientes críticamente enfermos ingresados a UCI por sepsis, OR combinado M-H de 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), sin heterogeneidad entre los distintos estudios. (Figura 3). Al estratificar los estudios según el tipo de control temperatura, se encontró que el control térmico por medios físicos se asocia a reducción en la mortalidad de 53%, OR combinado de M-H de 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]), heterogeneidad de 0%. (Figura 4).

Dentro de los estudios que utilizaron manejo farmacológico de la fiebre, no hubo diferencia significativa entre un medicamento u otro con respecto a mortalidad (acetaminofén, AINES) (Figura 5).

Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos. se muestran las tasas de

Estudio Tipo de intervención Mortali-dad controles (n) Mortali-dad expuesto s (n) Terapia reemplaz o renal controles (%) Terapia reemplaz o renal expuesto s (%) Estancia UCI controles (Días) Estancia UCI expuesto s (Días) Bernard Farmaco-lógico 40 37 6 3 ND* ND Gozzoli Físico 3 2 ND ND 9 11 Memis Farmaco-lógico 8 7 ND ND 9.2 10 Schortgen Físico 34 19 21.2 9.9 16 17 Morris Farmaco-lógico 1 5 ND ND 18 13.6 Honarman d Farmaco-lógico 3 2 ND ND 22.1 22.3 Niven Farmaco-lógico 2 3 ND ND ND ND Janz Farmaco-lógico 4 1 ND ND ND ND Young Farmaco-lógico 47 48 ND ND ND ND

(46)

34 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos. Se muestran las tasas de mortalidad y los intervalos de confianza para cada uno de los estudios

de confianza para cada uno de los estudios

Figura 4. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de terapia antipirética usada (física o farmacológica). Se muestran las tasas de mortalidad y los intervalos de confianza para cada uno de los estudios

(47)

Capítulo 7. Resultados 35

Figura 5. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de fármaco utilizado para el control de la temperatura. Se muestran las tasas de mortalidad y los intervalos de confianza para cada uno de los estudios.

7.1.2 Desenlaces secundarios

En el análisis de los desenlaces secundarios se encontró que el control de temperatura se asocia a menor riesgo significativo de inicio de terapia de reemplazo renal OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). (Figura 6)

Figura 6. Forest plot para necesidad de terapia de reemplazo renal por primera vez. Se muestran los intervalos de confianza para cada uno de los estudios

Acerca de los días de estancia en UCI, los estudios incluidos (Gozzoli, Honarmand,

Shortgen y Memis) no reportaron diferencias en los pacientes intervenidos con respecto a

(48)

36 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

(Figura 7).

Figura 7. Forest plot para días de estancia en UCI. Se muestran los intervalos de confianza para cada uno de los estudios

Con respecto a los otros tipos de lesión orgánica (cardiovascular y pulmonar), y el requerimiento de ventilación mecánica, las variables utilizadas en los distintos estudios no eran comparables, dado que se realizaron diferentes tipos de medición, por lo cual no pudo establecerse análisis de estos desenlaces.

7.2 Sesgo de publicación

Se reporta el análisis de sesgos mediante método visual. Se puede evidenciar que no existe sesgo de publicación (figura 8).

Figura 8. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método visual, evidenciando la distribución bilateral de los errores estándar de cada tasa de mortalidad indicando que no hay sesgo de publicación.

(49)

8. Discusión

El tratamiento de la fiebre en los pacientes sépticos críticamente enfermos ha sido motivo de discusión y estudio, con resultados contradictorios reportados en la literatura. Los resultados de este meta análisis reportan que el tratamiento de la fiebre en UCI no tiene impacto en la mortalidad de los pacientes. Con respecto a los desenlaces secundarios hay evidencia estadísticamente significativa que favorece el control físico de la temperatura sobre el farmacológico y que además demuestra menor necesidad de inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez en los pacientes tratados.

Al caracterizar la población incluida, algunos estudios tuvieron baja proporción de infección documentada por aislamiento microbiológico, pero todos usaron la primera o segunda definición de sepsis, garantizando la homogeneidad en este aspecto. Si bien podría asumirse que los pacientes debieron recibir manejo antibiótico dentro del protocolo de manejo de la sepsis, no todos los estudios especifican este dato.

Al analizar el desenlace de mortalidad no se encuentran diferencias estadísticamente significativas que favorezcan el tratamiento de la fiebre, pero al revisar el subgrupo de pacientes tratados con medios físicos se encuentra que si hay disminución del riesgo de muerte con respecto al grupo control, aunque es importante anotar que solo dos estudios realizaron manejo de la fiebre con medios físicos, siendo el estudio de Schortgen el que más aportó al desenlace. Al comparar el uso de acetaminofén con AINEs, no se encontró asociación significativa entre su uso y reducción en la mortalidad.

Al valorar los desenlaces de falla orgánica asociada a sepsis (cardiovascular, renal y pulmonar), encontramos que los pacientes tratados para la fiebre tuvieron menor inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez con diferencia estadísticamente significativa al compararse con el grupo control, esto podría traducirse en menos casos de lesión

(50)

38 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis

renal aguda AKIN 3 asociada a sepsis que requirió soporte dialítico; este desenlace es prácticamente aportado por el estudio de Schortgen en donde el manejo de la temperatura fue por medios físicos (pues el estudio de Bernard arrojó resultados que no eran estadísticamente significativos), por lo que se podría atribuir este desenlace específicamente al control de la temperatura por medios físicos. Con respecto a los días de estancia en UCI, estos no se reducen con el control físico ni farmacológico de la fiebre.

En los otros tipos de lesión orgánica las variables utilizadas en los distintos estudios no eran comparables, y no fue posible realizar análisis de los desenlaces, de la misma manera ocurrió con el requerimiento de ventilación mecánica. Sin embargo es importante destacar ciertos resultados en algunos estudios: Schortgen reporta que la cantidad de pacientes que pudo disminuir al 50% la dosis de vasopresor en las primeras 24 horas en el grupo de tratamiento fue mayor con significancia estadística, OR ajustado 3.28 (IC 1.72-3.28), al igual que los pacientes que revirtieron su estado de choque en la unidad de cuidados intensivos, OR ajustado 2.68 (IC 1.17-6.16); en el estudio de Bernard se reportó una tendencia a mayor número de días libres de disfunción pulmonar y SDRA, y además más días libres de falla orgánica en general, pero sin significancia estadística;

Young no reportó diferencias significativas para días libres de ventilación mecánica,

requerimiento de vasopresores o terapia de reemplazo renal entre grupo experimental y control; entre las variables medidas Memis no encontró diferencia en el seguimiento de la relación PaO2/FiO2 en los pacientes tratados con los del grupo control. En conclusión,

con respecto al efecto del manejo de la fiebre en el desenlace de falla cardiovascular y pulmonar asociada a sepsis, los estudios usaron diferentes variables pero no encontraron diferencias significativas.

Nuestros resultados son compatibles con revisiones sistemáticas previamente publicadas (45)(46)(47)(48), aunque a diferencia de estas, nuestro estudio limitó la selección solo a ensayos clínicos, dado que por ser una pregunta de intervención, estos serían los estudios con mejor diseño para resolver la pregunta, además se limitaron definiciones y medidas para homogeneizar los distintos estudios incluidos. Por ejemplo mientras este meta análisis se encontraba en proceso de realización, fue publicado un estudio similar (48), con resultados parecidos con respecto al desenlace de mortalidad, además dentro de los desenlaces secundarios se incluyó la reversión del choque, que no mostró

(51)

Capítulo 8. Discusión 39

diferencias entre pacientes expuestos y no tratados, pero no se especificó cada daño de órgano, por lo que el hallazgo de nuestro estudio de menor requerimiento de terapia de reemplazo renal por primera vez es un dato valioso.

Dentro de las fortalezas de este meta análisis encontramos la homogeneidad de los estudios incluidos, y la ausencia de sesgo de publicación, lo que aumenta la validez de los resultados obtenidos. Si bien la sepsis es un síndrome de características heterogéneas y esto hace difícil su definición, intentamos acatar estrictamente las definiciones internacionales de sepsis para la inclusión de los pacientes, en un intento de garantizar la homogeneidad de la población evaluada.

La principal debilidad de este meta análisis se trata del poder de la serie de estudios, pues para el total de 1562 pacientes incluidos, el poder de la muestra solo representa el 16.5%; se necesitaría entonces una muestra mayor para soportar la validez de los resultados y no atribuirlos a efectos de plausibilidad biológica, como por ejemplo en el caso de menor requerimiento de terapia de reemplazo renal , donde la toxicidad por AINEs o el aumento del estado oxidativo del acetaminofén son factores más plausibles para el desarrollo de falla renal aguda y no necesariamente hay relación con el uso de medios físicos para disminuir el riesgo. La probabilidad de que se realice un estudio con la cantidad de pacientes requeridos para alcanzar un poder mayor del 80% no es factible. Otra debilidad importante es que muchos de los estudios incluidos no fueron diseñados para evaluar el impacto del control de la fiebre en la mortalidad, sino para determinar el efecto del manejo antipirético en otros desenlaces, usualmente la mortalidad hacía parte de los desenlaces secundarios.

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