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Resumen
El diseño de probióticos dirigidos a la población infantil ha des-pertado interés en los sectores médico e industrial, ya que podrían facilitar la creación de una barrera segura y eficaz fren-te a microrganismos patógenos y, además, contribuir a la ma-duración del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Actualmente, existen evidencias sobre el efecto beneficioso que algunos probióticos ejercen sobre la salud infantil, particu-larmente en lo concerniente a la reducción de la duración y severidad de los procesos diarreicos asociados a gastroenteri-tis infecciosas agudas, incluyendo aquellas asociadas a la an-tibioterapia. Por otra parte, ciertas cepas podrían ejercer efec-tos preventivos y terapéuticos sobre el eccema atópico y otras enfermedades de base alérgica, aunque serán necesarios más estudios clínicos antes de que se generalice el empleo de pro-bióticos para el tratamiento de estas enfermedades.
Palabras clave
Probióticos, niños, gastroenteritis infecciosa, eccema atópico
Abstract
Title: Probiotics for the mother-infant dyad (I)
The design of probiotics specifically targeted to the infant popu-lation is attractive to both the medical community and the indus-trial sector since they could facilitate the creation of a safe and efficient barrier against pathogenic microorganisms and, in addi-tion, they can contribute to the maturation of the gut-associated lymphoid tissue. At present, there is scientific evidence supporting the beneficial effect of certain probiotic strains on infant health, particularly in relation to the reduction in the duration and/or seve-rity of diarrheal episodes associated with acute infectious gas-troenteritis, including those secondary to antibiotic therapy. On the other hand, some strains may exert preventive and therapeutic effects on atopic eczema and other allergic diseases, although additional clinical studies will be required before probiotics can be used for the treatment of such conditions on a widespread basis.
Keywords
Probiotics, children, infectious gastroenteritis, atopic eczema
La leche humana: primera fuente
de bacterias probióticas
Tradicionalmente, la nutrición infantil ha perseguido que los niños reciban una dieta sana y equilibrada que satisfaga todas las necesidades asociadas a su crecimiento y desarrollo. Sin embargo, el papel de la dieta ha ido evolucionando de acuerdo con los avances científicos; así, gran parte del interés actual en materia de nutrición pediátrica está dirigido hacia alimentos o componentes de los mismos que, más allá de su impacto nutri-cional, influyen positivamente en funciones fisiológicas o tie-nen potencial para disminuir el riesgo de enfermedad infantil. En este sentido, los países desarrollados se enfrentan a un progresivo aumento en la incidencia de trastornos de base in-munológica en los que el intestino puede desempeñar un papel clave, tales como alergias y ciertas enfermedades autoinmu-nes, inflamatorias e infecciosas. Los principales factores res-ponsables de este aumento están relacionados con el moderno estilo de vida occidental: la higiene y la nutrición. Los niños que disfrutan de ambientes con un elevado nivel de higiene no están sometidos a la presión que ejerce la estimulación micro-biana mediante las enfermedades infecciosas. Según la hipó-tesis de la higiene, tal estimulación es necesaria para que el
sistema inmunitario madure plenamente y pueda desarrollar respuestas adecuadas en futuras exposiciones no sólo a mi-crorganismos, sino también a alérgenos. Hasta hace algunas décadas, la dieta humana de estos países contenía un número muchísimo más elevado de bacterias que en la actualidad, pe-ro los cambios en los sistemas de ppe-rocesado y/o conservación de alimentos han conducido a prácticas de pasteurización o esterilización ampliamente generalizadas.
De hecho, esa menor exposición a los microrganismos se observa ya desde el nacimiento. El alimento natural de los ni-ños es la leche materna a través de la estrecha y compleja in-tercomunicación madre-hijo que supone el amamantamiento. En este sentido, la OMS y la UNICEF recomiendan que el niño lacte durante un mínimo de dos años, con lactancia exclusiva durante los seis primeros meses. La leche materna es una ex-celente fuente de bacterias comensales y probióticas para el intestino infantil1,2, por lo que no es de extrañar que existan
profundas diferencias entre la microbiota intestinal de los ni-ños que reciben lactancia materna y la de aquellos alimenta-dos con fórmulas infantiles. Estas diferencias pueden suponer una deficiente función de barrera y una incompleta maduración del sistema inmunitario en los niños que han sido privados de la lactancia. Resulta ilustrativo que la alimentación de
neona-Probióticos para el binomio madre-hijo (I)
J.M. Rodríguez, J. Dalmau1
Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos. Universidad Complutense de Madrid. 1Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil «La Fe». Valencia
Fecha de recepción: 30/04/2007. Fecha de aceptación: 24/05/2007.
Correspondencia: J.M. Rodríguez. Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos. Universidad Complutense de Madrid. Ciudad
Universi-taria. 28040 Madrid. Correo electrónico: jmrodrig@vet.ucm.es
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tos prematuros con leche materna conlleve una menor inciden-cia de enterocolitis necrotizante3y septicemia4,5, una tolerancia
más rápida a la nutrición enteral y una menor dependencia de la nutrición parenteral6. Durante el siglo XX, la introducción
de fórmulas infantiles industriales hizo que muchas madres optaran por esa forma de alimentación en detrimento de la lactancia, que llegó a estar considerada como una práctica an-ticuada e incompatible con un estilo de vida «moderno», crean-do una inercia que todavía no se ha superacrean-do completamente. No obstante, en los últimos años se ha producido una inflexión al constatarse que la leche humana es el único alimento ópti-mo para satisfacer las necesidades fisiológicas y eópti-mocionales del tándem madre-hijo. En este sentido, la lactancia constituye un derecho fundamental para el niño7.
Probióticos en el periodo de lactancia
El diseño de probióticos específicamente dirigidos a la pobla-ción infantil ha despertado un gran interés en los sectores mé-dico e industrial, ya que, por una parte, podrían facilitar la creación de una barrera segura y eficaz frente a microrganis-mos patógenos y, por otra, supondrían un importante estímulo para la maduración del tejido linfoide asociado a la mucosa in-testinal. Recientemente, el Comité de Nutrición de la ESPGHAN8ha reconocido que existen evidencias concluyentes sobre el efecto beneficioso que algunos probióticos ejercen sobre la salud infantil, particularmente con relación a la reducción de la duración y severidad de la diarrea aguda asociada a las gas-troenteritis infecciosas agudas. Por otra parte, el Comité admi-te que ciertas cepas podrían ejercer efectos preventivos y admi- te-rapéuticos sobre el eccema atópico, aunque se necesitarán estudios adicionales. Finalmente, considera que los resultados obtenidos in vitro y con animales de experimentación en otro tipo de procesos infecciosos, inmunológicos y/o inflamatorios son prometedores. Por todo ello, el Comité recomendó intensi-ficar los esfuerzos para evaluar la eficacia de las bacterias probióticas, dado su potencial para ejercer efectos positivos sobre la salud de los niños. Anteriormente, la FAO y la OMS ya habían reconocido la utilidad de ciertas cepas en pacientes que sufren o tienen riesgo de sufrir diarreas agudas9, datos que han
sido revisados recientemente en nuestro medio10,11.
Gastroenteritis infecciosa aguda
La gastroenteritis aguda es una de las enfermedades infeccio-sas más frecuentes en niños y conlleva un importante número de ingresos hospitalarios. Globalmente, se estima que los ni-ños experimentan entre 7 y 30 episodios diarreicos en los pri-meros 5 años de vida. Estos procesos alteran la capacidad de absorción intestinal y pueden conducir a estados de malnutri-ción y retrasos en el crecimiento. Aunque la situamalnutri-ción es parti-cularmente grave en los países en vías de desarrollo, donde constituye una de las principales causas de mortalidad infantil, en los países desarrollados continúa siendo una de las prime-ras causas de morbilidad infantil y de demanda de atención tanto en los centros de atención primaria como en los servicios
de urgencias. En nuestro entorno, suelen ser más frecuentes las diarreas de etiología viral, aunque en ciertas épocas del año y en niños mayores pueden llegar a predominar las de na-turaleza bacteriana. En cualquier caso, no existe un tratamien-to específico para este tipo de procesos, en los que la correc-ción de la deshidratacorrec-ción constituye el principal objetivo terapéutico. El uso de probióticos representa una alternativa prometedora en el tratamiento y la prevención de las gastroen-teritis infecciosas agudas, especialmente en una época en la que el control de las infecciones mediante estrategias diferen-tes o complementarias a la antibioterapia se convierte en una prioridad para evitar el abuso innecesario de estos fármacos, el riesgo de desarrollo de resistencias y la pérdida de la micro-biota no patógena que habita la mucosa intestinal.
Los probióticos parecen particularmente eficaces en el tra-tamiento de las gastroenteritis ocasionadas por rotavirus. Los resultados de un ensayo clínico con 55 niños de entre 5 y 24 meses, residentes en un hospital de un país desarrollado, mostraron que la administración de una fórmula infantil están-dar complementada con una cepa de Bifidobacterium lactis (1,93108ufc/g) y otra de Streptococcus thermophilus (1,43
107ufc/g) reducía la prevalencia de diarrea nosocomial por
ro-tavirus en comparación con la de niños del grupo placebo (7 frente a 31%). Además, la administración de ambas bacterias tenía una importante repercusión sobre la epidemiología de esta enfermedad, ya que la tasa de eliminación de rotavirus en las heces era significativamente inferior, lo que se traducía en un menor riesgo de transmisión de la enfermedad de unos ni-ños a otros12. Se trata de un estudio particularmente relevante,
ya que el Comité de Nutrición de la ESPGHAN8lo ha
conside-rado de alta calidad metodológica siguiendo los criterios de Jadad sobre ensayos clínicos13. De forma similar, se ha
mostra-do el efecto beneficioso de cepas de Lactobacillus rhamnosus GG14-19, Lactobacillus reuteri SD222220,21 y Lactobacillus casei
en el tratamiento y/o la prevención de las diarreas agudas de etiología vírica. Cuando las gastroenteritis agudas son de ori-gen bacteriano, las diferencias entre el grupo al que se admi-nistra el probiótico y el grupo placebo son menores, y no pare-cen ser estadísticamente significativas15,16.
Con relación al tratamiento de la diarrea infecciosa infantil con lactobacilos, un metanálisis que incluía aquellos ensayos clínicos correctamente diseñados publicados entre los años 1996 y 2000 revelaba que estos microrganismos constituían un tratamiento inocuo y eficaz, sobre todo en las gastroenteritis causadas por rotavirus, y particularmente cuando se adminis-traban en cuanto aparecían los primeros síntomas22. La
dura-ción de la diarrea se reducía en 0,7 días y la frecuencia dismi-nuía en 1,6 deposiciones al segundo día de tratamiento. Aunque la mayoría de los estudios incluidos en el metanálisis se realizaron con niños hospitalizados, las conclusiones se pueden hacer extensivas a los niños atendidos en servicios de atención primaria23. Más recientemente, otro metanálisis
so-bre el efecto de los probióticos en la prevención de la diarrea aguda en niños mostraba que habían sido eficaces en todos los estudios incluidos, que habían sido convenientemente
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cionados por la calidad de su diseño24 (tabla 1). Otra conclusión
importante de este metanálisis es que el efecto protector no varía significativamente dependiendo de la cepa probiótica empleada, independientemente de que se empleen solas o en combinación de dos o más cepas. El metanálisis no pudo eva-luar el efecto de los probióticos en la prevención de estos pro-cesos en niños de 6-12 meses alimentados con leche materna, por lo que se trata de una cuestión abierta de indudable inte-rés, ya que la leche constituye por sí misma una buena fuente de bacterias probióticas1,2.
Finalmente, cabe señalar que los beneficios de los probióti-cos en estas situaciones no se limitan al ámbito sanitario sino que, además, tienen importantes implicaciones socioeconómi-cas, ya que se reducen aspectos tan relevantes como el coste terapéutico, el gasto en pañales y material auxiliar, los días de asistencia sanitaria, el absentismo escolar de los niños y el absentismo laboral de los padres22-25.
Diarreas asociadas a antibioterapia
A veces, el uso de antibióticos puede alterar la composición normal de la microbiota intestinal y conducir a una situación de disbiosis. En tales circunstancias, puede producirse una infec-ción por patógenos oportunistas cuya manifestainfec-ción más típica es la aparición de diarrea. En la mayoría de los casos, el agen-te etiológico de los cuadros diarreicos asociados a antibióticos es Clostridium difficile, aunque ocasionalmente pueden deber-se a otros microrganismos (Clostridium perfringens, Salmone-lla spp., Staphylococcus aureus, KlebsieSalmone-lla spp., etc.). Se esti-ma que alrededor de un tercio de los niños que reciben antibióticos de amplio espectro (particularmente aminopenici-linas, cefalosporinas y clindamicina) desarrollará un cuadro diarreico que puede oscilar desde una diarrea leve hasta una colitis seudomembranosa grave23.
En tales circunstancias, el empleo de probióticos se ha con-vertido en una alternativa eficaz para evitar o reducir el efecto de los antibióticos sobre la microbiota intestinal. En este sen-tido, diversos estudios realizados en grupos de niños de entre 6 meses y 10 años tratados con antibióticos orales (cefalospo-rinas, amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico) por diversos tipos de infecciones han mostrado la eficacia de L. rhamnosus GG para disminuir la incidencia de la diarrea, su duración y su severidad26,27. Por otra parte, esta misma cepa y una de
Sac-charomyces boulardii han sido empleadas con éxito para dis-minuir el número de recurrencias por C. difficile28. Por lo tanto,
no es de extrañar que un metanálisis de publicaciones com-prendidas entre 1996 y 2000, para estudiar el efecto de los probióticos en la diarrea asociada a antibióticos, pusiera de manifiesto la acción beneficiosa tanto de los lactobacilos como de S. boulardii29. Igualmente, un reciente metanálisis, que
in-cluye seis estudios de protección frente a este tipo de proce-sos, indica que todos los probióticos utilizados (L. rhamnosus, L. reuteri, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium infantis, B. lactis y S. boulardii, solos o combinados) tuvieron efectos beneficio-sos24 (tabla 2).
Enfermedades alérgicas
En las últimas décadas, la incidencia y la morbilidad de los trastornos alérgicos han aumentado drásticamente, hasta el punto de que se han convertido en las enfermedades crónicas más comunes durante la infancia en los países desarrollados. Frecuentemente, el síndrome dermatitis-eccema representa la primera manifestación de la enfermedad atópica infantil. El gran malestar físico que suele conllevar este síndrome reper-cute negativamente en la calidad de vida de toda la familia y ha evidenciado la necesidad de nuevas estrategias para tratar
Principales estudios sobre el efecto de probióticos en el tratamiento y/o prevención de la gastroenteritis aguda en niños*
Referencia n (tratamiento; placebo)
Duración Cepa (formulación)
Dosis Efecto beneficioso Efectos adversos Saavedra et al.12 55 (29; 26) 14 días B. lactis Bb12 y S. thermophilus (fórmula) B. lactis: 1,9 3 108ufc/g y S. thermophilus: 0,14 3 108ufc/g Sí; demostración de tolerancia de probióticos en una población inmunodeprimida por enfermedad crónica No Oberhelmen et al.17 204 (99; 105) 15 meses L. rhamnosus GG (gelatina) 3,7 3 1010ufc; 6 veces a la semana Sí, pero la disminución en el descenso de la incidencia de diarrea se produjo básicamente entre aquellos niños del estudio que no recibían lactancia materna No Szajewska et al.19 81 (45; 36) 3 días L. rhamnosus GG (fórmula) 63 109ufc; 2 veces al día Sí No Weizman et al.21
129 (71; 58) 12 semanas B. lactis Bb12 (leche de vaca en polvo)
13 107ufc/g de polvo Sí No
Weizman et al.21
123 (65; 58) 12 semanas L. reuteri (leche de vaca en polvo) 13 107ufc/g de polvo Sí No Chouraqui et al.38 90 (46; 44) 77-197 días B. lactis Bb12 (fórmula acidificada) ≥108ufc al día Sí No
*Únicamente se incluyen aquellos estudios con un diseño de alta calidad24.
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de reducir su impacto sanitario y social. Por este motivo, en los últimos años se ha explorado la posibilidad de emplear probió-ticos como una opción terapéutica para la enfermedad atópica. Se ha especulado que la exposición a ciertos agentes bacteria-nos en las primeras etapas de la vida puede desempeñar un importante papel en la maduración de las respuestas de tipo Th1 y en la inhibición del desarrollo de respuestas alérgicas de tipo Th2 y de la producción de inmunoglobulina E (IgE)30.
A pesar de que estas enfermedades tienen un componente genético, los datos actuales indican que el incremento en la incidencia puede estar relacionado con un entorno cada vez más limpio y, en consecuencia, con una menor exposición a los microrganismos durante el periodo infantil. Tras el nacimiento, el sistema inmunitario inmaduro del niño se ve expuesto a una variedad de alérgenos, algunos de los cuales pueden propiciar el desarrollo de una respuesta de tipo Th2, caracterizada por la producción de citocinas como la interleucina (IL)-4, IL-5 y IL-13. A su vez, estas citocinas promueven la producción de IgE y un estado de eosinofilia. Sin embargo, esta respuesta se atenúa notablemente cuando existe una exposición simultánea a cier-tos microrganismos. De hecho, las bacterias pueden proporcio-nar las señales iniciales para contrarrestar los efectos de IL-4 e IL-5. Por ejemplo, algunos componentes bacterianos (como los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas o ciertos motivos CpG del ADN bacteriano) provocan una respuesta in-munosupresora sobre las células del epitelio intestinal me-diante la inhibición de la ruta de señalización del factor de transcripción NF-κB. Además, ciertas cepas de probióticos también son capaces de contrarrestar la respuesta Th2 me-diante la generación de IL-10 y TGF-β, citocinas que suprimen la proliferación de linfocitos Th y reducen la secreción de cito-cinas proinflamatorias (figura 1). Pero quizás el principal papel de los probióticos en el control de las enfermedades alérgicas radique en su capacidad para influir sobre el ecosistema intes-tinal, ya que parecen existir importantes diferencias cualitati-vas y cuantitaticualitati-vas cuando se compara la composición de la microbiota intestinal de niños atópicos y no atópicos. De he-cho, una microbiota intestinal «normal» parece fundamental para el desarrollo de un estado de tolerancia por parte del sis-tema inmunitario31.
Hasta la fecha, se han realizado diversos estudios prelimina-res para evaluar las posibilidades de los probióticos en el tra-tamiento de la enfermedad atópica en niños. Así, se han admi-nistrado bacterias probióticas pertenecientes a diversas especies (L. rhamnosus, L. fermentum, L. reuteri...) a niños afectados y, en general, han mostrado un efecto beneficioso en comparación con los grupos placebo. No obstante, tales estu-dios son difícilmente comparables, ya que las cepas y dosis evaluadas, la duración del tratamiento y el grado de severidad de los afectados son distintos. Además, los parámetros em-pleados para evaluar el efecto de los probióticos también son dispares. Incluso cuando dos o más estudios emplean un mis-mo parámetro, los resultados no suelen ser coincidentes. Por ejemplo, en algunos casos se han observado mejorías asocia-das con una variación significativa en el índice de severidad de la dermatitis atópica (SCORAD, del inglés Severity Scoring of Atopic Dermatitis), mientras que en otros la remisión de la sin-tomatología no se acompañaba de un cambio significativo en el SCORAD. Algo similar sucede con los patrones de citocinas ya que, mientras que en algunos estudios los efectos benefi-ciosos parecen estar asociados a una disminución en los nive-les de IL-4 o a un aumento en los de IL-10 o IFN-γ32, en otros
las variaciones no son significativas33. Se llega incluso a dar el
caso de que, para una misma cepa (L. rhamnosus GG), los re-sultados de diversos estudios doble ciego y comparativos con placebo son contradictorios y oscilan desde un efecto clara-mente positivo hasta la ausencia de efectos beneficiosos. Este hecho podría indicar que la intensidad del efecto y/o los meca-nismos de acción pueden depender de la cepa y de la posología pero, en cualquier caso, pone de manifiesto la necesidad de normalizar protocolos. En resumen, los estudios realizados hasta la fecha son prometedores, pero quedan por dilucidar aspectos clave que permitan la generalización de los probióticos para el tratamiento de estas enfermedades.
Algunas bacterias probióticas podrían tener un efecto pre-ventivo en niños con alto riesgo de enfermedad atópica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, comparativo con pla-cebo y realizado con 159 niños con una historia familiar de enfermedad atópica, las madres recibieron cápsulas con L. rhamnosus GG o placebo durante las últimas semanas de su
Principales estudios sobre el efecto de probióticos en el tratamiento y/o la prevención de diarreas asociadas a la aplicación de antibioterapia en niños*
Referencia n (tratamiento; placebo)
Duración Cepa (presentación) Dosis Efecto beneficioso
Efectos adversos Tankanow et al.39 38 (15; 23) 10 días L. acidophilus y L. delbrueckii
subsp. bulgaricus (gránulos)
5,1 3 108ufc/g; 4 veces al día Sí No
Arvola et al.27 119 (61; 58) 3 meses L. rhamnosus GG (cápsulas) 23 1010 ufc; 2 veces al día Sí No
Vanderhoof et al.26
188 (93; 95) 10 días L. rhamnosus GG (cápsulas) 1-2 3 1010ufc (peso <12 kg: una vez
al día; peso >12 kg: 2 veces al día)
Sí No
Kotowska et al.40 269 (132; 137) 14 días S. boulardii (cápsulas) 250 mg; 2 veces al día Sí No
Correa et al.41 157 (80; 77) 30 días B. lactis y S. thermophilus
(fórmula fortificada)
B. lactis: 13 107ufc/g de polvo;
S. thermophilus: 1 3 106ufc/g
Sí No
*Únicamente se incluyen aquellos estudios con un diseño de alta calidad24.
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embarazo34. Tras el nacimiento, algunas madres continuaron
ingiriendo las cápsulas, mientras que otras se las dieron direc-tamente a sus hijos. Los niños fueron examinados a los 6 me-ses y a los 2 años y, aunque no se pudieron encontrar diferen-cias entre el grupo tratado y el placebo en cuanto a las concentraciones de IgE y a las respuestas a las pruebas de punción (skin prick tests), la incidencia de eccema atópico en el grupo con probiótico fue un 50% inferior a la observada en el placebo. La leche de esas madres mostraba una alta concen-tración de TGF-β, más elevada que la existente en la leche del grupo control. Es posible que la cepa probiótica administrada no sólo provocara la producción de la citada citocina, sino que alcanzara la glándula mamaria y se transmitiera a los lactan-tes, aspectos fundamentales pero que no se han evaluado en los ensayos realizados. Cabe señalar que ciertas bacterias lác-ticas intestinales podrían alcanzar la glándula mamaria duran-te el embarazo y la lactancia. Esduran-te hecho puede ser responsable de la menor incidencia de enfermedades atópicas en niños ali-mentados con lactancia materna. Los mismos autores realizaron un seguimiento de la misma cohorte a los 4 años, y la incidencia de eccema atópico en el grupo probiótico era de un 57% con respecto al grupo placebo35.
En un alto porcentaje de casos, las enfermedades atópicas están asociadas con las hipersensibilidades alimentarias36. Por
ello, no es de extrañar que algunos probióticos también sean útiles para mejorar el curso clínico de la alergia a la leche de vaca, otro problema en el que existe un fracaso en los meca-nismos de tolerancia oral. Esta alergia se produce cuando las
proteínas de la leche de vaca inducen una reacción del sistema inmunitario que conduce a la aparición de síntomas clínicos en niños sensibles. Se han postulado diversos mecanismos por los que los lactobacilos podrían reducir la sintomatología, entre los que destacan su actividad proteolítica, la reducción de los receptores en los neutrófilos o el aumento de la secreción de IFN-γ37.
Bibliografía
1. Martín R, Langa S, Reviriego C, Jiménez E, Marín ML, Xaus J, et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut. J Pediatr. 2003; 143: 754-758.
2. Martín R, Olivares M, Marín ML, Fernández L, Xaus J, Rodríguez JM. Probiotic potential of 3 lactobacilli strains isolated from breast milk. J Hum Lact. 2005; 21: 8-17.
3. Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocoli-tis. Lancet. 1990; 336: 1.519-1.523.
4. El-Mohandes AE, Picard MB, Simmens SJ, Keiser JF. Use of human milk in the intensive care nursery decreases the incidence of noso-comial sepsis. J Perinatol. 1997; 17: 130-134.
5. Ronnestad A, Abrahamsen TG, Melbø S, Reigstad H, Lossius K, Kaaresen PI, et al. Septicemia in the first week of life in a Norwe-gian national cohort of extremely premature infants. Pediatrics. 2005; 115: 262-268.
6. Schanler RJ. Overview: the clinical perspective. J Nutr. 2000; 130: 417S-419S.
7. OMS/UNICEF. Protección, promoción y apoyo de la lactancia natural. La función especial de los servicios de maternidad. Ginebra, 1989.
Figura 1. Representación esquemática de los posibles mecanismos de inmunomodulación en el intestino infantil. Adaptada de Rautava et al.42
456
28-33 NUTRICION PRO.indd 32
33
8. ESPGHAN Committee on Nutrition. Probiotic bacteria in dieteticproducts for infants: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastr Nutr. 2004; 38: 365-374.
9. FAO/WHO. Joint FAO/WHO expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Córdoba (Argentina), 2001.
10. Cabo T, Ferrer B, Dalmau J. Aspectos preventivos y terapéuticos de los prebióticos y probióticos. Acta Pediatr Esp. 2003; 61: 343-347. 11. Sanz Y, Collado MC, Dalmau J. Contribución de la microbiota intes-tinal y del género Bifidobacterium a los mecanismos de defensa del huésped frente a patógenos gastrointestinales. Acta Pediatr Esp. 2006; 64: 74-78.
12. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to in-fants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rota-virus. Lancet. 1994; 344: 1.046-1.049.
13. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of rand-omized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996; 17: 1-12.
14. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivula T. A human Lactobacillus strain (Lactobacillus casei sp. strain GG) pro-motes recovery from acute diarrhea in children. Pediatrics. 1991; 88: 90-97.
15. Raza S, Graham SM, Allen SJ, Sultana S, Cuevas L, Hart CA. Lacto-bacillus GG promotes recovery from acute nonbloody diarrhea in Pakistan. Pediatr Infect Dis J. 1995; 14: 107-111.
16. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, et al. Lactobacillus GG ad-ministered in oral rehydration solution to children with acute di-arrhea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastr Nutr. 2000; 30: 54-60.
17. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, Taylor DN, Black RE, Cabrera L, et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr. 1999; 134: 15-20.
18. Hatakka S, Savilahti E, Ponka A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infec-tions in children attending day care centers: double blind, ran-domised trial. Brit Med J. 2001; 322: 1-5.
19. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M, Mikola-jczyk W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr. 2001; 138: 361-365.
20. Shornikova V, Casas IA, Isolauri E, Mykkanen H, Vesikari T. Lacto-bacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. J Pediatr Gastr Nutr. 1997; 24: 399-404.
21. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115: 5-9.
22. Van Niel C, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics. 2002; 109: 678-684.
23. Tojo R, Leis R. Alimentos funcionales. Su papel en la nutrición pre-ventiva y curativa. Bol Pediatr. 2003; 43: 376-395.
24. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Effi-cacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analy-sis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis. 2006; 6: 374-382.
25. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastr Nutr. 1995; 20: 333-338.
26. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, Hanner TL, Lupo, JV, Young RJ. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associ-ated diarrhea in children. J Pediatr. 1999; 135: 564-568.
27. Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, Mykkanen H, Salminen S, Maunula L, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics. 1999; 104: e64.
28. Buts JP, Corthier G, Delmee M. Saccharomyces boulardii for Clostridium difficile-associated enteropathies in infants. J Pediatr Gastr Nutr. 1993; 16: 419-425.
29. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in preven-tion of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. Brit Med J. 2002; 324: 1.361.
30. Neaville WA, Tisler C, Bhattacharya A, Anklam K, et al. Develop-mental cytokine response profiles and the clinical and immuno-logic expression of atopy during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 740-746.
31. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y. The re-quirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol. 1997; 159: 1.739-1.745.
32. Pessi T, Sütas Y, Hurme M, Isolauri E. Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1.804-1.808.
33. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD, Michaelsen KF, Keppesen DL, Valerius NH, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2003; 11: 389-395.
34. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Iso-lauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a rand-omized placebo-controlled trial. Lancet. 2001; 357: 1.076-1.079. 35. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E.
Pro-biotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1.869-1.871.
36. Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivity and atopic der-matitis: pathophysiology, epidemiology, diagnosis and manage-ment. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S114-S122.
37. Pohjavuori E, Viljanen M, Korpela R, Kuitunen M, Tiittanen M, Vaarala O, et al. Lactobacillus GG effect in increasing IFN-γ pro-duction in infants with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: S131-S136.
38. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula sup-plemented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residencial care settings. J Pediatr Gastr Nutr. 2005; 38: 288-292.
39. Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ, Dickinson DJ, McCormick LS, Garfinkel JF. A double-blind, placebo-controlled study of the effi-cacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillin-induced diarrhea. DICP. 1990; 24: 382-384.
40. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharma-col Ther. 2005: 583-590.
41. Correa NB, Peret Filho LA, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR. A rand-omized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Strep-tococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated di-arrhea in infants. J Clin Gastroenterol. 2005; 39: 385-389. 42. Rautava S, Ruuskanen O, Ouwehand A, Salminen S, Isolauri E.
Hygiene hypothesis: the extended version. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004; 38: 378-388.
457
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