Quimioterapia adyuvante para los estados tempranos del
cáncer pulmonar de células no-pequeñas, estado del arte
Cooperator chemotherapy for the early stages of lung cancer
of non-small cells. Art stage.
Antonio L Visbal*
RESUMEN
El cáncer pulmonar es la principal causa mundial de mortalidad por cáncer. El grupo histológico de células no pequeñas representa 85% de los casos, con pocas probabilidades de supervivencia a los cinco años. Un tercio de estos pacientes se presentan en estados tempranos y son candidatos a tratamiento quirúrgico y terapia multimodal. Varios estudios aleatorizados fase III recientemente publicados confirman el beneficio en sobrevida observado en el metaanálisis del año 1995 realizado por el “NSCLC Collaborative Group” para los pacientes tratados con terapia adyuvante basada en platino. “The International Adjuvant Lung Cancer Collaborative Group Trial (IALT)” demostró una mejoría del 4.5% en la supervivencia para los pacientes en los estados I al III. Estudios japoneses reportan un 15.4% de mejoría en la sobrevida a cinco años para los pacientes tratados con terapia adyuvante con combinación de platino y uracil-tegafur (UFT) estado patológico T1N0 ; y una mejoría del 11% a cinco años a favor del UFT en un análisis del subgrupo T2N0. Dos metaanálisis recientes han estimado una reducción en el riesgo de mortalidad entre 11 y 13% a cinco años. La tasa de supervivencia ha aumentado en forma significativa al 12% a los cuatro años para los pacientes con estado patológico IB en el estudio CALGB 9633; y al 15% a los cinco años para los estados II and IIIA en los estudios NCIC-CTG BR.10 y ANITA, respectivamente; con una reducción del 40% en el riesgo de recurrencia. Consecuentemente existe suficiente envidencia para recomendar quimioterapia adyuvante basada en platino para los pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas en los estados tempranos.
* Investigador Clínico, Oncología Torácica
Princess Margaret Hospital/University Health Network, University of Toronto, Toronto, Canadá Correspondencia: Ontario Cancer Institute, Princess Margaret Hospital 15-416, 610 University Avenue Toronto ON M5G 2M9
Tel 416-946-4500, Ext 6843 Fax 416-946-6546
E-mail Antonio.Visbal@uhn.on.ca
INTRODUCCIÓN
El cáncer pulmonar es la principal causa mundial de mortalidad asociada a cáncer. Aproximadamente el 80% de los 1.2 millones de casos nuevos diagnostica-dos cada año morirán de la enfermedad (1-5). En los países en vías de desarrollo, el aumento en la
inciden-cia se asoinciden-cian al mayor consumo de tabaco (1). Nota-blemente en países de Europa del Este (5) con econo-mías similares a la Colombiana, el incremento del tabaquismo en las mujeres es paralelo al aumento en la mortalidad.
El cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) es el subtipo histológico más común,
repre-ABSTRACT
Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality in the world. Non-small cell lung cancer represents 85% of cases and has a poor 5-year survival. One third of these patients pre-sents with early stage disease amenable to potentially curative resection and multimodality therapy. Several randomized trials now confirm the survival benefit with adjuvant platin based che-motherapy seen in the 1995 meta-análisis from the NSCLC laborative Group. The International Adjuvant Lung Cancer Col-laborative Group Trial (IALT) demonstrated a 4.5% improvement in survival for patients stage I to III. Studies from Japan reported a 15.4%improvement in five-year survival for T1N0 NSCLC pa-tients after adjuvant therapy with combination of platin and uracil-tegafur, and an improvement in five-year survival of 11% favouring UFT in a subgroup análisis of patients with T2N0 disease. Two recently published meta-analyses have estimated a relative risk reduction in mortality of 11-13% at five years. Significant im-provement in long term survival from 12% at four years for patho-logical stage IB has been reported by the CALGB 9633 trial, up to 15% at five years for stages II and IIIA, by the NCIC-CTG BR.10 and the ANITA trials, with a 40% risk reduction for recurrence. Thus, there is compelling evidence to now recommend adjuvant based platin combination chemotherapy for patients after resec-tion of early stage NSCLC.
sentando aproximadamente el 85% de los casos. En una serie de más de cuatro mil pacientes nuevos diag-nosticados entre 1997 y el 2002, la sobrevida en muje-res al primer y quinto año fue del 60 y 19%, y en hombres del 51 y 15%, respectivamente (6). En gene-ral un tercio de los pacientes con CPCNP se presentan en estado clínico temprano y son potencialmente resecables. La resección curativa ha permanecido por más de cuarenta años como pilar fundamental en el tratamiento del CPCNP en estados tempranos (7, 8). A pesar de una resección completa la mayoría de los cirujanos nos vemos enfrentados a la frustración de en-contrar tasas de recaídas del 30% durante los prime-ros cinco años de seguimiento en el estado I; con las cifras más altas en en los otros estados tempranos (9). Entre el 55 y el 75% de las recurrencias se mani-fiestan con metástasis a distancia (10,11).
Con el incremento del cáncer de pulmón se predice un aumento en este motivo de consulta para los pa-cientes neumológicos. El objetivo de este artículo es
revisar el estado del arte en quimioterapia adyuvante en los estados tempranos del CPCNP, ofreciendo una visión crítica para los/las cirujanos(as) y los/las neumólogos(as).
ESTUDIOS PIONEROS
En la década de los ochenta y la primera mitad de los noventa los resultados de los estudios en quimiote-rapia adyuvante para el CPCNP demostraron resulta-dos incongruentes. La Tabla 1 presenta una descripción detallada de los estudios más relevantes de este pe-riodo. El grupo de estudio para el cáncer pulmonar (LCSG) evaluó la combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino (CAP) en cuatro estudios con diferentes modalidades terapéuticas como inmunote-rapia (12), radioteinmunote-rapia adyuvante (13), u observación solamente (14). En dos de estos estudios la quimiote-rapia adyuvante demostró disminuir la rata de recurrencia temprana sin mejorar la sobreviva global (12,13); y otro (estudio LCSG-801) fue negativo, con un
Tabla 1. Estudios pioneros en quimoterapia adyuvante para los estados tempranos CPCNP Estu-dio LCSG 772 [11] LCSG 791 [12] LCSG 801 [13] FINNISH [15] BMJ Meta- análi-sis[19] Estado II/III II/III¹ IB/II T1-3 N0 Estratifi-car Arritmias Estado Pérdida de Peso >10% Escamo-celular Margen Positivo KPS 50-70 vs 80-100 Escamo-celular WBC KPS 50-70 vs 80-100 KPS >60% Age < 70 Aleatori-zación BCG + Levamizol CAP x 6 XRT 20 Gy x2 CAP x 6 + XRT Obser-vación CAP x 4 Obser-vación CAP x 6 N 70 71 86 78 141 142 56 54 1394 Toxici-dad Toxici-dad GI 87% 45% 96% (hematológ severa 14% / GI seve-ra 27% 88% GI 65% hematológ Muerte 1 GI 63% Recu-r Recu-r e n cia* 0.70 0.47 0.83 0.46 0.13 0.10 0.31 0.48 log Rank Gehan p=0.05 0.018 0.003 0.004 0.001 0.52 0.01 Hazard Ratio 1.2 Sobrevida Libre de Enf e r m e -dad 8 meses 14Me-ses [Media-na] 60% 58% 5 Año (p= 0.52) % Muer-te* 0.47 0.33 0.55 0.44 0.12 0.24 log Rank Gehan p=0.05 0.07 0.047 0.133 0.047 P=0.915 Hazard Ratio** 0.98 0.53 (0.3,0.93) 0.87 (0.74,1.02) Sobrevida Global 13 Me-ses 20 Me-ses [Media-na] 58% 58% 5 Año (p=0.91) 56% 67% 5 Año (p=0.05)
*rata por Persona por Año ¹ Resección Incompleta
porcentaje importante de pacientes abandonando el estudio al no tolerar el régimen de tratamiento por toxi-cidad gastrointestinal y hematológica (14). El otro es-tudio (LCSG-853) no encontró relación entre la sobrevida, período libre de enfermedad y el tiempo de progresión de la enfermedad con el momento de administración de la terapia sistémica (en el postoperatorio versus en el momento de detección de la primera recurrencia). La administración de CAP se asoció con tendencia a dis-minuir el riesgo de recurrencia en un 12% y de muerte en un 18% (15). Por el contrario, un estudio europeo reportó mejoría del 11% en la sobrevida a cinco años en los pacientes tratados con quimioterapia adyuvante luego de la resección completa de T1-3N0 CPCNP, con significancia estadística (16). Sin embargo, el 63% de los pacientes en este estudio presentaron toxicidad gastrointestinal grado 3 ó 4, y no completaron el trata-miento.
El metaanálisis realizado por el grupo colaborativo para el cáncer de pulmón (“NSCLC Collaborative Group”) (17), incluyó 9387 pacientes de 52 estudios aleatorios con CPCNP completamente resecado entre enero 1, 1965y diciembre 31, 1991. Este metaanálisis incluyó 7151 defunciones, demostrando una reducción global del 13% en el riesgo de muerte y una mejoría del 5% en la sobrevida a cinco años a favor de la quimiote-rapia adyuvante. Cuando se consideraron los estudios con agentes alquilantes aparentemente la sobrevida disminuyó y el riesgo de muerte aumentó en un 15% (HR 1.15, p = 0.005). Por el contrario, los regímenes basados en platino demostraron una tendencia a mejo-rar la sobrevida en un 5%, y reducir el riesgo de muerte en un 13% (HR 0.87, p = 0.08).
ESTUDIOS CON REGÍMENES DE
SEGUNDA Y TERCERA GENERACIÓN
BASADOS EN PLATINO
El desarrollo de antieméticos más efectivos han permitido una mejor adherencia a los regímenes de qui-mioterapia. La mejoría en un 30% de las tasas de res-puesta para los pacientes con enfermedad a distancia con combinaciones basadas en platino (incluyendo los taxanos, vinorelbina, gemcitabina o docetaxel) con so-brevivas de hasta un 30-40% al año(18-21), favorecie-ron el desarrollo de los experimentos clínicos controlados en terapia adyuvante para los estados tempranos.
En la Tabla 2 se describen detalles de estudios aleatorizados fase III con regímenes de quimioterapia de segunda y tercera generación. Un estudio de sola-mente 66 pacientes estado IB con resección completa demostró una mejoría del 18% en la sobrevida a cinco años en los pacientes tratados con etopósido y
cisplatino (22). Sin embargo, dos estudios con mues-tras grandes de pacientes fueron negativos, posible-mente debido a la poca tolerancia generando una pobre adherencia de los pacientes los regímenes de quimio-terapia (23, 24).
El Proyecto Adyuvante Pulmonar Italiano (“Adjuvant Lung ProjectItaly, ALPI”) aleatorizó 1,209 pacientes tra-tados con cirugía radical en los estra-tados I al IIIA a tres ciclos con mitomicina, vindesina y cisplatino versus observación. Los pacientes fueron estratificados por tamaño tumoral, compromiso ganglionar linfático, cen-tro en donde se realizó la cirugía, y radioterapia. Al seguimiento de 64.5 meses no se encontró diferencia en sobrevida; 16% de los pacientes presentaron neutropenia grado 3, y 12% neutropenia grado 4; solo un tercio de los pacientes recibieron los tres ciclos de quimioterapia planeados (23). El Gran Estudio del Pul-món (“The Big Lung Trial, BLT”) aleatorizó 381 pacien-tes a tres ciclos de quimioterapia basada en cisplatino incluyendo: vinorelbina, vindesina, mitomicina/ ifosfamida, o mitomicina/vinblastina administrada an-tes o después de la cirugía versus observacion (24). Los factores de riesgo estuvieron bien balanceados entre el grupo estudio y control, y no se encontró diferencia en sobrevida o período libre de enfermedad. Seis pa-cientes fallecieron por toxicidad del tratamiento, y el 30% de los pacientes experimentaron toxicidad grado tres o mayor, la mayoría debido a problemas hematológicos. Sólo 64% de los pacientes aleatorizados a quimioterapia completaron el tratamiento, y en 1/3 de este grupo se requirió modificar el régimen o posponer la fecha del tratamiento por toxicidad.
El Estudio del Grupo Internacional Colaborativo Adyuvante para Cáncer Pulmonar (“The International Adjuvant Lung Cancer Collaborative Group Trial, IALT”) es el estudio internacional multicéntrico prospectivo aleatorizado fase III más grande en quimioterapia adyuvante realizado hasta la fecha. En este estudio participaron varios centros hospitalarios de países lati-noamericanos, y planeó reclutar 3,300 pacientes. El estudio se diseñó con suficiente poder estadístico para confirmar una diferencia en sobrevida absoluta del 5% a cinco años a favor de los pacientes tratados con qui-mioterapia (mejorar la sobrevida del 50 al 55%) (25). Los pacientes se aleatorizaron posterior a la cirugía a recibir tres o cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino versus observación. Las combinaciones de quimio y radioterapia de cada centro se definieron an-tes de la aleatorización de cada paciente. A pesar del gran esfuerzo colaborativo internacional, el estudio tuvo una baja incorporación de pacientes, posiblemente por la poca motivación de los pacientes a ser sometidos a una terapia potencialmente tóxica sin efectos claramen-te definidos en sobrevida, y se cerró luego de un
análi-Estudio ECOG¹ 3590 [39] Mineo [21] ALPI [22] BLT¹ [23] IALT [8] CLGB 9633 [9] BR10 [10] ANITA [31] IB 35% ANITA [31] IB 35% II 30% IIIA 35% II 30% IIIA 35% Hotta[24] Sedrakyan[25] Estado II 42% IIIA 58% IB I 39% II 32.5% IIIA 28.5% I 27% II 38% IIIA 26% IIIB&IV 8% ? 1% IA 10% IB 26.6% IIA 4.2% IIB 28.4% IIIA 29.4% IIIB 1.4% IB IB 42% IIB 55% Aleatorización XRT 50 Gy concurrent XRT50Gy + EP x 4 (etoposide 120 mg/m² x3; cisplatino 100 mg/m² x1) Observación EP x 6 (etoposido 120 mg/m²x3 cisplatino 100mg/m²x1) Observación+/-XRT50Gy MVP x 3 +/- XRT (mitomicina 8 mg/m² x1 cisplatino 100 mg/m² x1 vindesina 3 mg/m² x2) Observación cisplatino x 3 + (vindesina; mitomicina/ifosfamide; mitomicinae/ vinblastine;vinorelbina Observación cisplatino x 3 to 4 (80 to 120 mg/m²) + (vindesina;vinblastine; vinorelbina; etoposido) Observación PLT-CARBO X 4 (plalitaxel 225 mg/m²; carbo-platino area bajo la curva de 6)
Observación cisplatino 50 mg/m² D1&8 X 4 Meses vinorelbina 25mg/m² / semana x 16 semanas Observación platino 100mg/m² D1X 4 meses vinorelbina 25mg/m²/semana x 16 semanas N 242 246 33 33 548 540 189 192 935 932 171 173 239 243 Rata a 5 Años (p=0.05)² 30% 59% p=0.02 51% 53% (2 Año) p=0.81 34.3% 39.4% p-0.003 48% 61% p=0.012 Media-na (Me-s e (Me-s ) 30.4 26.1 p=0.88 28.9 36.5 p=0.128 24.7 27 46.7 No reached p=0.0004 433 43% 43.7 1.26 (1.05-1.52) 407 51% p=0.002 65.8 p=0.031 Ratio de Riesgo (95% CI) 0.89 (0.76,1.03) 0.97 (0.74,1.26) 0.83 (0.74,0.94) 0.69 (0.48,0.98) 0.61 Rata a 5 Años (p=0.05)² 39% 33% p=0.56 45% 63% p=0.04 60% 74% (2 Años) p=0.90 40% 44% p=<0.03 59% 71% p=0.028 4 Años 54% 69% p=0.002 Media-na (Me-s e (Me-s ) 39 38 48 55.2 p= 0.589 32.6 33.9 73 94 p=0.012 Ratio d e Riesgo (95% CI) 0.93 (0.74,1.18) 0.58 (0.34,0.99) 0.96 (0.81,1.13) 1.02 (0.77,1.26) 0.86 (0.76,0.98) 0.62 (0.41,0.95) 0.7(0.46,080)
Tabla 2. Terapia adyuvante en CPCNP – completamente resecado, estudios con quimioterapia de 2da. y 3ra. generación
Hotta[24] Meta-análisis basado en platino 3786
Sedrakyan[25]Meta-análisis basado en platino 5830
0.89 (0.81,0.79) p= 0.012 0.89 (0.82,0.96) p= 0.003 Período Libre de Enfermedad Sobrevida Largo Plazo
sis preliminar con 1,867 pacientes. El 74% de los pa-cientes recibieron cisplatino a dosis de 240 mg/m²; y en más de la mitad de los casos éste se combinó con etopósido (56.5%), o vinorelbina (26.8%). Siete pacien-tes fallecieron debido a toxicidad asociada con la qui-mioterapia (0.8%). Al seguimiento promedio de 56 meses, se logró establecer una mejoría significativa en sobrevida con una diferencia absoluta del 4.1% a cinco años beneficiando al grupo de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante.
Diferentes explicaciones se han propuesto para ex-plicar los diferentes resultados del ALPI y el BLT con el IALT. Claramente en el IALT la proporción de pacientes tratados con dosis más altas de platino fue mayor, debi-do a la poca adherencia de los pacientes en el BLT y ALPI. En consecuencia la superposición del 95% de intervalo de confianza en las ratas de riesgo de mortali-dad sugeriría un pequeño beneficio de la quimioterapia adyuvante, con el IALT siendo el único capaz de alcan-zar el poder estadístico requerido para detectar una dife-rencia con significancia estadística. De acuerdo a los datos del IALT solo en uno de cada 25 pacientes trata-dos se mejoró la sobrevida; y los otros se expusieron a toxicidad sin obtener beneficio. Esto require particular atención cuando uno de cada 125 pacientes experimen-tó toxicidad letal y falleció en los primeros seis meses de la cirugía. Al contrario, los pacientes con recurrencia usualmente vivieron uno a dos años posterior a la cirugía (26). Sin embargo, la compilación de estos tres estu-dios y los estuestu-dios realizados entre 1995 y el 2004 (19 estudios y 7200 pacientes) en dos metaanálisis logró demostrar una reducción del 11% en el riesgo de morta-lidad a cinco años para los pacientes tratados con qui-mioterapia basada en platino (27, 28).
RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS
RECIENTES EN QUIMIOTERAPIA
ADYUVANTE PARA EL CPCNP EN LOS
ESTADOS TEMPRANOS (ESTADOS
PATOLÓGICOS POST-QUIRÚRGICOS IB,
II AND IIIA)
El Grupo de Cáncer y Leucemia (“Cancer and Leukemia Group B, CALGB”) realizó un estudio para evaluar el papel de la quimioterapia posterior a la re-sección completa de CPCNP estado IB(T2N0M0) (29). Trescientos cuarenta y cuatro pacientes, sin compro-miso ganglionar linfáticos demostrado por mediastinoscopia o toracotomía, se aleatorizaron a observación postcirugía versus cuatro ciclos de paclitaxel (200 mg/m²) y carboplatino (área bajo la cur-va de 6) administrados cada tres semanas. Los grupos estuvieron bien balanceados para factores pronósticos incluyendo edad, sexo, raza, histología, diferenciación tumoral y tipo de resección quirúrgica (lobectomía
ver-sus cuña). El esquema de quimioterapia fue bien tole-rado sin muertes asociadas al tratamiento; 35% de los pacientes presentaron neutropenia grado 3 ó 4. A los 34 meses de seguimiento se reportó una mejoria del 12% en la tasa de sobrevida a cuatro años (p = 0,028). El Grupo de Estudios Clinicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, NCIC-CTG) aleatorizó 482 pacientes con CPCNP completamente resecados esta-dos IB y II a quimioterapia adyuvante u observación poste-rior a la cirugía; se excluyeron los T3N0. El esquema de quimioterapia consistió en cuatro ciclos de vinorelbina 25 mg/m² semanal durante 16 semanas y cisplatino 50 mg/ m² administrados el primer y octavo día de cada cuatro semanas por cuatro ciclos. Los pacientes se estratificaron por el compromiso ganglionar y mutación ras; y los bra-zos del estudio estuvieron bien balanceados para facto-res pronósticos. La toxicidad incluyó neutropenia grado 3 en el 7% obligando a reducir la dosis de vinorelbina de 30 mg/m² a 25 mg/m². Otros efectos secundarios asociados a quimioterapia fueron fatiga (81% de los pacientes), náu-sea (80%), anorexia (55%), vómito (48%), neuropatía (48%), y constipación (47%); sin embargo, sólo el 10% de los pacientes presentaron toxicidad grado tres o mayor. Hubo dos muertes tóxicas: una por neutropenia febril y la otra por fibrosis pulmonar. En el seguimiento a largo plazo, la causa más frecuente de muerte fue CPCNP, incluyendo un paciente con un segundo primario. La mediana de sobrevida para el grupo control y estudio fue de 73 y 94 meses, respectivamente (p = 0.011). La mejoría absoluta en sobrevida a cinco años fue del 15% a favor del grupo tratado con quimioterapia (HR0.7, p = 0.012). Adicionalmente, los pacientes en el grupo tratado con quimioterapia no habían alcanzado la mediana de sobrevida libre de enfermedad al momento de publicarse el estudio, mientras en el grupo control fue de 46.7 meses, HR de 0.60; P <0.001 (30).
La Asociación Internacional de Estudiosos de la Navelvina Adyuvante (“The Adjuvant Navelbine International Trialist Association, ANITA”) recientemente reportó un estudio fase III. Ochocientos cuarenta pa-cientes con CPCNP completamente resecados en los estados patológicos IB al IIIA fueron aleatorizados a observación postcirugía o quimioterapia adyuvante con vinorelbina (30 mg/m² por semana, durante 16 semanas) y platino (100 mg/m² el primer día de cada cuarta sema-na por cuatro ciclos). El 59% de los pacientes presentó un carcinoma de células escamosas. Los brazos del estudio estuvieron bien balanceados para factores pro-nósticos incluyendo edad, sexo, histología, estado y tipo de resección. La diferencia en la mediana de sobrevida fue de 19 meses (P = 0.0131; HR 1.264), con una mejoría del 13 y 16% en la sobrevidad a cinco años para los estados II y IIIA, respectivamente (31).
ESTUDIOS JAPONESES CON TEGAFUR
EN REGÍMENES ADYUVANTES PARA
CPCNP
Uracil–tegafur (UFT) es una prodroga del fluorouracilo, ampliamente utilizada en el Japón. El UFT es administrado vía oral en dos dosis diarias durante un período de hasta dos años, con la ventaja teórica de una administración prolongada al flurouracilo semajaría a una infusión continua (32). La Tabla 3 describe los detalles de los estudios con tegafur en regímenes adyuvantes para CPCNP, incluyendo la distribución de pacientes por estado, esquemas de tratamiento y re-sultados.
Un estudio realizado por el Grupo Japonés para el Estudio de la Cirugía del Cáncer Pulmonar (“West Japan
Study Group for Lung Cancer Surgery, WJSGLCS”) aleatorizó pacientes a tres brazos, luego de una resec-ción completa de CPCNP estados patológicos I al IIIA; y encontró una mejoría en sobrevida del 14% a cinco años con UFT administrado durante dos años; y del 11% cuando se combinó con platino durante un año (33). Este mismo grupo describió una tendencia hacia una mejoría del 5.1% en sobrevida a cinco años y del 4.3% en período libre de enfermedad en los estados I y II luego recibir quimioterapia basada en platino seguida por un año de UFT. Cuando se realizó el análisis del subgrupo de 116 pacientes T1N0 se demostró una mejoría del 15.4% a los cinco años a favor de la quimio-terapia, comparada con observación luego de la cirugía (p=0.03) (34). El Grupo Nor-Occidental Japones para el Estudio de la Cirugía del Cáncer Pulmonar (“North-east Japan Study Group for Lung Cancer Surgery”), reportó
Estudio WJSGLC 1996 [27] WJSGLC 1999 [28] NEJSGLC Endo 2003 [29] JLCRG 2004 [7] Estado I 68%-II 26% IIIA 18% IIIB 2% IA 49.5% IB 34.5% IIA 8% IIB 8% IA 56% IB 31% IIA 6% IIB 7% IA 73% IB 7% Aleatorización Observación UFT x 1 yr (400 mg/d) PV x3 + UFT x 1yr (Cisplatino 50mg/m²; Vindesina 2-3 mg/m² + UFT 400 mg/d x 1yr) Observación PVM x2 + UFT x 1yr Cisplatino 80mg/m² D1-2 Vindesina 2-3mg/m² D1-8 Mitomicina 8mg/m² D1 UFT 400 mg/d x 1yr Observación UFTx2yr (400 mg/d) Observación UFT x 2 yr (250 mg/m²/d) N 100 108 115 116 109 110 109 488 491 5 Año Rata 69.8% 74.1% 71% 78% 51% 53% (2 Años) p=0.05¹ 0.46 0.24 0.81 Hazard Ratio(95% CI) 1.37 (0.81,2.31) 0.97 (0.74,1.26) Sobrevida Rata 49% 64.1% 60.65 71.1% 76.8% 75% 79% 85% 88% p=0.05¹ all groups 0.053 Obs Vs UFT 0.022 Obs Vs. CVUFT 0.083 0.39 0.701 0.04 0.015 0.006 Hazard Ratio(95% CI) 0.55 (0.36,0.86) p=0.009 0.64 (0.42,0.97) p=0.037 1.34 (0.65,196) 0.71 (0.52,0.98) 0.8 (0.68,0.95) 0.83 (073,0.95)
Tabla 3. Quimioterapia adyuvante con Uracil Tegafur en los estados tempranos del CPCNP completamente resecado Período Libre de Enfermedad 5 Año Sobrevida
Hotta Meta- UFT vs. Observación 1751 [24] análisis
Sedrakyan Meta- UFT vs. Observación 1370 [25] análisis
Estudio (Año) [Ref} BR.10 (2004) [10] CALGB 9633 (2004) [9] Sedrakyan Meta-análisis (2004) [25] Hotta Meta-análisis (2004) [24] QUASAR (2004)[30] ICON 1 / ACTION (2003)[31] EBCTCG (1992)[34] Órgano (#pa-cientes) Pulmón (482) Pulmón (344) Pulmón (7200) Pulmón (5716) Colon (3238) Ovario (925) Seno (11000) Quimiotx Cisplatino-Vinorelbina CarboPlatino Placlitaxel Basado en Platino +/- UFT Basado en Platino – +/- UFT 5FU/FA/ +-Levamizol Platino Poliquimio Estado IB-45% IIA-15% IIB-40% IB I – III I-III Dukes B 91% IA-IC >90% e Rata de Recurrencia Libre de Enfer-medad 5 años 76 Vs 65% 59 Vs 50% Media-na (Me-s e (Me-s ) (~Vs 46.7) Riesgo Recurrencia HR (95% CI) 0.6 0.69 (0.48-0.98) 0.82 (0.70-0.97) 0.64 (0.50 -0.82) P 0.0003 0.03 0.02 0.001 Mediana ( M e s e s ) 94 Vs 73 Riesgo d e M u e r t e HR (95%CI) 0.7(0.46,0.80) 0.62 (0.41,0.95) 0.87 (0.81,0.93) 0.87 (0.80,0.94) 0.88 (0.75,1.05) 0.67 (0.50, 0.90) P 0.012 0.028 <0.0001 0.001 0.15 0.008
una mejoría del 4% en la sobrevida global luego de dos años con UFT oral como terapia adyuvante, en pacien-tes estados I y II de CPCNP completamente reseca-dos (35). Un estudio con un mayor número de pacientes con adenocarcinoma estado I realizado por el Grupo Japonés para la Investigació en la Quimioterapia Adyuvante del Cáncer Pulmonar (“Japan Lung Cancer Research Group in Post Surgical Adjuvant Chemotherapy”) encontró una mejoría del 11% en la sobrevida a cinco años en los pacientes tratados con UFT por dos años, comparado con los pacientes so-metidos a observación en el análisis del subgrupo de pacientes con estado patológico T2N0 (p = 0.04). La toxicidad reportada fue ‘mínima”, pero la adherencia al tratamiento disminuyó del 80% a los seis meses al 61% a los 24 meses (36). Dos metaanálisis han confir-mado una mejoría en la supervivencia a favor de los
pacientes tratados con UFT adyuvante, con una reduccion del 17% en el riesgo de mortalidad a cinco años (27, 28).
DISCUSIÓN
Los resultados del CALBG 9633 (29), NCIC-CTG BR10 (30), ANITA (31), y los metaanálisis recientes (27, 28) demuestran una mejoría estadísticamente significante en los pacientes con CPCNP estados tempranos tratados con quimioterapia adyuvante pos-terior a una resección quirúrgica completa. Esta dife-rencia es de importancia clínica y como se demuestra en la Tabla 4, el beneficio obtenido es mayor al de otros regímenes de terapia adyuvante para el tratamiento de cáncer temprano de órganos como el colon (38), ovario (39), y el seno (40). La terapia sistémica para el cáncer
Rata de Sobrevida 5 años 69 Vs. 54% 71 Vs 59% (4años) 82 Vs 74% 71 Vs 67.5%
Quimio Adyuvante Vs. Observación post Cirugía
Recurrencia Sobrevida
pulmonar ha evolucionado desde una etapa en donde la elevada toxicidad y los pocos beneficios precluían su uso, al estado actual en donde es posible obtener beneficios clínicos considerables reflejados en: mejo-ría absoluta de 19 meses en la mediana de sobrevida, y del 15% en la rata de sobrevida a cinco años; y re-ducción del 40% en el riesgo de recaída.
Hay áreas que requieren clarificarse. Los tumores T2N0 varían en tamaño y compromiso de la pleura visceral; y la sobrevida a cinco años en este subgrupo de pacientes (estado IB, T2N0) no alcanzó diferencia estadística entre los pacientes tratados con quimioterapia adyuvante y los sometidos a observación en el NCIC-CTG-BR 10 y en el ANITA. Adicionalmente el análisis del CALGB 9633 es todavía inmaduro, y el beneficio temprano es similar al observado en las curvas de sobrevida para los IB de los otros dos estudios. Consecuentemente es prudente es-perar el análisis maduro de el CALGB 9633 con el objetivo de determinar cuáles son los pacientes en el estado IB que obtendrán el mayor beneficio de la quimioterapia adyuvante. Probablemente el proyecto de estatificación del cáncer pulmonar de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer Pulmonar (IASLC) ayudará a diluci-dar este tópico.
Otras áreas requieren mayor investigación. El papel de la quimioterapia adyuvante en el estado IA del CPCNP no se ha logrado establecer completamente. Los estudios con terapia adyuvante incluyendo solo UFT han sido negativos (35, 36). Con la adición de platino al UFT se reporta una mejoría del 15.4% en un análisis de subgrupo de 116 pacientes T1N0M0 (34). El IALT demostró una tendencia hacia una mejor sobrevida en el subgrupo de 183 pacientes T1N0M0 luego del trata-miento con quimioterapia basada en platino (41). No obstante, se requieren más estudios para definir el pa-pel de la quimioterapia adyuvante en el estado IA. Ac-tualmente, un estudio fase III de quimo prevención con suplemento de selenio en pacientes con CPCNP esta-do IA y IB (ECOG E5597) está reclutanesta-do pacientes, y podría arrojar información valiosa en un futuro próximo. Recientemente se ha incrementado el interés por intro-ducir drogas dirigidas a blancos moleculares específi-cos en la terapia adyuvante. El NCIC-CTG está completando un estudio multicéntrico prospectivo aleatorizado, doble ciego, placebo controlado para eva-luar la utilidad del gefitinib (uno de los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidermoide 1, EGFR-1) en la terapia adyuvante de los pacientes con CPCNP completamente resecados estado I, II y IIIA.
No hay resultados para soportar el uso de la radio-terapia concurrente o secuencial a la quimioradio-terapia adyuvante en los pacientes con CPCNP estado tem-prano completamente resecados. En el IALT, de los
572 pacientes asignados a recibir radioterapia como parte de la terapia adyuvante, hubo mayor adherencia al tratamiento en el grupo control (radioterapia solo) que el grupo estudio (quimio y radioterapia), y no se esta-bleció interacción alguna entre el efecto del tratamien-to, las características de los pacientes, o el efecto de la quimioterapia con la radioterapia postoperatoria (41). La radioterapia se considera una excelente medida para lograr el control local cuando hay compromiso ganglionar linfático (42). Sin embargo, los resultados de los estu-dios con radioterapia adyuvante difieren de la tenden-cia positiva de la quimioterapia adyuvante (43) y los metaanálisis sugieren deterioro en los estado I/II, N0– N1, y no hay mayor diferencia en cuanto al beneficio en los pacientes con compromiso de los ganglios mediastinales (estados III) (43). En el estudio 3590 del Grupo Coperativo del Este (“The Eastern Cooperative Oncology Group 3590-Trial”), en donde al menos 53% de los pacientes fueron pN2, no se encontró disminu-ción de la tasa de recurrencia intratorácica en los cam-pos incluidos en la radiación, o beneficio en la sobrevida en pacientes con CPCNP estados II y IIIA, previamente sometidos a una resección completa, al ser tratados con radioterapia concurrente con cisplatino-etopósido. Por el contrario, este esquema de tratamiento se aso-ció con una mayor toxicidad comparado con solo ra-dioterapia postoperatoria (44). En consecuencia, los estudios pendientes por reportar y los estudios abier-tos podrán aportar información valiosa acerca de dife-rentes combinaciones de tratamientos y su impacto en la calidad de vida de los pacientes. Adicionalmente, se esperan metaanálisis de proporciones gigantescas en donde se incluyan los estudios recientemente publica-dos, y se evaluen los pacientes tratados con vinorelbina, y los pacientes tratados sin radioterapia en el esque-ma de tratamiento adyuvante.
CONCLUSIÓN
Los estudios recientes fase III soportan el uso de la quimioterapia adyuvante con regímenes basados en platino para los estados tempranos II y IIIA del cáncer pulmonar de células no pequeñas. Está pendiente por aclararse cuáles pacientes en el estado IB se benefi-cian de la quimioterapia adyuvante. Se requieren más estudios para definir el papel de la quimioterapia adyuvante en los estados IA.
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