Efeitos da memantina sobre a recuperação, funções cognitivas e dor após a anestesia com propofol

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOﬁcialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Efeitos

da

memantina

sobre

a

recuperac

¸ão,

func

¸ões

cognitivas

e

dor

após

a

anestesia

com

propofol

Ulku

Emik,

Yusuf

Unal,

Mustafa

Arslan

∗

e

Cengiz

Bekir

Demirel

DepartmentofAnesthesiologyandReanimation,SchoolofMedicine,GaziUniversity,Ancara,Turquia Recebidoem15dedezembrode2014;aceitoem10demarçode2015

DisponívelnaInternetem18dejulhode2016

PALAVRAS-CHAVE Memantina; Anestesia; Recuperac¸ão; Propofol; DCPO Resumo

Objetivos: Adisfunc¸ãocognitivanopós-operatóriorefere-seaproblemasassociadosao

pensa-mentoeàmemóriaquesãofrequentementemanifestadosapósumacirurgiadegrandeporte.O

objetivodesteestudofoiavaliarosefeitosdamemantinaadministradaporviaintraperitoneal

sobrearecuperac¸ão,asfunc¸õescognitivaseadorapósaanestesiacompropofol.

Métodos: OestudofoifeitonoLaboratóriodePesquisacomAnimaisdaUniversidadedeGazi,

Ankara,Turquia,emjaneirode2012.Vinteequatroratosalbinosdosexofeminino,adultos,

dalinhagemWistar,com170-270g,foramtreinadosdurante300segundosnolabirintoradial

deoitobrac¸os(LRB) durantetrêsdias.OGrupoPrecebeu150mg/kg−1_de_propofol_por_via

intraperitoneal(IP),oGrupo Hrecebeu 1mg/kg−1_de_memantina _IP_e_o_Grupo _MP_recebeu

1mg/kg−1_de_memantina_IP_antes_da_administrac_¸ão_de₁₅₀_mg/kg₋1_de_propofol_(IP)._O_grupo

controlerecebeuapenassoluc¸ãosalinaIP.OsvaloresdoLRBedaplacaquenteforamobtidos

apósarecuperac¸ãodosgruposquereceberampropofole30minutosapósaadministrac¸ãodos

fármacosnosoutrosdoisgrupos.

Resultados: Otempoderecuperac¸ãodoGrupoMPfoisigniﬁcativamentemenordoqueodo

GrupoP(p<0,001)eonúmerodeentradasesaídasdoLRBdoGrupoMPfoisigniﬁcativamente

maiorduranteaprimeirahora,emcomparac¸ãocomoGrupoP(p<0,0001).Osvaloresdaplaca

quente,poroutrolado,foramsigniﬁcativamentemaioresemtodososgrupos,emcomparac¸ão

comosvaloresdogrupocontrole,excetopeloGrupoC(p<0,0001).

Conclusão:Nopresenteestudo,memantinaproporcionoutemposmaiscurtosderecuperac¸ão,

func¸õescognitivasmelhoresereduziuadornopós-operatório.Apartirdesteestudo,

desco-brimosqueamemantinatemefeitosbenéficossobrearecuperação,asfunçõescognitivasea

dorapósanestesiacompropofol.

artigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mails:marslan36@yahoo.com,mustarslan@gmail.com(M.Arslan). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2015.03.002

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KEYWORDS Memantine; Anesthesia; Recovery; Propofol; POCD

Theeffectsofmemantineonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofol anesthesia

Abstract

Objectives:Postoperativecognitivedysfunctionreferstotheproblemsassociatedwiththought

andmemorythatareoftenexperiencedaftermajorsurgery.Theaimofthisstudyistoevaluate

theeffectsofintraperitoneallyadministeredmemantineonrecovery,cognitivefunctions,and

painafterpropofolanesthesia.

Methods:The study was conducted inGazi University AnimalResearch Laboratory,Ankara,

TurkeyinJanuary2012.Twenty-fouradultfemaleWistarAlbinoratsweighing170---270gwere

educatedfor300sintheradialarmmaze(RAM)overthreedays.GroupPwasadministered

150mgkg−1_of_{intraperitoneal}_(IP)_propofol;_Group_M_was_given₁_mg_kg−1_of_IP_memantine;_and

GroupMPwasgiven1mgkg−1_of_IP_memantine_before_being_administered₁₅₀_mg_kg₋1_of_IP

pro-pofol.ThecontrolgroupreceivedonlyIPsaline.RAMandhotplatevalueswereobtainedafter

recoveryfromthegroupsthatreceivedpropofolanesthesiaand30minaftertheadministration

ofdrugsinothertwogroups.

Results:The duration of recovery for Group MP was signiﬁcantly shorter than Group P

(p<0.001),andthe number of entriesandexits in theRAM by Group MP was signiﬁcantly

higherduringtheﬁrsthourwhencomparedtoGroupP(p<0.0001).Hotplatevalues,onthe

otherhand,werefoundtobesigniﬁcantlyincreasedinallgroupswhencomparedtothecontrol

values,asidefromGroupC(p<0.0001).

Conclusion:Inthisstudy,memantineprovidedshorterrecoverytimes,bettercognitive

functi-ons,andreducedpostoperativepain.Fromthisstudy,weﬁndthatmemantinehasbeneﬁcial

effectsonrecovery,cognitivefunctions,andpainafterpropofolanesthesia.

openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) refere-se a distúrbios que se desenvolvem durante o período pós-operatório e que afetam a atenção, consciência, orientação, percepção, avaliação e o discernimento. EmboraaetiologiadaDCPOaindanãotenha sido adequa-damente explicada, descobriu-se que muitos fatores são responsáveis.Maisrecentemente,odesequilíbrionos siste-masdeneurotransmissores,comoacetilcolina,serotonina, glutamato e aspartato, durante o período pré-operatório temsidoofatormaiscomumenteatribuído.1---3

Os efeitos do sistema nicotínico sobre a aprendiza-gem, memória e cognição foram mostrados em estudos com seres humanos e animais.4 _Esses _efeitos _influenciam diretamente a atenção e afetam também a aprendiza-geme a memória ao facilitara liberação deacetilcolina, glutamato, dopamina, noradrenalina, serotonina e ácido gama-aminobutírico(GABA) apartirdosreceptores nicotí-nicosdeacetilcolina(nAChR)pré-sinápticos.4

Propofol é um agente hipnótico de uso frequente que potencializao fluxo decloreto de GABAao conectar-seà subunidade-␤noreceptordeGABA.As subunidadesalfae gama(␥2)tambémparecemcontribuirparaamodulaçãodo efeito depropofol no receptor de GABA.Como resultado desseefeitosobreosreceptoresdeGABAA nohipocampo, propofol inibe a libertação de ACh no hipocampo e cór-tex pré-frontal. Isso parece ser significativo nos efeitos

sedativos de propofol. Propofol difunde a inibição em N--metil-D-aspartato (NMDA), um subtipo do receptor de glutamato,atravésdamodulaçãodomecanismodeativação doscanaisdesódio.Assim,contribuiparaosefeitosno sis-temanervosocentral(SNC).Propofoltambéméeficaznos receptoresde GABAA e glicina nocornodorsal damedula espinal e a modulação desses receptoresé conhecida por resultar em disfunção cognitiva. Relatou-se que propofol inibeasfunçõescognitivasporatéseishoras(h).5,6

Memantinaéumantagonistanãocompetitivodoreceptor com uma afinidade baixa que inibe a ativação patoló-gica dos receptores de NMDA sem alterar suas funções fisiológicas.7_Memantina_mostrou_capacidade_para_reverter asalteraçõesquesedesenvolvemnaplasticidadesináptica de modelos animais após seu uso ter sido sugerido para vários distúrbiosneurológicos.8 _O _uso _de _memantina pro-duziu resultadospositivosnaaprendizagem, memória,dor e nos efeitos neuroprotetoresem estudosclínicos.9 _Como resultado,memantinafoienviadaàFoodandDrug Adminis-tration(FDA)em2003paraaprovaçãoparaotratamentoda doençadeAlzheimer.Existemtambémestudosque investi-garamousodememantinanotratamentodedorcrônica,10 nosquaissedemonstrouquememantinadiminuiuadorde neuropatiadiabéticaemratos.11

No presente estudo, os efeitos da administração de memantina antes da anestesia de propofol sobre a recuperação, as funções cognitivas e a dor aguda foram avaliados.

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Material

e

métodos

Protocoloparausoexperimentaleemanimais

Este estudo foi conduzido no laboratório de pesquisa em animaisdaUniversidade deGazi em janeirode 2012 com a aprovac¸ão doComitê de Ética em Experimentac¸ão Ani-mal. Todososprocedimentos foram feitosde acordo com ospadrõesaceitosdasDiretrizes paraoCuidado eUso de AnimaisdeLaboratório.

Vinte e quatro fêmeas adultas de ratos Wistar albinos com170-270gforamusadas.Osratos forammantidosem ambienteclaro/escuro porperíodosalternadosde24haté oiníciodoestudoparapermitiraadaptaçãoambiental.Os sujeitos foram deixados em um ambiente de luz e calor padronizado e alimentados com ração padrão. Não houve restriçãoaoacessoàágua,masosratosforamprivadosde alimentopor2hantesdoestudo.

Todososratosforampesadoseosresultadosforam regis-tradosparatodososgrupos.Apósaprivaçãodealimentopor duashorasantesdoestudo,araçãofoicolocadana extre-midadedecada braçodolabirinto radialdebraços(LRB). Osratosforamtreinadospor300segundosnostrês primei-rosdiasdoestudoeostemposdeentradaesaídadosratos nosbraçosdoLRBforamregistrados.Osvaloresbasais do LRBe daplacaquenteforammedidos paratodososratos noquartodiadoestudoedepoisosratosforam randomica-mentedistribuídosemquatrogrupos.

NoGrupoC(grupocontrole,n=6),cadaratorecebeu1ml decloretodesódioa0,9%(soluçãosalina)porvia intraperi-toneal(IP).OsratosforamcolocadosnoLRB30minutosapós aadministraçãodasoluçãosalinaIPeostemposdeentrada edesaídanosbraçosnoinícioT0,1h(T1)e2h (T2),bem como asdurações sobreaplaca quente,forammedidose registrados.

No Grupo M (grupo memantina, n=6), uma dose de 1mgkg−1 _de _memantina _(cloridrato _de _memantina, Sigma-Aldrich Chemie, St. Louis, MO, EUA) em 1ml de solução salina foi administrada IP. Trinta minutos após a administraçãodememantina,osratos foramcolocadosno LRB. Ostempos de entradae saídanos braçosem T0,T1 eT2 easduraçõessobreaplaca quenteforammedidose registrados.

OGrupoP(grupopropofol,n=6)recebeu150mgkg−1_de propofola1%IP(propofol1%,FreseniusKabiAB,Alemanha) eotempodeaplicação foiregistradoparatodososratos. Osratos foramdeixados ase recuperar e, em seguida, a recuperação foiavaliada comumteste depinçamento da cauda(apertodacaudaa3-4cmdabasepor30scomum fór-cepsde‘‘diquedeborracha’’)12_e_o_tempo_de_recuperac_¸ão foi registrado. Os ratos foram colocados no LRB após a recuperação.Aprimeiramensuraçãoapósarecuperaçãofoi registradacomohorazero(T0),seguidadamensuraçãona primeirahora(T1)esegundahora(T2).

OGrupoMP(grupomemantina+propofol,n=6)recebeu 1mgkg−1_de_memantina_IP_e₃₀_minutos_depois₁₅₀_mg_kg−1 de propofol IP. O tempo de aplicação de propofol foi registradopara todososratos. Osratos foramdeixados a se recuperar, a recuperação foi avaliada com o teste de pinçamento dacaudae otempoderecuperaçãofoi regis-trado.OsratosforamcolocadosnoLRBapósarecuperação.

A primeira mensuração após a recuperação foi registada como hora zero (T0), seguida da mensuração na primeira hora(T1)esegundahora(T2).

Olabirintoradialdeoitobrac¸os

O labirinto radialde oito braços é formado por uma pla-taforma central de plexiglass que mede 30cm com oito braços equidistantes que se irradiam para fora (p. ex., 80cm×12,5cm)comumaalturade66cm.Asáreasemtorno dolabirintosãovisíveisparapermitiraorientaçãodosratos e os ratos usam essaspontas para se deslocar.Para este estudo,oLRBfoicolocadosobreumamesaa90cmdochão.

Testedaplacaquenteparaavaliaradoraguda

Asuperfície daplaca de alumínio foi aquecida até 55◦C. Cilindrosdevidroforamusadosparagarantirqueosratos permanecessem na região aquecida sem limitar a capaci-dadedemovimento.Movimentoscomoosdeelevac¸ãodas patas, saltos, lambedura e andar para trás foramaceitos comopositivoseostemposdesdeaprimeiracolocac¸ãoaté oprimeiro movimento positivo foramregistrados. Oteste eraencerradoapós25sparaevitardanosaostecidos.

Análise

estatística

FoifeitacomoprogramaestatísticoSPSS12.0eos seguin-testestes:a análiseestatísticados dadosfoiapresentada comomédia±desviopadrão(mínimo-máximo);p<0,05foi aceito como significativo em todas as análises estatísti-cas;umvalor-p<0,033(0,1/3)foiaceitocomosignificativo nas avaliações com correções de Bonferroni. O teste de Kolmogorov-Smirnovfoifeitoparaosparâmetros mensurá-veisparaidentificarasdistribuiçõesnormais.

Emgruposindependentes,asdiferençasentreosgrupos foramtestadas comotestedeKruskal-Wallis eotestede Mann-Whitney,comumacorreçãodeBonferroniusadapara detectarosgruposquegeraramdiferençasquando identifi-cadas.

Resultados

Ospesos corporais(g)dos sujeitosforamsemelhantes em todososgrupos.

Aduraçãodotestedepinçamentodacaudafoi signifi-cativamentemenornoGrupoMP,quandocomparadocomo GrupoP(tabela1).

Asmensuraçõesiniciaisdaplacaquenteforam semelhan-tesemtodososgrupos(tabela1).Osvaloresdaplacaquente foramsignificativamentemaioresemtodosostempos ava-liadosnosgrupos M, Pe MPem comparaçãocomo Grupo C.

OsvaloresdoLRBforamsemelhantesentreosgruposnos diasanterioresàadministrac¸ãodaanestesia(tabela2).

OstemposdeentradaesaídaemT0,T1eT2foram signiﬁ-cativamentemenoresnoGrupoPquandocomparadocomo GrupoC(p<0,0001;p<0,0001;p=0,029;respectivamente). ApenasnoGrupoMP ostemposde entradae saídaem T0

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Tabela1 Pinc¸amentodecaudaedadosdaplacaquenteparatodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)] GrupoC (n=6) GrupoM (n=6) GrupoP (n=6) GrupoMP (n=6) p

Pinc¸amentodecauda(min) --- --- 229,50±25,11

(215---278)

152,20±25,13b

(125---175)

0,001 Placaquente,basal(s) 4,82±2,03

(2,3---8,2) 5,50±2,63 (3,1---9,9) 6,98±1,82 (4,6---9) 6,08±2,03 (3,6---9,5) 0,374 Placaquente,T0(s) 6,03±2,23 (3,3---8,6) 17,94±8,26a,c (7,7---25) 22,98±4,94a,c (12,9---25) 23,40±3,58a,c (17,0---25) <0,0001 Placaquente,T1(s) 5,83±1,99 (3,3---7,9) 23,98_±2,95a,c (18---25) 17,42_±7,66a,c (5,5---25) 20,00_±7,87a,c (7---25) <0,0001 Placaquente,T2(s) 5,73±1,91 (3,3---7,9) 24,17_±2,04a,c (20---25) 18,67_±6,65a,c (8---25) 17,30_±8,95a,c (6---25) <0,0001

a_p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_C). b _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_P).

c _p_<_0,05_(comparado_com_a_mensurac_¸ão_da_placa_quente).

foramsigniﬁcativamentemenoresquandocomparadoscom osdoGrupoC(p=0,001).

OstemposdeentradaesaídaemT0e T1 foram signifi-cativamentemenores noGrupo Pquandocomparadocom oGrupo M(p<0,0001;p<0,0001; respectivamente). Ape-nasnoGrupoMPostemposdeentradaesaídaemT0foram significativamentemenoresquandocomparadoscomosdo GrupoM (p<0,0001) e apenasnoGrupo MP ostemposde entrada e saída em T1 foram significativamente menores quandocomparadoscomosdoGrupoP(p=0,030).

Os resultados para a avaliac¸ão de cada grupo são os seguintes:

1. Os tempos de entrada e de saída foram semelhan-tes entre asmensurac¸ões do primeiro dia e as outras mensurac¸õesnoGrupoCenoGrupoM.

2. No grupo P, ostempos de entradae saídaem T0 e T1 foram signiﬁcativamente menores(p=0,011; p=0,011; respectivamente).

3. NoGrupoMP,ostemposdeentradaesaídaforam signi-ﬁcativamentemenoresapenasemT0(p=0,006)(tabela 2).

Discussão

Este estudo, que avaliou o efeito de memantina na recuperação pós-operatória e dor em ratos, revelou uma diminuiçãodotempoderecuperaçãoenarecuperaçãodas funçõescognitivas.Memantinatambémfoieficaznomanejo dadoraguda.

Emestudosclínicos,édifícilumapadronizaçãodos fato-resperi-epós-operatóriosassociadosafunçõescognitivas nopós-operatóriodevidoaosdiferentesparâmetros envolvi-dos,incluindootipodecirurgia,adistribuiçãoporidade,a interaçãodeanestesia,apresençadehemorragiaresultante de uma cirurgia e a possibilidade de infecção. Enquanto osefeitosdaanestesianafunçãocognitivaforam demons-tradosemestudosexperimentaisanteriores,13 _este _estudo

Tabela2 Dadosdeentradasesaídasdolabirintoradialdeoitobrac¸osemtodososgrupos[média±DP(mínimo-máximo)]

GrupoC (n=6) GrupoM (n=6) GrupoP (n=6) GrupoMP (n=6) p Dia1(entrada-saída)(s) 7,50±3,21 (2---11) 6,33±1,63 (4---8) 7,67±2,58 (5---12) 7,50±4,03 (0---11) 0,858 Dia2(entrada-saída)(s) 5,50±3,27 (1---11) 6,17±3,13 (3---11) 8,00±4,19 (4---15) 5,83±3,49 (0---10) 0,625 Dia3(entrada-saída)(s) 5,67±2,16 (2---8) 4,00±1,41 (2---6) 6,00±4,60 (0---11) 6,50±4,76 (0---11) 0,649 TempoT0(entrada-saída)(s) 6,00±2,97 (3---11) 6,83_±2,48 (3---10) 0,17_±0,40a,b,d (0---1) 0,00_±0,00a,b,d (0---0) <0,0001 TempoT1(entrada-saída)(s) 5,67±2,33 (3---9) 5,50_±1,38 (3---7) 0,0_±0,0a,b,d (0---0) 2,60_±2,07c (0---5) <0,0001 TempoT2(entrada-saída)(s) 5,50±2,07 (3---8) 4,17±1,72 (2---7) 2,17±1,83a (0---5) 2,40±1,52 (0---4) 0,017

a_p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_C). b _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_M). c _p_<_0,05_(comparado_com_Grupo_P).

(5)

adotouo métododeLRB, noqualapenas oparâmetro do agenteanestésicoéalteradoetodososoutrosfatoressão padronizados.

OLRBéummétodofrequentementeusadoparaavaliar asfunc¸õescognitivasemmodelosanimaisexperimentais.13 Culleyetal.13_usaram_um_LRB_com₁₂_brac_¸os_em_um_estudo queavaliouosefeitosdoóxidonitrososobredistúrbiosde aprendizagememratos.Comonopresenteestudo,os auto-restambémdeixaramosratospor10mindurantetrêsdias consecutivosnoLRBparamedirosníveisdeadaptac¸ãoede aprendizado,deondepuderamdeduzirqueaanestesiageral prejudicoureversivelmente a memóriaespacialaprendida anteriormenteemratosmaisvelhos.

Adisfunc¸ãocognitivapós-operatóriaéatribuídaaousode anestésicostantodeinfusãovenosa(IV)quantoinalatórios,

que se acredita causarem alterações estruturaisde longa duraçãonoSNC,pois nãopodemseridentificadosno san-gueváriosdiasapósaadministração.Osagentesanestésicos administradosduranteacirurgiaalteramoestado compor-tamentaldopacienteeafetamaatividadecerebralempelo menosdoismecanismos.Oprimeiroédescritocomooefeito dose-dependentesobreocérebro eosegundoé ainibição daatividadeneuronalespecíficadaregião,perturbaçãodas relaçõesfuncionaise perturbaçãodoplexoneural.14 _Esses canaisdeíonsmediadospor neurotransmissores, especial-menteoscanaisdeGABA,glutamatoeNMDA,sãomodulados pormuitosagentesanestésicosediagnosticadoscomoalvos dos agentes anestésicos e receptoresem ambas asáreas sinápticaeextrassináptica.15

Uma análise do propofol usado neste estudo revela que seus efeitos sedativos estão relacionados com sua potencialização do fluxo de cloreto através da ligação à subunidade-beta do receptor de GABAA do hipocampo e com a prevenção da liberação de ACh a partir do hipo-campoecórtexpré-frontal.Alémdisso,opropofolestimula ainibiçãodifusanosreceptoresdeNMDA,quesãoos subti-posdereceptoresdeglutamato,atravésdamodulaçãodo mecanismodeativaçãodoscanais desódio.5 _A_modulac_¸ão desses receptores é conhecidapor produzir DCPO; conse-quentemente,hámuitosestudosqueconfirmamopapelde propofolnodesenvolvimentode DCPO.Kunimatsuet al.16 observaramDCPOempacientessubmetidosàcirurgiaoral sob anestesia com propofol. Em outro estudo que corro-boraesseachado,Nishikawaetal.17_{identificaram}_um_escore maiselevadodedelírionopós-operatórioemumgrupode pacientesquerecebeuanestesiaperiduralcompropofolem comparação com sevoflurano para cirurgia laparoscópica. Larsenetal.18_conduziram_um_estudo_das_func_¸ões_cognitivas erecuperaçãoapós propofol,desfluranoe sevofluranoem 60pacientesASAI-II;osresultadosdesseestudomostraram

queospacientesdogrupopropofolacordaramese recupera-rammaisrapidamentedoqueospacientesanestesiadoscom desfluranoousevoflurano.Desfluranoesevoflurano mostra-ramefeitossemelhantes,emboraotempoatéodespertar tenha sido menor entre aqueles anestesiados com desflu-rano. À luz desses estudos, nossa intenção foi fazer este estudo com anestesia compropofol, que é conhecido por causarDCPOequepermitearápidarecuperaçãoda anes-tesia.Outrarazãoparaaescolhadepropofolcomoagente anestésicofoioseumecanismoqueafetaainibiçãodifusa dos receptores deNMDA, deGABAA e de acetilcolina e a

hipótesedeque essesefeitos sãorevertidospela meman-tina,queéumantagonistadoreceptordeNMDA.

Uma pesquisa de estudos anteriores não obteve dados sobreo efeito de memantinasobre a disfunção cognitiva após a recuperação da anestesia com propofol. Por essa razão,aintençãofoiavaliarosefeitosdememantinaapós arecuperaçãodaanestesiacompropofolsobreasfunções cognitivas e a dor em modelo de rato com umavariação mínima nas variáveise com umúnico parâmetro variável compropofolcomooagenteanestésico.

Memantina,umantagonistadeNMDA,foiprimeiramente testadaemmodelosanimaisporBigamous,quedemonstrou melhorianas funçõescognitivas e déficits na plasticidade neuronal.19 _Memantina _é _um _antagonista _do _receptor _de NMDA que é um anestésico não dissociativo. Tem uma cinética rápida de abertura de canal e é um poderoso bloqueador de canal dependente de voltagem com uma afinidade menor para o canal receptor de NMDA.20 _Em contrastecomoutrosantagonistasdoreceptordeNMDAcom efeitos anestésicos dissociativos, memantinatem diferen-tespropriedadesfarmacológicas.Essapropriedadepeculiar permitequememantinaativeosreceptorespatológicosde NMDA, sem qualquer efeito sobre os receptores fisiológi-cos de NMDA, que têm um papel crucial na memória e aprendizagem.21

Memantinafoiaprovadaparaotratamentodadoençade AlzheimerpelaAgênciaEuropeiadeMedicamentos(EMEA) na Europa em 2002 e pela FDA nos Estados Unidos em 2003.8_Desde_então,_memantina_tem_demonstrado_melhorar odesempenhoemestudosdeváriosmodelosfarmacológicos deaprendizagemememóriaeverificou-seserútilem paci-entescom doençadeAlzheimer.22 _O_efeito _de_memantina nasfunçõescognitivasem casosdedoenças neurodegene-rativas,comoadoençadeAlzheimer,vemsendoestudado comousodediferentesmétodosdeaplicaçãoeemdoses diferentes.Umaadministraçãoagudadememantinaemuma dosede5mgkg−1_não_teve_efeito_sobre_o_{comportamento}_ou funçõesmotoras;23_porém,_a_administrac_¸ão_de_uma_dose_de 10mgkg−1_resultou_em _hiperlocomoc_¸ão_e _deteriorac_¸ão_em umteste‘‘tarefamotivadapor comida’’.Umaúnica dose de20mgkg−1_de_memantina_provoca_ataxia.24,25

Quando foi administrada em doses de 20mgkg−1 _e 10mgkg−1_antes_do_período_de_aprendizagem_em_um_teste deevitamentopassivo,memantinademonstrou deteriorar o comportamentode aprendizagem e detera memória.26 Esses resultados sugerem que memantina produz resulta-dosbenéficosemdosesbaixas,mastemefeitosprejudiciais sobreocomportamentoemdoseselevadas.27_Em_um_estudo queenvolveuaadministraçãodedonazepil erimonabant, conhecidosporcausardistúrbioscognitivos,aaprendizagem denovoscomportamentosfoitestadacomoLRB.Memantina emdosesde0,1mgkg−1_,_0,3_mg_kg−1_e_0,56_mg_kg−1_mostrou diminuiroserrosemtestesnoLRB,masaumentouosdéficits emdosesde1,0mgkg−1_,_3,0_mg_kg−1_e₁₀_mg_kg−1_.28

Opresenteestudoenvolveuaadministrac¸ãode meman-tinaIPemdosesde1mgkg−1_._Portanto,_os_efeitos_de_outras dosesnãopuderamser previstose umestudo semelhante comdiferentesdosesdememantinadeveserconduzido.

Emgeral,arecuperaçãodaanestesiaédeterminadapela velocidadena qualasconcentraçõesdeagenteanestésico diminuemnotecidocerebralepelataxadeeliminaçãodo

(6)

fármaco.29_A_partir_do_resultado_do_presente_estudo, pode-mosdeduzirquearecuperaçãorápidadaanestesiacom pro-pofolobtidanosratosquereceberammemantinafoidevida à interação comum de ambos os agentes no receptor de NMDA,enãoaoaumentodataxadeeliminação.Emestudo quecorroboraoefeitodessainteraçãononívelda aneste-sia,Brosnanetal.30_usaram_picrotoxina,_um_antagonista_do receptordeGABAA,emratosanestesiadoscomisofluranoe, emseguida,administraramumantagonistadoreceptorde NMDA,MK-801(dizocilpina),aosratos.Quandoavaliarama concentraçãoalveolarmínima(CAM)deisofluranocomum testepadrãode pinçamento dacauda,descobriram quea picrotoxinaaumentouaCAMdeisoflurano,enquantoo MK-801IVdiminuiuaCAMdeisoflurano.Osautoresconcluíram

queainibiçãodoreceptordeNMDAdesempenhouumpapel importantenaimobilizaçãoanestésicaequeousode anta-gonistasdeNMDAafetouaCAM. Emestudoconduzidopor Kurodaetal.31 _sobre_os_efeitos_de_dizocilpina_(antagonista doreceptordeNMDA)naCAMdeisoflurano,osautores des-cobriramqueMK-801diminuiuaCAMdeisofluranodevidoà interaçãodoreceptoratravésdeGABA.

Este estudotambémavaliou osefeitos deantagonistas doreceptordeNMDA sobreasfunçõescognitivas.Quando asfunçõescognitivasforamanalisadasna configuração do LRB em intervalos de uma hora após o despertar, não observamos qualquer movimento de busca nos ratos que receberam apenas propofol; no entanto, movimentos de buscaforamobservadosduranteaprimeirahoranoGrupo MP (p<0,0001). Os movimentos de busca começaram no grupopropofolduranteasegundahora,semdiferenças per-ceptíveis entre os grupos. Em um estudo para avaliar a recuperação cognitiva através de umasérie de testes de atenção,planejamento,memóriatardiaefala,Sanouetal.6 descobriramquearecuperaçãocognitivadepropofollevou entre1 e 3h após a anestesia geral e que a recuperação paraumestadopré-anestésicolevou6h.Marshalletal.,32 em estudosemelhantede propofole alfentanil, descobri-ramqueosníveisdememóriadepalavrasdiminuírampor 5h. Embora o último estudo tenha sido conduzido com sereshumanos,arecuperaçãodepropofolemnossoestudo teveiníciodurantea primeirahoranos ratosque recebe-ram memantina e durante a segunda hora nos ratos que nãoreceberam memantina.As mensuraçõesneste estudo foramlimitadas a 2h após a recuperação daanestesia, o quesignificaqueotemponecessárioparaatingirumestado pré-anestésiconãofoiavaliado.

Podemos deduzir a partir deste estudo que os recep-tores de NMDA desempenham um papel significativo na formaçãoderedesneuronaisduranteamemória, aprendi-zagemedesenvolvimentonocérebrodemamíferos.Comoa formaçãodessasredesaconteceemalgumasfunções fisioló-gicas,comoaplasticidadesinápticaeformaçãodesinapses, os receptores são benéficos para explicar a DCPO. Este estudorevelouqueaadministraçãodememantinaé bené-ficanarecuperaçãodasfunçõescognitivasapósaanestesia. Outraquestão denossoestudo foio efeitode meman-tinasobrea doraguda.Grandeetal.33 _demonstraram _em umestudoclínicoquememantinafoieficazna eliminação dadorneuropáticaempacientesapósaressecçãodetumor espinhalmetastático.11,33_Os_potenciais_usos_de_memantina notratamentodedorcrônicaeneuropáticadespertaramo interesseem sabersememantinatambémpodesereficaz

no tratamento da dor relacionada ao estresse. O método da placa quente com umcalor padrão de 52◦C foi usado paraadministrardoragudaeosníveisbasaisdedor medi-dosantesdaadministraçãodememantinaeramsemelhantes emtodososgrupos.Mensuraçõesseriadasemintervalosde umahoraforamfeitasedemonstraramqueaduraçãoda res-postaàdornosgruposquereceberammemantina,propofol e memantina+propofol foi significativamente mais longa, emcomparaçãocomosvaloresbasaisemcadagrupoeem comparaçãocomogrupocontrole(p<0,0001);porém,não houve diferença significativa entre os grupos memantina, propofolememantina+propofol.Essequadroclínicorevela que memantina também é eficaz no tratamento de dor aguda.Comopropofoltambéméconhecidoporteralgumas propriedadesanalgésicas,5_isso_pode_explicar_a_semelhanc_¸a entreosgrupos.

Noprojetodoestudo,permitimosqueosratos permane-cessem sobrea placa quente por no máximo 25segundos quando avaliamos os efeitos analgésicos da droga, o que significava que nãofoipossível identificar comcerteza se propofolememantinatêmqualquerefeitoanalgésico adi-tivo. Não foi possível fazer uma interpretação porque os temposdostrêsgruposforamsemelhantes.Comoosefeitos analgésicos foram acompanhadospor apenas 2h, os efei-tos dos medicamentos sobre os tempos de analgesia não puderam seravaliadosdeformaclara.Emumestudo que avaliou os efeitos de memantinasobre a doraguda, Park etal.34 _demonstraram_que _a _administrac_¸ão _IP _de meman-tinaem dosede10mgkg−1 ₍₁₀_vezes _a_dose_administrada emnossoestudo)30minantesdefazerummodelodedor trigeminocervical com umainjeção de formalina resultou emdiminuiçãodosescoresdedor.Emcontrastecomo pre-senteestudo, em umestudoderatos conduzidopor Zhan eBrennan,35 _no_qual_memantina_foi_usada _para_o _controle dadornopós-operatório, incisõesplantares foram produ-zidas em ratos e memantinafoi aplicadaintratecalmente pormeiodecateterintratecalsemresultadosbenéficos.Em estudocomparativoparaavaliarosefeitosanestésicoslocais dememantina,Chenetal.36_sugeriram_que_memantina pro-duziu melhores efeitos analgésicos locais em comparação com lidocaína e que osreceptores deNMDA contribuíram paraesseefeitoanalgésico.

Conclusão

Observamosqueaadministraçãointraperitonealde meman-tina em ratos antes da administração de anestesia com propofol facilitou a recuperação da anestesia e que teve efeitos positivos sobre asfunções cognitivas e doraguda. Essetemapodesebeneficiardeumaavaliaçãomais apro-fundadaemestudosfuturos.

Conﬂitos

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitosdeinteresses.

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