Efeitos da memantina sobre a recuperação, funções cognitivas e dor após a anestesia com propofol

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Efeitos

da

memantina

sobre

a

recuperac

¸ão,

func

¸ões

cognitivas

e

dor

após

a

anestesia

com

propofol

Ulku

Emik,

Yusuf

Unal,

Mustafa

Arslan

e

Cengiz

Bekir

Demirel

DepartmentofAnesthesiologyandReanimation,SchoolofMedicine,GaziUniversity,Ancara,Turquia Recebidoem15dedezembrode2014;aceitoem10demarçode2015

DisponívelnaInternetem18dejulhode2016

PALAVRAS-CHAVE Memantina; Anestesia; Recuperac¸ão; Propofol; DCPO Resumo

Objetivos: Adisfunc¸ãocognitivanopós-operatóriorefere-seaproblemasassociadosao

pensa-mentoeàmemóriaquesãofrequentementemanifestadosapósumacirurgiadegrandeporte.O

objetivodesteestudofoiavaliarosefeitosdamemantinaadministradaporviaintraperitoneal

sobrearecuperac¸ão,asfunc¸õescognitivaseadorapósaanestesiacompropofol.

Métodos: OestudofoifeitonoLaboratóriodePesquisacomAnimaisdaUniversidadedeGazi,

Ankara,Turquia,emjaneirode2012.Vinteequatroratosalbinosdosexofeminino,adultos,

dalinhagemWistar,com170-270g,foramtreinadosdurante300segundosnolabirintoradial

deoitobrac¸os(LRB) durantetrêsdias.OGrupoPrecebeu150mg/kg−1depropofolporvia

intraperitoneal(IP),oGrupo Hrecebeu 1mg/kg−1dememantina IPeoGrupo MPrecebeu

1mg/kg−1dememantinaIPantesdaadministrac¸ãode150mg/kg1depropofol(IP).Ogrupo

controlerecebeuapenassoluc¸ãosalinaIP.OsvaloresdoLRBedaplacaquenteforamobtidos

apósarecuperac¸ãodosgruposquereceberampropofole30minutosapósaadministrac¸ãodos

fármacosnosoutrosdoisgrupos.

Resultados: Otempoderecuperac¸ãodoGrupoMPfoisignificativamentemenordoqueodo

GrupoP(p<0,001)eonúmerodeentradasesaídasdoLRBdoGrupoMPfoisignificativamente

maiorduranteaprimeirahora,emcomparac¸ãocomoGrupoP(p<0,0001).Osvaloresdaplaca

quente,poroutrolado,foramsignificativamentemaioresemtodososgrupos,emcomparac¸ão

comosvaloresdogrupocontrole,excetopeloGrupoC(p<0,0001).

Conclusão:Nopresenteestudo,memantinaproporcionoutemposmaiscurtosderecuperac¸ão,

func¸õescognitivasmelhoresereduziuadornopós-operatório.Apartirdesteestudo,

desco-brimosqueamemantinatemefeitosbenéficossobrearecuperac¸ão,asfunc¸õescognitivasea

dorapósanestesiacompropofol.

©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum

artigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Autorparacorrespondência.

E-mails:marslan36@yahoo.com,mustarslan@gmail.com(M.Arslan). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2015.03.002

0034-7094/©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸a CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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KEYWORDS Memantine; Anesthesia; Recovery; Propofol; POCD

Theeffectsofmemantineonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofol anesthesia

Abstract

Objectives:Postoperativecognitivedysfunctionreferstotheproblemsassociatedwiththought

andmemorythatareoftenexperiencedaftermajorsurgery.Theaimofthisstudyistoevaluate

theeffectsofintraperitoneallyadministeredmemantineonrecovery,cognitivefunctions,and

painafterpropofolanesthesia.

Methods:The study was conducted inGazi University AnimalResearch Laboratory,Ankara,

TurkeyinJanuary2012.Twenty-fouradultfemaleWistarAlbinoratsweighing170---270gwere

educatedfor300sintheradialarmmaze(RAM)overthreedays.GroupPwasadministered

150mgkg−1ofintraperitoneal(IP)propofol;GroupMwasgiven1mgkg−1ofIPmemantine;and

GroupMPwasgiven1mgkg−1ofIPmemantinebeforebeingadministered150mgkg1ofIP

pro-pofol.ThecontrolgroupreceivedonlyIPsaline.RAMandhotplatevalueswereobtainedafter

recoveryfromthegroupsthatreceivedpropofolanesthesiaand30minaftertheadministration

ofdrugsinothertwogroups.

Results:The duration of recovery for Group MP was significantly shorter than Group P

(p<0.001),andthe number of entriesandexits in theRAM by Group MP was significantly

higherduringthefirsthourwhencomparedtoGroupP(p<0.0001).Hotplatevalues,onthe

otherhand,werefoundtobesignificantlyincreasedinallgroupswhencomparedtothecontrol

values,asidefromGroupC(p<0.0001).

Conclusion:Inthisstudy,memantineprovidedshorterrecoverytimes,bettercognitive

functi-ons,andreducedpostoperativepain.Fromthisstudy,wefindthatmemantinehasbeneficial

effectsonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofolanesthesia.

©2015SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan

openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

A disfunc¸ão cognitiva pós-operatória (DCPO) refere-se a distúrbios que se desenvolvem durante o período pós-operatório e que afetam a atenc¸ão, consciência, orientac¸ão, percepc¸ão, avaliac¸ão e o discernimento. EmboraaetiologiadaDCPOaindanãotenha sido adequa-damente explicada, descobriu-se que muitos fatores são responsáveis.Maisrecentemente,odesequilíbrionos siste-masdeneurotransmissores,comoacetilcolina,serotonina, glutamato e aspartato, durante o período pré-operatório temsidoofatormaiscomumenteatribuído.1---3

Os efeitos do sistema nicotínico sobre a aprendiza-gem, memória e cognic¸ão foram mostrados em estudos com seres humanos e animais.4 Esses efeitos influenciam diretamente a atenc¸ão e afetam também a aprendiza-geme a memória ao facilitara liberac¸ão deacetilcolina, glutamato, dopamina, noradrenalina, serotonina e ácido gama-aminobutírico(GABA) apartirdosreceptores nicotí-nicosdeacetilcolina(nAChR)pré-sinápticos.4

Propofol é um agente hipnótico de uso frequente que potencializao fluxo decloreto de GABAao conectar-seà subunidade-␤noreceptordeGABA.As subunidadesalfae gama(␥2)tambémparecemcontribuirparaamodulac¸ãodo efeito depropofol no receptor de GABA.Como resultado desseefeitosobreosreceptoresdeGABAA nohipocampo, propofol inibe a libertac¸ão de ACh no hipocampo e cór-tex pré-frontal. Isso parece ser significativo nos efeitos

sedativos de propofol. Propofol difunde a inibic¸ão em N--metil-D-aspartato (NMDA), um subtipo do receptor de glutamato,atravésdamodulac¸ãodomecanismodeativac¸ão doscanaisdesódio.Assim,contribuiparaosefeitosno sis-temanervosocentral(SNC).Propofoltambéméeficaznos receptoresde GABAA e glicina nocornodorsal damedula espinal e a modulac¸ão desses receptoresé conhecida por resultar em disfunc¸ão cognitiva. Relatou-se que propofol inibeasfunc¸õescognitivasporatéseishoras(h).5,6

Memantinaéumantagonistanãocompetitivodoreceptor com uma afinidade baixa que inibe a ativac¸ão patoló-gica dos receptores de NMDA sem alterar suas func¸ões fisiológicas.7Memantinamostroucapacidadeparareverter asalterac¸õesquesedesenvolvemnaplasticidadesináptica de modelos animais após seu uso ter sido sugerido para vários distúrbiosneurológicos.8 O uso de memantina pro-duziu resultadospositivosnaaprendizagem, memória,dor e nos efeitos neuroprotetoresem estudosclínicos.9 Como resultado,memantinafoienviadaàFoodandDrug Adminis-tration(FDA)em2003paraaprovac¸ãoparaotratamentoda doenc¸adeAlzheimer.Existemtambémestudosque investi-garamousodememantinanotratamentodedorcrônica,10 nosquaissedemonstrouquememantinadiminuiuadorde neuropatiadiabéticaemratos.11

No presente estudo, os efeitos da administrac¸ão de memantina antes da anestesia de propofol sobre a recuperac¸ão, as func¸ões cognitivas e a dor aguda foram avaliados.

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Material

e

métodos

Protocoloparausoexperimentaleemanimais

Este estudo foi conduzido no laboratório de pesquisa em animaisdaUniversidade deGazi em janeirode 2012 com a aprovac¸ão doComitê de Ética em Experimentac¸ão Ani-mal. Todososprocedimentos foram feitosde acordo com ospadrõesaceitosdasDiretrizes paraoCuidado eUso de AnimaisdeLaboratório.

Vinte e quatro fêmeas adultas de ratos Wistar albinos com170-270gforamusadas.Osratos forammantidosem ambienteclaro/escuro porperíodosalternadosde24haté oiníciodoestudoparapermitiraadaptac¸ãoambiental.Os sujeitos foram deixados em um ambiente de luz e calor padronizado e alimentados com rac¸ão padrão. Não houve restric¸ãoaoacessoàágua,masosratosforamprivadosde alimentopor2hantesdoestudo.

Todososratosforampesadoseosresultadosforam regis-tradosparatodososgrupos.Apósaprivac¸ãodealimentopor duashorasantesdoestudo,arac¸ãofoicolocadana extre-midadedecada brac¸odolabirinto radialdebrac¸os(LRB). Osratosforamtreinadospor300segundosnostrês primei-rosdiasdoestudoeostemposdeentradaesaídadosratos nosbrac¸osdoLRBforamregistrados.Osvaloresbasais do LRBe daplacaquenteforammedidos paratodososratos noquartodiadoestudoedepoisosratosforam randomica-mentedistribuídosemquatrogrupos.

NoGrupoC(grupocontrole,n=6),cadaratorecebeu1ml decloretodesódioa0,9%(soluc¸ãosalina)porvia intraperi-toneal(IP).OsratosforamcolocadosnoLRB30minutosapós aadministrac¸ãodasoluc¸ãosalinaIPeostemposdeentrada edesaídanosbrac¸osnoinícioT0,1h(T1)e2h (T2),bem como asdurac¸ões sobreaplaca quente,forammedidose registrados.

No Grupo M (grupo memantina, n=6), uma dose de 1mgkg−1 de memantina (cloridrato de memantina, Sigma-Aldrich Chemie, St. Louis, MO, EUA) em 1ml de soluc¸ão salina foi administrada IP. Trinta minutos após a administrac¸ãodememantina,osratos foramcolocadosno LRB. Ostempos de entradae saídanos brac¸osem T0,T1 eT2 easdurac¸õessobreaplaca quenteforammedidose registrados.

OGrupoP(grupopropofol,n=6)recebeu150mgkg−1de propofola1%IP(propofol1%,FreseniusKabiAB,Alemanha) eotempodeaplicac¸ão foiregistradoparatodososratos. Osratos foramdeixados ase recuperar e, em seguida, a recuperac¸ão foiavaliada comumteste depinc¸amento da cauda(apertodacaudaa3-4cmdabasepor30scomum fór-cepsde‘‘diquedeborracha’’)12eotempoderecuperac¸ão foi registrado. Os ratos foram colocados no LRB após a recuperac¸ão.Aprimeiramensurac¸ãoapósarecuperac¸ãofoi registradacomohorazero(T0),seguidadamensurac¸ãona primeirahora(T1)esegundahora(T2).

OGrupoMP(grupomemantina+propofol,n=6)recebeu 1mgkg−1dememantinaIPe30minutosdepois150mgkg−1 de propofol IP. O tempo de aplicac¸ão de propofol foi registradopara todososratos. Osratos foramdeixados a se recuperar, a recuperac¸ão foi avaliada com o teste de pinc¸amento dacaudae otempoderecuperac¸ãofoi regis-trado.OsratosforamcolocadosnoLRBapósarecuperac¸ão.

A primeira mensurac¸ão após a recuperac¸ão foi registada como hora zero (T0), seguida da mensurac¸ão na primeira hora(T1)esegundahora(T2).

Olabirintoradialdeoitobrac¸os

O labirinto radialde oito brac¸os é formado por uma pla-taforma central de plexiglass que mede 30cm com oito brac¸os equidistantes que se irradiam para fora (p. ex., 80cm×12,5cm)comumaalturade66cm.Asáreasemtorno dolabirintosãovisíveisparapermitiraorientac¸ãodosratos e os ratos usam essaspontas para se deslocar.Para este estudo,oLRBfoicolocadosobreumamesaa90cmdochão.

Testedaplacaquenteparaavaliaradoraguda

Asuperfície daplaca de alumínio foi aquecida até 55◦C. Cilindrosdevidroforamusadosparagarantirqueosratos permanecessem na região aquecida sem limitar a capaci-dadedemovimento.Movimentoscomoosdeelevac¸ãodas patas, saltos, lambedura e andar para trás foramaceitos comopositivoseostemposdesdeaprimeiracolocac¸ãoaté oprimeiro movimento positivo foramregistrados. Oteste eraencerradoapós25sparaevitardanosaostecidos.

Análise

estatística

FoifeitacomoprogramaestatísticoSPSS12.0eos seguin-testestes:a análiseestatísticados dadosfoiapresentada comomédia±desviopadrão(mínimo-máximo);p<0,05foi aceito como significativo em todas as análises estatísti-cas;umvalor-p<0,033(0,1/3)foiaceitocomosignificativo nas avaliac¸ões com correc¸ões de Bonferroni. O teste de Kolmogorov-Smirnovfoifeitoparaosparâmetros mensurá-veisparaidentificarasdistribuic¸õesnormais.

Emgruposindependentes,asdiferenc¸asentreosgrupos foramtestadas comotestedeKruskal-Wallis eotestede Mann-Whitney,comumacorrec¸ãodeBonferroniusadapara detectarosgruposquegeraramdiferenc¸asquando identifi-cadas.

Resultados

Ospesos corporais(g)dos sujeitosforamsemelhantes em todososgrupos.

Adurac¸ãodotestedepinc¸amentodacaudafoi signifi-cativamentemenornoGrupoMP,quandocomparadocomo GrupoP(tabela1).

Asmensurac¸õesiniciaisdaplacaquenteforam semelhan-tesemtodososgrupos(tabela1).Osvaloresdaplacaquente foramsignificativamentemaioresemtodosostempos ava-liadosnosgrupos M, Pe MPem comparac¸ãocomo Grupo C.

OsvaloresdoLRBforamsemelhantesentreosgruposnos diasanterioresàadministrac¸ãodaanestesia(tabela2).

OstemposdeentradaesaídaemT0,T1eT2foram signifi-cativamentemenoresnoGrupoPquandocomparadocomo GrupoC(p<0,0001;p<0,0001;p=0,029;respectivamente). ApenasnoGrupoMP ostemposde entradae saídaem T0

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Tabela1 Pinc¸amentodecaudaedadosdaplacaquenteparatodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)] GrupoC (n=6) GrupoM (n=6) GrupoP (n=6) GrupoMP (n=6) p

Pinc¸amentodecauda(min) --- --- 229,50±25,11

(215---278)

152,20±25,13b

(125---175)

0,001 Placaquente,basal(s) 4,82±2,03

(2,3---8,2) 5,50±2,63 (3,1---9,9) 6,98±1,82 (4,6---9) 6,08±2,03 (3,6---9,5) 0,374 Placaquente,T0(s) 6,03±2,23 (3,3---8,6) 17,94±8,26a,c (7,7---25) 22,98±4,94a,c (12,9---25) 23,40±3,58a,c (17,0---25) <0,0001 Placaquente,T1(s) 5,83±1,99 (3,3---7,9) 23,98±2,95a,c (18---25) 17,42±7,66a,c (5,5---25) 20,00±7,87a,c (7---25) <0,0001 Placaquente,T2(s) 5,73±1,91 (3,3---7,9) 24,17±2,04a,c (20---25) 18,67±6,65a,c (8---25) 17,30±8,95a,c (6---25) <0,0001

ap<0,05(comparadocomGrupoC). b p<0,05(comparadocomGrupoP).

c p<0,05(comparadocomamensurac¸ãodaplacaquente).

foramsignificativamentemenoresquandocomparadoscom osdoGrupoC(p=0,001).

OstemposdeentradaesaídaemT0e T1 foram signifi-cativamentemenores noGrupo Pquandocomparadocom oGrupo M(p<0,0001;p<0,0001; respectivamente). Ape-nasnoGrupoMPostemposdeentradaesaídaemT0foram significativamentemenoresquandocomparadoscomosdo GrupoM (p<0,0001) e apenasnoGrupo MP ostemposde entrada e saída em T1 foram significativamente menores quandocomparadoscomosdoGrupoP(p=0,030).

Os resultados para a avaliac¸ão de cada grupo são os seguintes:

1. Os tempos de entrada e de saída foram semelhan-tes entre asmensurac¸ões do primeiro dia e as outras mensurac¸õesnoGrupoCenoGrupoM.

2. No grupo P, ostempos de entradae saídaem T0 e T1 foram significativamente menores(p=0,011; p=0,011; respectivamente).

3. NoGrupoMP,ostemposdeentradaesaídaforam signi-ficativamentemenoresapenasemT0(p=0,006)(tabela 2).

Discussão

Este estudo, que avaliou o efeito de memantina na recuperac¸ão pós-operatória e dor em ratos, revelou uma diminuic¸ãodotempoderecuperac¸ãoenarecuperac¸ãodas func¸õescognitivas.Memantinatambémfoieficaznomanejo dadoraguda.

Emestudosclínicos,édifícilumapadronizac¸ãodos fato-resperi-epós-operatóriosassociadosafunc¸õescognitivas nopós-operatóriodevidoaosdiferentesparâmetros envolvi-dos,incluindootipodecirurgia,adistribuic¸ãoporidade,a interac¸ãodeanestesia,apresenc¸adehemorragiaresultante de uma cirurgia e a possibilidade de infecc¸ão. Enquanto osefeitosdaanestesianafunc¸ãocognitivaforam demons-tradosemestudosexperimentaisanteriores,13 este estudo

Tabela2 Dadosdeentradasesaídasdolabirintoradialdeoitobrac¸osemtodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)]

GrupoC (n=6) GrupoM (n=6) GrupoP (n=6) GrupoMP (n=6) p Dia1(entrada-saída)(s) 7,50±3,21 (2---11) 6,33±1,63 (4---8) 7,67±2,58 (5---12) 7,50±4,03 (0---11) 0,858 Dia2(entrada-saída)(s) 5,50±3,27 (1---11) 6,17±3,13 (3---11) 8,00±4,19 (4---15) 5,83±3,49 (0---10) 0,625 Dia3(entrada-saída)(s) 5,67±2,16 (2---8) 4,00±1,41 (2---6) 6,00±4,60 (0---11) 6,50±4,76 (0---11) 0,649 TempoT0(entrada-saída)(s) 6,00±2,97 (3---11) 6,83±2,48 (3---10) 0,17±0,40a,b,d (0---1) 0,00±0,00a,b,d (0---0) <0,0001 TempoT1(entrada-saída)(s) 5,67±2,33 (3---9) 5,50±1,38 (3---7) 0,0±0,0a,b,d (0---0) 2,60±2,07c (0---5) <0,0001 TempoT2(entrada-saída)(s) 5,50±2,07 (3---8) 4,17±1,72 (2---7) 2,17±1,83a (0---5) 2,40±1,52 (0---4) 0,017

ap<0,05(comparadocomGrupoC). b p<0,05(comparadocomGrupoM). c p<0,05(comparadocomGrupoP).

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adotouo métododeLRB, noqualapenas oparâmetro do agenteanestésicoéalteradoetodososoutrosfatoressão padronizados.

OLRBéummétodofrequentementeusadoparaavaliar asfunc¸õescognitivasemmodelosanimaisexperimentais.13 Culleyetal.13usaramumLRBcom12brac¸osemumestudo queavaliouosefeitosdoóxidonitrososobredistúrbiosde aprendizagememratos.Comonopresenteestudo,os auto-restambémdeixaramosratospor10mindurantetrêsdias consecutivosnoLRBparamedirosníveisdeadaptac¸ãoede aprendizado,deondepuderamdeduzirqueaanestesiageral prejudicoureversivelmente a memóriaespacialaprendida anteriormenteemratosmaisvelhos.

Adisfunc¸ãocognitivapós-operatóriaéatribuídaaousode anestésicostantodeinfusãovenosa(IV)quantoinalatórios,

que se acredita causarem alterac¸ões estruturaisde longa durac¸ãonoSNC,pois nãopodemseridentificadosno san-gueváriosdiasapósaadministrac¸ão.Osagentesanestésicos administradosduranteacirurgiaalteramoestado compor-tamentaldopacienteeafetamaatividadecerebralempelo menosdoismecanismos.Oprimeiroédescritocomooefeito dose-dependentesobreocérebro eosegundoé ainibic¸ão daatividadeneuronalespecíficadaregião,perturbac¸ãodas relac¸õesfuncionaise perturbac¸ãodoplexoneural.14 Esses canaisdeíonsmediadospor neurotransmissores, especial-menteoscanaisdeGABA,glutamatoeNMDA,sãomodulados pormuitosagentesanestésicosediagnosticadoscomoalvos dos agentes anestésicos e receptoresem ambas asáreas sinápticaeextrassináptica.15

Uma análise do propofol usado neste estudo revela que seus efeitos sedativos estão relacionados com sua potencializac¸ão do fluxo de cloreto através da ligac¸ão à subunidade-beta do receptor de GABAA do hipocampo e com a prevenc¸ão da liberac¸ão de ACh a partir do hipo-campoecórtexpré-frontal.Alémdisso,opropofolestimula ainibic¸ãodifusanosreceptoresdeNMDA,quesãoos subti-posdereceptoresdeglutamato,atravésdamodulac¸ãodo mecanismodeativac¸ãodoscanais desódio.5 Amodulac¸ão desses receptores é conhecidapor produzir DCPO; conse-quentemente,hámuitosestudosqueconfirmamopapelde propofolnodesenvolvimentode DCPO.Kunimatsuet al.16 observaramDCPOempacientessubmetidosàcirurgiaoral sob anestesia com propofol. Em outro estudo que corro-boraesseachado,Nishikawaetal.17identificaramumescore maiselevadodedelírionopós-operatórioemumgrupode pacientesquerecebeuanestesiaperiduralcompropofolem comparac¸ão com sevoflurano para cirurgia laparoscópica. Larsenetal.18conduziramumestudodasfunc¸õescognitivas erecuperac¸ãoapós propofol,desfluranoe sevofluranoem 60pacientesASAI-II;osresultadosdesseestudomostraram

queospacientesdogrupopropofolacordaramese recupera-rammaisrapidamentedoqueospacientesanestesiadoscom desfluranoousevoflurano.Desfluranoesevoflurano mostra-ramefeitossemelhantes,emboraotempoatéodespertar tenha sido menor entre aqueles anestesiados com desflu-rano. À luz desses estudos, nossa intenc¸ão foi fazer este estudo com anestesia compropofol, que é conhecido por causarDCPOequepermitearápidarecuperac¸ãoda anes-tesia.Outrarazãoparaaescolhadepropofolcomoagente anestésicofoioseumecanismoqueafetaainibic¸ãodifusa dos receptores deNMDA, deGABAA e de acetilcolina e a

hipótesedeque essesefeitos sãorevertidospela meman-tina,queéumantagonistadoreceptordeNMDA.

Uma pesquisa de estudos anteriores não obteve dados sobreo efeito de memantinasobre a disfunc¸ão cognitiva após a recuperac¸ão da anestesia com propofol. Por essa razão,aintenc¸ãofoiavaliarosefeitosdememantinaapós arecuperac¸ãodaanestesiacompropofolsobreasfunc¸ões cognitivas e a dor em modelo de rato com umavariac¸ão mínima nas variáveise com umúnico parâmetro variável compropofolcomooagenteanestésico.

Memantina,umantagonistadeNMDA,foiprimeiramente testadaemmodelosanimaisporBigamous,quedemonstrou melhorianas func¸õescognitivas e déficits na plasticidade neuronal.19 Memantina é um antagonista do receptor de NMDA que é um anestésico não dissociativo. Tem uma cinética rápida de abertura de canal e é um poderoso bloqueador de canal dependente de voltagem com uma afinidade menor para o canal receptor de NMDA.20 Em contrastecomoutrosantagonistasdoreceptordeNMDAcom efeitos anestésicos dissociativos, memantinatem diferen-tespropriedadesfarmacológicas.Essapropriedadepeculiar permitequememantinaativeosreceptorespatológicosde NMDA, sem qualquer efeito sobre os receptores fisiológi-cos de NMDA, que têm um papel crucial na memória e aprendizagem.21

Memantinafoiaprovadaparaotratamentodadoenc¸ade AlzheimerpelaAgênciaEuropeiadeMedicamentos(EMEA) na Europa em 2002 e pela FDA nos Estados Unidos em 2003.8Desdeentão,memantinatemdemonstradomelhorar odesempenhoemestudosdeváriosmodelosfarmacológicos deaprendizagemememóriaeverificou-seserútilem paci-entescom doenc¸adeAlzheimer.22 Oefeito dememantina nasfunc¸õescognitivasem casosdedoenc¸as neurodegene-rativas,comoadoenc¸adeAlzheimer,vemsendoestudado comousodediferentesmétodosdeaplicac¸ãoeemdoses diferentes.Umaadministrac¸ãoagudadememantinaemuma dosede5mgkg−1nãoteveefeitosobreocomportamentoou func¸õesmotoras;23porém,aadministrac¸ãodeumadosede 10mgkg−1resultouem hiperlocomoc¸ãoe deteriorac¸ãoem umteste‘‘tarefamotivadapor comida’’.Umaúnica dose de20mgkg−1dememantinaprovocaataxia.24,25

Quando foi administrada em doses de 20mgkg−1 e 10mgkg−1antesdoperíododeaprendizagememumteste deevitamentopassivo,memantinademonstrou deteriorar o comportamentode aprendizagem e detera memória.26 Esses resultados sugerem que memantina produz resulta-dosbenéficosemdosesbaixas,mastemefeitosprejudiciais sobreocomportamentoemdoseselevadas.27Emumestudo queenvolveuaadministrac¸ãodedonazepil erimonabant, conhecidosporcausardistúrbioscognitivos,aaprendizagem denovoscomportamentosfoitestadacomoLRB.Memantina emdosesde0,1mgkg−1,0,3mgkg−1e0,56mgkg−1mostrou diminuiroserrosemtestesnoLRB,masaumentouosdéficits emdosesde1,0mgkg−1,3,0mgkg−1e10mgkg−1.28

Opresenteestudoenvolveuaadministrac¸ãode meman-tinaIPemdosesde1mgkg−1.Portanto,osefeitosdeoutras dosesnãopuderamser previstose umestudo semelhante comdiferentesdosesdememantinadeveserconduzido.

Emgeral,arecuperac¸ãodaanestesiaédeterminadapela velocidadena qualasconcentrac¸õesdeagenteanestésico diminuemnotecidocerebralepelataxadeeliminac¸ãodo

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fármaco.29Apartirdoresultadodopresenteestudo, pode-mosdeduzirquearecuperac¸ãorápidadaanestesiacom pro-pofolobtidanosratosquereceberammemantinafoidevida à interac¸ão comum de ambos os agentes no receptor de NMDA,enãoaoaumentodataxadeeliminac¸ão.Emestudo quecorroboraoefeitodessainterac¸ãononívelda aneste-sia,Brosnanetal.30usarampicrotoxina,umantagonistado receptordeGABAA,emratosanestesiadoscomisofluranoe, emseguida,administraramumantagonistadoreceptorde NMDA,MK-801(dizocilpina),aosratos.Quandoavaliarama concentrac¸ãoalveolarmínima(CAM)deisofluranocomum testepadrãode pinc¸amento dacauda,descobriram quea picrotoxinaaumentouaCAMdeisoflurano,enquantoo MK-801IVdiminuiuaCAMdeisoflurano.Osautoresconcluíram

queainibic¸ãodoreceptordeNMDAdesempenhouumpapel importantenaimobilizac¸ãoanestésicaequeousode anta-gonistasdeNMDAafetouaCAM. Emestudoconduzidopor Kurodaetal.31 sobreosefeitosdedizocilpina(antagonista doreceptordeNMDA)naCAMdeisoflurano,osautores des-cobriramqueMK-801diminuiuaCAMdeisofluranodevidoà interac¸ãodoreceptoratravésdeGABA.

Este estudotambémavaliou osefeitos deantagonistas doreceptordeNMDA sobreasfunc¸õescognitivas.Quando asfunc¸õescognitivasforamanalisadasna configurac¸ão do LRB em intervalos de uma hora após o despertar, não observamos qualquer movimento de busca nos ratos que receberam apenas propofol; no entanto, movimentos de buscaforamobservadosduranteaprimeirahoranoGrupo MP (p<0,0001). Os movimentos de busca comec¸aram no grupopropofolduranteasegundahora,semdiferenc¸as per-ceptíveis entre os grupos. Em um estudo para avaliar a recuperac¸ão cognitiva através de umasérie de testes de atenc¸ão,planejamento,memóriatardiaefala,Sanouetal.6 descobriramquearecuperac¸ãocognitivadepropofollevou entre1 e 3h após a anestesia geral e que a recuperac¸ão paraumestadopré-anestésicolevou6h.Marshalletal.,32 em estudosemelhantede propofole alfentanil, descobri-ramqueosníveisdememóriadepalavrasdiminuírampor 5h. Embora o último estudo tenha sido conduzido com sereshumanos,arecuperac¸ãodepropofolemnossoestudo teveiníciodurantea primeirahoranos ratosque recebe-ram memantina e durante a segunda hora nos ratos que nãoreceberam memantina.As mensurac¸õesneste estudo foramlimitadas a 2h após a recuperac¸ão daanestesia, o quesignificaqueotemponecessárioparaatingirumestado pré-anestésiconãofoiavaliado.

Podemos deduzir a partir deste estudo que os recep-tores de NMDA desempenham um papel significativo na formac¸ãoderedesneuronaisduranteamemória, aprendi-zagemedesenvolvimentonocérebrodemamíferos.Comoa formac¸ãodessasredesaconteceemalgumasfunc¸ões fisioló-gicas,comoaplasticidadesinápticaeformac¸ãodesinapses, os receptores são benéficos para explicar a DCPO. Este estudorevelouqueaadministrac¸ãodememantinaé bené-ficanarecuperac¸ãodasfunc¸õescognitivasapósaanestesia. Outraquestão denossoestudo foio efeitode meman-tinasobrea doraguda.Grandeetal.33 demonstraram em umestudoclínicoquememantinafoieficazna eliminac¸ão dadorneuropáticaempacientesapósaressecc¸ãodetumor espinhalmetastático.11,33Ospotenciaisusosdememantina notratamentodedorcrônicaeneuropáticadespertaramo interesseem sabersememantinatambémpodesereficaz

no tratamento da dor relacionada ao estresse. O método da placa quente com umcalor padrão de 52◦C foi usado paraadministrardoragudaeosníveisbasaisdedor medi-dosantesdaadministrac¸ãodememantinaeramsemelhantes emtodososgrupos.Mensurac¸õesseriadasemintervalosde umahoraforamfeitasedemonstraramqueadurac¸ãoda res-postaàdornosgruposquereceberammemantina,propofol e memantina+propofol foi significativamente mais longa, emcomparac¸ãocomosvaloresbasaisemcadagrupoeem comparac¸ãocomogrupocontrole(p<0,0001);porém,não houve diferenc¸a significativa entre os grupos memantina, propofolememantina+propofol.Essequadroclínicorevela que memantina também é eficaz no tratamento de dor aguda.Comopropofoltambéméconhecidoporteralgumas propriedadesanalgésicas,5issopodeexplicarasemelhanc¸a entreosgrupos.

Noprojetodoestudo,permitimosqueosratos permane-cessem sobrea placa quente por no máximo 25segundos quando avaliamos os efeitos analgésicos da droga, o que significava que nãofoipossível identificar comcerteza se propofolememantinatêmqualquerefeitoanalgésico adi-tivo. Não foi possível fazer uma interpretac¸ão porque os temposdostrêsgruposforamsemelhantes.Comoosefeitos analgésicos foram acompanhadospor apenas 2h, os efei-tos dos medicamentos sobre os tempos de analgesia não puderam seravaliadosdeformaclara.Emumestudo que avaliou os efeitos de memantinasobre a doraguda, Park etal.34 demonstraramque a administrac¸ão IP de meman-tinaem dosede10mgkg−1 (10vezes adoseadministrada emnossoestudo)30minantesdefazerummodelodedor trigeminocervical com umainjec¸ão de formalina resultou emdiminuic¸ãodosescoresdedor.Emcontrastecomo pre-senteestudo, em umestudoderatos conduzidopor Zhan eBrennan,35 noqualmemantinafoiusada parao controle dadornopós-operatório, incisõesplantares foram produ-zidas em ratos e memantinafoi aplicadaintratecalmente pormeiodecateterintratecalsemresultadosbenéficos.Em estudocomparativoparaavaliarosefeitosanestésicoslocais dememantina,Chenetal.36sugeriramquememantina pro-duziu melhores efeitos analgésicos locais em comparac¸ão com lidocaína e que osreceptores deNMDA contribuíram paraesseefeitoanalgésico.

Conclusão

Observamosqueaadministrac¸ãointraperitonealde meman-tina em ratos antes da administrac¸ão de anestesia com propofol facilitou a recuperac¸ão da anestesia e que teve efeitos positivos sobre asfunc¸ões cognitivas e doraguda. Essetemapodesebeneficiardeumaavaliac¸ãomais apro-fundadaemestudosfuturos.

Conflitos

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresses.

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