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ÍNDICE 01 RADIOTERAPIA ADYUVANTE

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02 | QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE 2.1Leiomiosarcomas uterinos 2.2 Carcinosarcoma

2.3 Sarcoma del estroma endometrial 2.4. Sarcoma endometrial Indiferenciado 03 | HORMONOTERAPIA

04 | NUEVAS TERAPIAS 05 | BIBLIOGRAFÍA

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Los sarcomas uterinos son un grupo de tumores poco frecuentes, y ésto es lo que hace que su manejo sea difícil. No existen muchos estudios, y en particular no existen ensayos aleatorizados controlados que orienten el manejo de estas pacientes, con lo cual éste va a estar basado en la información derivada de pequeñas series de casos retrospectivas. Recientemente esto se ha superado hasta cierto punto gracias a la utilización de grandes bases de datos poblaciones que han proporcionado importantes conocimientos a cerca de los tratamientos. Además frecuentemente se extrapola información útil de los estudios sobre sarcomas de extremidades.

El tratamiento primario de los sarcomas uterinos operables en estadios precoces es el quirúrgico, consiste en la histerectomía con o sin salpingooforectomía bilateral. La ausencia de cirugía primaria o citorreducción incompleta han demostrado ser factores independientes de mal pronóstico.

1. RADIOTERAPIA ADYUVANTE

Hasta hace poco, la evidencia disponible a cerca del uso de la radioterapia adyuvante en los sarcomas uterinos ha estado limitada a series de casos retrospectivas no comparativas. Estos trabajos no han descrito claramente los resultados en función del tipo histológico, frecuentemente han incluido los carcinosarcomas dentro del grupo de sarcomas y no han diferenciado entre sarcomas del estroma endometrial y sarcomas uterinos indiferenciados. Ésto ha hecho que los potenciales beneficios de la radioterapia en cada subtipo histológico de sarcoma sean difíciles de cuantificar. Sin embargo, en los últimos años se han publicado un estudio en fase III y tres estudios poblacionales que han aportado considerable información acerca del uso de la radioterapia adyuvante.

The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group (EORT CGC) ha dirigido el único estudio prospectivo, aleatorizado en fase III del uso de radioterapia en sarcomas uterinos, comparando radioterapia pélvica externa con observación en sarcomas en estadios I y II de la FIGO(1). Se incluyeron un total de 224

pacientes en las que se realizó histerectomía con o sin salpingooforectomía bilateral con linfadenectomía opcional y se aleatorizaron en 2 grupos: en un grupo no se administró tratamiento adyuvante y otro fue tratado con radioterapia externa. De estas pacientes, 99 tenían leiomiosarcomas, 92 carcinosarcomas y 30 sarcomas del estroma endometrial. Se estratificaron en función al subtipo histológico y los autores reportaron por separado los resultados para las pacientes con carcinosarcomas y leiomiosarcomas (el número de

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pacientes con sarcomas del estroma endometrial fue muy pequeño). Los resultados fueron los siguientes:

- En pacientes con leiomiosarcoma, la radioterapia no mostró ningún beneficio en la

supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global. Incluso se observó una tendencia a tener resultados adversos en el grupo de pacientes tratadas con radioterapia. La tasa de recurrencias locales únicas fue de un 4% y un 24% en pacientes con o sin radioterapia, pero si consideramos solamente las recurrencias locales (incluyendo también a las pacientes que además presentan recurrencias a distancia) la tasa es de 20% y 24% respectivamente. Además entre las pacientes que recibieron radioterapia, el 54% desarrollaron metástasis comparado con el 33% en el grupo de observación. Los autores concluyeron que no existe evidencia a cerca del uso rutinario de radioterapia adyuvante en pacientes con leiomiosarcoma en estadios I y II.

- En pacientes con carcinosarcoma, la radioterapia mostró beneficio. En el grupo de

pacientes con carcinosarcoma se observó una marcada menor tasa de recaídas locales (47% vs 24%). Se observó una tasa de metástasis a distancia ligeramente mayor en el grupo que recibió radioterapia (35%). El control local en el grupo de carcinosarcomas con la radioterapia adyuvante es similar al beneficio de ésta en las pacientes con adenocarcinoma de endometrio en estadios precoces. Ésto apoya el argumento de que el carcinosarcoma es un cáncer endometrial poco diferenciado y por tanto la radioterapia pélvica se debe dar en estadios tempranos.

Un estudio poblacional más amplio de la base de datos del SEER (Survey, Epidemiology and End Results cancer) mostró los resultados de 2677 pacientes tratadas de sarcoma uterino(2). El uso de radioterapia en pacientes en estadio I de la FIGO no se asocia a un

beneficio en términos de supervivencia, sin embargo, en pacientes en estadios II-IV se asocia a una mayor tasa de supervivencia a los 5 años si se compara con la cirugía sóla. Es un dato a favor del posible papel de la radioterapia cuando la enfermedad se ha extendido a pelvis. Sin embargo, uno de los mayores inconvenientes de este estudio es que incluye todos los tipos de sarcomas uterinos y no aporta datos por separado de los diferentes subtipos histológicos. Teniendo en cuenta que un gran número de pacientes en el estudio se asume que tienen carcinosarcomas (aunque no se publicaron cifras absolutas), es posible que el beneficio de la radioterapia pueda limitarse a estas pacientes, si tenemos en cuenta los resultados del estudio del EORTC GCG comentado antes.

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Pero tenemos también información mucho más útil, con resultados específicos para cada tipo histológico de sarcoma obtenida de 2 estudios poblacionales muy grandes realizados sobre las bases de datos del SEER y NODB (National Oncology Data Base, USA)(3). El estudio

realizado con la base de datos del SEER incluyó 1396 pacientes con leiomiosarcomas, de éstas 310 (23%) recibieron radioterapia postoperatoria, la mayoría (71%) eran pacientes en estadios I y II de la FIGO (4). El uso de radioterapia no tuvo ningún impacto en la

supervivencia libre de enfermedad a los 5 años, ni estratificando a las pacientes por estadio. Sin embargo no se informó sobre los efectos de la radioterapia en el control locorregional. En el estudio realizado con la base de datos del NODB donde se incluyeron 920 pacientes con leiomiosarcoma, 230 (25%) recibieron radioterapia. Estas pacientes que recibieron radioterapia tuvieron una mejor supervivencia libre de recidiva local de un 84% a un 98%, aunque este beneficio se perdió cuando se incluyeron pacientes en estadio I solamente. No se informaron los datos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. La tasa de recidiva local en el grupo sin radioterapia fue del 16% muy similar a la tasa observada en el estudio de la EORTC CGC (24%).

En resumen, la radioterapia pélvica adyuvante no parece tener beneficio en términos de supervivencia en los leiomiosarcomas, aunque posiblemente puede reducir las recidivas locales cuando la enfermedad se extiende más allá del útero (Estadios II-IV de la FIGO), y debe valorarse su uso en pacientes de alto riesgo con la finalidad de mejorar el control local de la enfermedad.

El papel de la radioterapia pélvica adyuvante en el sarcoma del estroma endometrial y sarcoma uterino indiferenciado no está bien establecido, debido a que son tan poco frecuentes no se han llevado a cabo estudios aleatorizados, además en la mayoría de estudios no se diferencia entre estas dos entidades. Los datos disponibles vienen de pequeñas series retrospectivas, la mayoría con menos de 50 pacientes y los resultados son contradictorios. Sin embargo, una reciente publicacion de 1010 mujeres de la base de datos del SEER ha aportado evidencias importantes (5).En este estudio se estratifica a

las pacientes en los distintos grupos histológicos “bajo grado”(SEE) y “alto grado “ (SUI), y ha demostrado que la radioterapia no aporta ningún beneficio en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global. Sin embargo este estudio no pudo aportar datos acerca del impacto de la radioterapia en el control local del tumor.

Por lo tanto, con los datos que tenemos en el momento actual existe una gran incertidumbre acerca del papel de la radioterapia pélvica adyuvante en cuanto a su eficacia. Es importante identificar a las pacientes con mayor riesgo de recaída local, ya que podrían beneficiarse de una radioterapia externa adyuvante, al menos en el control locorregional de la enfermedad.

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2. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

La mayoría de las recidivas en los sarcomas uterinos, particularmente en los leiomiosarcomas de alto grado y los sarcomas uterinos indiferenciados, son principalmente metástasis a distancia, a menudo con enfermedad locorregional asociada. Por esto, se ha usado la quimioterapia adyuvante para reducir las recidivas locales y a distancia y mejorar así las tasas de curación. Sin embargo, sólo existen limitados datos disponibles que apoyen el uso de quimioterapia adyuvante específicamente para el tratamiento de los sarcomas uterinos. Un estudio aleatorizado realizado en 1980 encontró que la doxorrubicina adyuvante comparado con observación en los estadios precoces no tuvo impacto en la tasa de recurrencia, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Sin embargo, este estudio tiene muchas limitaciones: incluyó sarcomas uterinos de distintos tipos histológicos, incluidos los carcinosarcomas, la administración de quimioterapia en este estudio podría considerarse subóptima en el momento actual, y el poder estadístico del estudio es pobre. En ausencia de otros estudios aleatorizados específicos de sarcomas uterinos las publicaciones de sarcomas de extremidades aportan información acerca del papel de la quimioterapia.

2.1. Leiomiosarcomas uterinos

Quimioterapia en estadios precoces

Aunque la mayoría de los leiomiosarcomas uterinos están limitados al útero en el momento del diagnóstico, el riesgo de recurrencia es del 50-70%. En mujeres con leiomiosarcomas en estadios precoces (I y II), no está demostrado si existe alguna estrategia que mejore los resultados en comparación con la observación postquirúrgica. Por tanto, en pacientes con leiomiosarcomas en estadios I y II de la FIGO se recomienda observación en lugar del tratamiento adyuvante. Los siguientes estudios han evaluado el papel de la quimioterapiaen pacientes en estadios precoces:

- Doxorubicina. El GOG realizó un ensayo en fase III en 156 mujeres con sarcomas uterinos

(todos los tipos histológicos) que se aleatorizaron a recibir tratamiento posquirúrgico con doxorubicina o seguimiento sin tratamiento(6) . Aunque el grupo tratado con doxorubicina

tuvo una menor tasa de recurrencias comparado con el grupo sin tratamiento (41 vs 53%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Además la doxorubicina no tuvo impacto en la supervivencia libre de progresión ni en la supervivencia global.

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- Docetaxel y gemcitabina. En un ensayo donde se incluyeron 25 pacientes con

leiomiosarcoma de alto grado no sólo en estadios precoces, tras el tratamiento quirúrgico recibieron en adyuvancia gemcitabina y docetaxel con factor de crecimiento hematopoyético. En las pacientes en estadios precoces, 59% permanecieron libres de progresión a los 3 años ( media de 39 meses). A los 49 meses de media de seguimiento, la supervivencia libre de enfermedad fue del 45% y del 13% en toda la cohorte. Debido a la falta de grupo control y al pequeño tamaño muestral, el significado de estos hallazgos no está claro.

- Docetaxel y gemcitabina seguido por doxorubicina. Un ensayo prospectivo,

multicéntrico en fase II (SARC005) reclutó a 47 pacientes con estadios precoces de leiomiosarcomas de alto grado (7). Todas las pacientes recibieron 4 ciclos de gemcitabina y docetaxel seguido de 4 ciclos de doxorubicina y se siguieron con pruebas de imagen cada 3 meses. De todas las pacientes, el 89% recibieron todos los ciclos planificados. La media de tiempo hasta la recurrencia fue de 27 meses y la supervivencia libre de progresión a los 3 años fue del 57%.

Todavía no está claro si la quimioterapia adyuvante mejora los resultados de supervivencia. Se está realizando un ensayo randomizado prospectivo dirigido por el GOG y el EORTC and Cancer Research-UK compara el régimen de quimioterapia del SARC005 con observación en mujeres con leiomiosarcoma de alto grado en estadio I (GOG 277).

Quimioterapia en estados avanzados.

En las mujeres con afectación intraabdominal o metástasis a distancia a las que se les ha realizado una citorreducción completa tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad si sólo se les trata con cirugía. Por tanto se les ofrece quimioterapia adyuvante en lugar de vigilancia postquirúrgica aunque no está demostrado que el tratamiento mejore la tasa de supervivencia.

- Docetaxel y gemcitabina. Sólo existe un estudio prospectivo que ha evaluado el papel

de la quimioterapia tras la citorreducción completa en caso de leiomiosarcomas. Es el ensayo del GOG mencionado antes que incluyo a 25 pacientes en estadios I-IV a las que se les administró docetaxel y gemcitabina. El estudio no puede demostrar si el tratamiento mejora la supervivencia.

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la administración de tratamiento combinado (radioterapia y quimioterapia) está en investigación. Un estudio randomizó a 81 pacientes con sarcoma uterino (53 con leiomiosarcoma) a recibir radioterapia con o sin quimioterapia usando ifosfamida, cisplatino y doxorubicina. La asociación de quimioterapia se asoció a una menor tasa de recurrencias, mayor supervivencia libre de progresión a los 3 años y una mejor supervivencia global a los 3 años, ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa. El tratamiento combinado se asoció a grave toxicidad (3/4), incluyendo neutropenia (84%), neutropenia febril (22%), náuseas y vómitos (24%). Se produjeron 2 muertes secundarias a neutropenias febriles y el estudio fue cancelado precozmente por los malos resultados. Hasta no disponer de más datos, la administración de la terapia combinada no debe usarse.

2.2. Carcinosarcoma

El papel de la QT en estos tumores, aunque no está establecido por estudios aleatorizados, se puede ver justificado por su mala evolución. Al igual que con la radioterapia, hay autores a favor refiriendo beneficios en la supervivencia libre de metástasis y autores que no ven justificada su utilización por falta de beneficio. La mayoría de las series son retrospectivas y las series actuales siguen sin ser homogéneas en cuanto a pacientes y tratamientos. El papel de la quimioterapia se ve justificado en estas pacientes por la alta incidencia de metástasis a distancia, las cuales suelen aparecer en el curso del primer año después de la cirugía en una tercera parte de las pacientes y sobre todo en los estadios avanzados. En general la indicación de tratamiento adyuvante tras el tratamiento quirúrgico en los carcinosarcomas está basado en el estadio, de acuerdo con las guías NCCN(8).

- Estadio IA. En los casos de carcinosarcoma que infiltra menos de la mitad del miometrio

(Estadio IA), existen pocos datos de buena calidad que demuestren beneficio del tratamiento adyuvante. La mayoría de autores prefieren vigilancia en lugar de tratamiento adyuvante ya que las pacientes en estadio IA tienen un mejor pronóstico que el resto de estadios. Además no se ha demostrado que el pronóstico mejore con el tratamiento adyuvante. Sin embargo otros autores ofrecen quimioterapia adyuvante usando un algoritmo de tratamiento similar al usado en los carcinomas de endometrio serosos (9).

No existen estudios que hayan evaluado el valor de la quimioterapia adyuvante específicamente en pacientes en estadio IA. Sin embargo, sí se han realizado estudios en mujeres en estadios precoces (I y II) y han demostrado mejora de las tasas de recurrencia

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con el tratamiento y mejora en las tasas de supervivencia libre de progresión aunque no en la supervivencia global. Por esto, algunas mujeres en estadio IA prefieren ser tratadas. Para aquellas que deseen tratamiento y acepten la toxicidad de éste, el tratamiento adyuvante es razonable, siempre que estas pacientes sean conscientes de que no hay un impacto demostrable sobre la supervivencia global.

- Estadios IB a IV. Como tratamiento adyuvante tras la cirugía en estas pacientes se

administra quimioterapia en lugar de radioterapia u observación. En ausencia de datos prospectivos, la administración de tratamientos combinados (por ejemplo quimioterapia y radioterapia) es investigacional y no debería usarse fuera de ensayos clínicos.

Esta recomendación está apoyada por un metaanálisis que incluye 2 estudios (n=373) que comparan una combinación de quimioterapia con sólo fármaco (ifosfamida) (11).La

combinación tuvo los siguientes resultados:

● Menor riesgo de muerte que comparado con un solo agente. ● Menor riesgo de progresión.

● Mayor riesgo de náuseas y vómitos severos, diarrea y neuropatía.

El beneficio de la quimioterapia sobre la radioterapia fue demostrado en el estudio GOG 150 que incluyó a 206 mujeres con carcinosarcoma (70% con enfermedad fuera del útero) que fueron aleatorizadas a recibir radioterapia abdominal o cisplatino, ifosfamida y mesna cada 3 semanas durante 3 ciclos(12). A los 5 años se mostraron los siguientes resultados:

● Menor riesgo de recurrencia en el grupo tratado con quimioterapia.

● Menor riesgo de muerte en el grupo de quimioterapia aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

● Parece haber una diferente toxicidad y un diferente patrón de recurrencia en función del tratamiento recibido:

• En comparación con la radioterapia, la quimioterapia se asoció a una mayor incidencia de recurrencia vaginal y neuropatía severa (grado 3/4).

• La radioterapia se asoció a una mayor incidencia de recidivas abdominales, metástasis a distancia y eventos gastrointestinales adversos (grado 2/4).

- Elección del regimen. Aunque son escasos, los datos disponibles han demostrado

que los regímenes basados en ifosfamida tienen un importante papel en la adyuvancia (comparado con la radioterapia abdominal) aunque las toxicidades asociadas al uso de ifosfamida han limitado el uso generalizado de este régimen. Algunos autores prefieren

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administrar carboplatino y paclitaxel que han demostrado ser activos en las pacientes con carcinosarcoma metastásico.

2.3 Sarcoma del estroma endometrial

Estadio I. En pacientes con sarcomas del estroma endometrial en estadio I se prefiere

vigilancia. Aunque algunos autores prefieren administrar hormonoterapia adyuvante. Ante la falta de estudios prospectivos esta estrategia parece razonable y está apoyada por la guía del NCCN.

En general se recomienda observación debido al buen pronóstico que tienen este tipo de sarcomas tras la cirugía en los pacientes en estadio I en comparación con estadios más avanzados. Además, existen estudios que no demuestran ningún beneficio del tratamiento adyuvante.

Estadios II a IV. Se dispone de datos limitados sobre el papel de la terapia adyuvante

para el SEE avanzado. Teniendo en cuenta el mayor riesgo de recurrencia ofreceremos a los pacientes tratamiento adyuvante en lugar de observación. Ante la falta de estudios prospectivos, y dada la alta proporción de expresión de RE y RP en estos tumores, administramos hormonoterapia, que también está recomendado en las guías del NCCN. No existen recomendaciones sobre la duración de la hormonoterapia adyuvante.

2.4. Sarcoma endometrial Indiferenciado

Debido a que tienen un alto riesgo de recurrencia independientemente del estadio, ofreceremos quimioterapia adyuvante a todas las pacientes con sarcoma endometrial indiferenciado. En ausencia de datos de calidad, también se puede ofrecer observación. Teniendo en cuenta su mal pronóstico en general debe fomentarse la participación en ensayos clínicos.

3. HORMONOTERAPIA

Tanto los leiomiosarcomas como los sarcomas del estroma endometrial presentan con relativa frecuencia positividad de los receptores hormonales. Teniendo en cuenta el perfil de escasa toxicidad de los tratamientos hormonales en comparación con la quimioterapia, su uso en los sarcomas uterinos tanto en adyuvancia como en estadios avanzados ha

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sido objeto de un gran interés entre pacientes y médicos. El uso de tratamiento hormonal adyuvante tras la cirugía en el sarcoma del estroma endometrial se ha documentado en numerosos estudios. Una serie retrospectiva de 22 pacientes con sarcoma del estroma endometrial encontró que el tratamiento adyuvante con progestágenos tuvo como resultado una menor tasa de recurrencias (31%) que en el grupo que no se había administrado tratamiento (67%)(13). Sin embargo otra serie de 72 pacientes con sarcoma del estroma

endometrial de las cuales 30 recibieron progestágenos no demostró ningún beneficio del tratamiento en la supervivencia que fue de 94 meses en el grupo de progestágenos y de 72 meses en el grupo de observación (p = 0.07)(14). En un tercer estudio de 31 pacientes

con SEE se objetivó una tasa de recurrencias del 14% en el grupo que recibió tratamiento hormonal adyuvante comparado con el 29% de recurrencias en el grupo de observación; sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a la supervivencia entre los dos grupos (86% y 83% respectivamente)(15). Por todo esto no está claro si existe algún beneficio del tratamiento

hormonal adyuvante en términos de recurrencia o supervivencia.

Hay menos información disponible sobre el uso de terapias hormonales en los leiomiosarcomas uterinos que en los sarcomas del estroma endometrial. Se han publicado pequeñas series de casos que sugieren actividad de los progestágenos e inhibidores de la aromatasa en la enfermedad metastásica. Sin embargo, recientemente se han publicado dos estudios que investigan el papel de la hormonoterapia en los leiomiosarcomas. En un estudio se revisaron los resultados de tres pacientes con leiomiosarcoma a las que se les administró tratamiento hormonal en adyuvancia (15). Las tres tenían RE y RP positivos y fueron tratadas con inhibidores de la aromatasa y presentaron una supervivencia libre de enfermedade de 18-72 meses. Este estudio también muestra los resultados de 5 pacientes con leiomiosarcoma metastásico tratadas con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa. Cuatro de ellas presentaron una supervivencia libre de enfermedad de 12 a 50 meses. Aunque algunos estudios proporcionan alguna evidencia de una posible eficacia, los autores advierten de que se trata de grupos y pacientes seleccionados retrospectivamente. Por lo tanto, el papel exacto de las terapias hormonales en los leiomiosarcomas uterinos sigue estando poco claro, aunque existen indicios de eficacia. Se necesitan ensayos clínicos prospectivos que ayuden a aclarar este punto.

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4. NUEVAS TERAPIAS

La poca efectividad de la quimioterapia y su toxicidad asociada han hecho que la identificación de nuevos tratamientos diana efectivos en los sarcomas uterinos sea una prioridad. Se están introduciendo un gran número de tratamientos dirigidos frente a dianas terapéuticas en la clínica y, de hecho, uno de los primeros ejemplos que proporcionaron pruebas a cerca de su eficacia en los tumores sólidos fue en los sarcomas, cuando el inhibidor del receptor de la tirosina kinasa, imatinib mesilato, demostró ser claramente eficaz en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal previamente resistente. Este hecho ha conducido a que otras terapias dirigidas a diana se sigan investigando en el tratamiento de los sarcomas. La angiogénesis es la formación de neovascularización esencial para que los tumores sigan creciendo. Este hecho constituye una potencial diana terapéutica que puede ser explotada inhibiendo la angiogénesis con agentes antiangiogénicos que han demostrado tener eficacia en una gran variedad de tumores utilizados sólos o en combinación con quimioterapia. La talidomida fue uno de los primeros agentes antiangiogénicos usados y recientemente se ha investigado su uso en los leiomiosarcomas uterinos en pacientes con enfermedad avanzada o recurrente. También se está investigando el papel de otro agente antiangiogénico más moderno, el bevacizumab tanto sólo como combinado con doxorubicina en pacientes con sarcomas metastásicos. No se ha realizado ningún estudio de su uso en adyuvancia. Los agentes dirigidos frente a múltiples dianas tienen la ventaja de poder inhibir muchas moléculas o vías. El Sutinib es una molécula dirigida a múltiples dianas que inhibe el receptor tirosin kinasa que interviene en el crecimiento tumoral y la angiogénesis (VEGF and PDGF). También se está investigando su uso en leiomiosarcomas recidivados.

Otras vías como la del insulin-like growth factor-1 (IGF-1) se ha implicado en el desarrollo de los sarcomas y en el momento actual existen algunos inhibidores de esta vía. El R1507 es un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor del IGF-1 y se está estudiando su uso en pacientes con sarcomas de partes blandas y hueso. La vía del mTOR también constituye otra diana potencial en los sarcomas y también está investigándose su uso en pacientes con sarcomas de partes blandas y hueso con el AP23573, un análogo de la rapamicina en un ensayo en fase II que incluye a 213 pacientes (56 con leiomiosarcomas). También se está evaluando el papel del AP23573 (ridaforolimus) como terapia oral de mantenimiento tras una respuesta completa a la quimioterapia convencional en sarcomas de partes blandas y hueso en el estudio SUCCEED, es un estudio internacional prospectivo, randomizado

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controlado con placebo en fase III. En ambos estudios se han incluido a pacientes con sarcomas uterinos.

5. BIBLIOGRAFÍA

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