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ORIGINAL

Características

y

supervivencia

de

pacientes

con

cáncer

de

seno

metastásico

HER2-positivo

en

la

era

post-trastuzumab

María

Elvira

Montoya-Restrepo

,

Luis

Rodolfo

Gómez

Wolff

,

Astrid

Viviana

Sánchez

Jiménez

y

Héctor

Iván

García

García

a_{InstitutodeCancerologíaLasAméricas,Medellín,Colombia}

b_{FacultaddeMedicina,UniversidaddeAntioquia,Medellín,Colombia}

c_{GrupodeInvestigaciónenCáncerIDC-InstitutodeCancerologíaLasAméricas,Medellín,Colombia}

Recibidoel19deabrilde2018;aceptadoel3deseptiembrede2018 DisponibleenInternetel5deoctubrede2018

PALABRASCLAVE

Cáncerdemama; ReceptorErbB-2; Metástasisdela neoplasia; Supervivencia

Resumen

Introducción:Existenmúltiplesfactorespronósticodelasupervivenciaenelcáncerdemama metastásico(CMM).Losdosfactoresmejorestudiadossonlaexpresióndereceptores hormo-nales(RH)yelestatusHER2,porloquesudeterminación esobligadaentodapacientecon diagnósticodeCMM.El80%delostumoresexpresanRHyel20%sonHER2-positivo.El obje-tivodeesteestudioesdeterminarlosfactorespronósticodelasupervivenciaglobal(SG)de pacientescondiagnóstico deCMMHER2-positivoatendidosentre2009y2015enelInstituto deCancerologíadeMedellín(Colombia).

Métodos: Estudio observacional retrospectivo. Se realizaron las curvas de supervivencia medianteelmétododeKaplan-MeiercomparadasconLog-Ranktestyseanalizaronlosfactores queinfluyeronenlasupervivenciamediantelaregresióndeCox.

Resultados: Seincluyeron101pacientes. Lamedianadeseguimientofue46,6meses(rango 13-155meses),laSGacincoa˜nosfue41%(IC95%:31%-50%)yadieza˜nos13%(IC95%:4%-30%).

TuvieronmayorSGpacientesconenfermedadenrecaída,conestadiosIyII,lasmayoresde 40a˜nos,menopáusicas,contumorescongradohistológicobajoyco-expresióndereceptores hormonales.LaspacientesquerecayerontuvieronmayorSGquelasquehicieronmetástasisde novo(HR:0,47,IC95%:0,27-0,81)ajustadoporlasotrasvariables.

Conclusiones:Lasupervivenciadeestaspacientesfuesemejantealdeotrospaíses,al igual quelaslíneasdetratamientoylaterapiarecibida.

© 2018Instituto Nacional deCancerolog´ıa. Publicado por Elsevier Espa˜na, S.L.U. Todoslos derechosreservados.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](M.E.Montoya-Restrepo). https://doi.org/10.1016/j.rccan.2018.09.002

KEYWORDS

Breastcancer; ReceptorErbB-2; NeoplasmMetastasis; Survival

CharacteristicsandsurvivalofpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer inthepost-trastuzumabera

Abstract

Introduction:Therearemultipleriskfactorsassociatedwiththeprognosisofsurvivalof metas-taticbreastcancer(MBC).Thetwomajorriskfactorsaretheexpressionofhormonalreceptors (HR)andHER2neu,andthereasonwhytheyarerequestedineveryMBCpatient.Thelarge majority (80%)of breasttumours areHRpositive, and 20%areHER2 positive.The aim of thisstudywastodeterminetheprognosticfactorsassociatedwiththeoverallsurvival(OS)of patientsdiagnosedwithHER2positiveMBCseenbetweenJanuary2009andDecember2015in theInstitutodeCancerología(Medellín-Colombia).

Methods:Aretrospectiveobservationalstudywasconducted,withsurvivalanalysisusingthe Kaplan-Meiermethod.ThesurvivalcurveswerecomparedusingtheLog-RankTest,andfactors associatedwithsurvivalwereanalysedusingtheCoxregression.

Results:101patientswereincludedinthestudy.Themediansurvivaltimewas46.6months (Range13-155months),the5-yearOSwas41%(95%CI;31%-50%)andthe10-yearOS13%(95% CI;4%-30%).Higheroverallsurvivalwasfoundforpatientswithrelapseddisease,thosewith stages IandII,patientsolderthan40years,postmenopausal,tumourswith lowhistological gradeandwithco-expressionofhormonalreceptors.Thepatientswithrelapseofdiseasehad ahigherOSthanthedenovopatientsafterbeingadjustedfortheotherfactors(HR:0.47,95% CI;0.27-0.1).

Discussion: Theoverallsurvivaltimeissimilartothatofothercountries,aswellasthelines oftreatmentandtherapyreceived.

©2018InstitutoNacionaldeCancerolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrights reser-ved.

Introducción

EnColombiaelcáncerdemama(CM)eselmásfrecuentede lostumoresmalignosentrelasmujeresconunaprevalencia en2015de43.846casos.Suincidencia haidoenaumento enlosúltimosa˜nos,alpasarde36por100.000mujeresen 2012a39por100.000 en2015,al igualquelamortalidad quefuede11y12por100.000mujeres,respectivamente1,2_. AdiferenciadeColombia,envariospaísesdesarrollados enlosúltimosa˜nossehaobservadoundescensoenlastasas de mortalidadpor CMy esto seatribuye: a la implemen-tación deprogramasorganizados detamización;al usode métodosradiológicosmássensiblesquepermiten un diag-nósticomástempranodelaenfermedadmetastásica;aluso deterapiasdesoporte(peg-filgrastim),yalosavancesen eltratamientoconquimioterapiayhormonoterapia3,4_.

Elcáncerdemamametastásico(CMM)incluyedostipos depacientes: lospacientes alos quese leshizo diagnós-ticodecáncercuandoyateníanmetástasis(denovo)ylos pacientesquerecayeronluegodehaber tenidounestadio temprano (I a III). La incidencia del CMM de novo es de un5%enel mundo, mientrasquedentro delgrupodelas pacientes que recaen el 6% tienenrecaída local yel 30% desarrollan metástasis a distancia durante el curso de su enfermedad3,5,6_.

No existe consenso si las pacientes con metástasis de novotienenpeorsupervivenciaquelasquerecaen.Dawood etal.7_{encontraronquelasupervivenciadeestaspacientes} dependedeltiempodelarecaída:essimilaralade pacien-tesquerecaenluegode24mesesdeldiagnóstico,mejorque

ladelosquerecaenmenosde24mesesdeldiagnósticoo querecibieronquimioterapiaadyuvanteypeorqueladelos querecaenluegodecincoa˜nos.Zeichneretal.6 encontra-ronunamayorsupervivenciaenlaspacientesdenovoquela reportadaporDawood,atribuidaquizásaquesupoblación deestudioteníacaracterísticasracialesydeseguridadsocial diferentes,aunquenoafirmannirefutanquela superviven-ciaseamejorqueladepacientesenrecaída.Chia etal.8 nohallarondiferenciasenlasupervivenciaentrelas pacien-tescon cáncerdenovo ylas que recayerondentrode los primeroscincoa˜nosdesudiagnósticoinicial.

En la era post-trastuzumab, a partir de los a˜nos 90, lamedianadesupervivencia globalde pacientesconCMM HER2-positivoerade3,5a˜nos:el14%delospacientes sobre-vivieronentrecincoa˜nosomásyentreel2,2%a7,6%delos pacientessobrevivieronmásdedieza˜nos9,10_.Sinembargo, elCMMsiguesiendounaenfermedadincurable.Actualmente existenotrosmedicamentos,comoellapatinib,el pertuzu-mabyeltrastuzumabemtansina,quebloqueanestavíade se˜nalizaciónyquehanmostradomayorsupervivencialibre deenfermedad(SLE)comparadosconelusodetrastuzumab, tantoenpacientesconosinenfermedadmetastásica11---13_.

Laco-expresióndereceptoreshormonalesyla enferme-dadoligometastásicasehanasociadoconmayor SGenlas pacientesconCMMHER2-positivo,mientrasqueelgrado his-tológicoalto,elestadioinicialIII,unaSLEmenora2a˜nosy tenercompromisohepáticolohansidoconunmenortiempo

deSG11,14,15_.

deltratamiento,entérminosdelaSGylaSLE,quefueron atendidasenelInstitutodeCancerología(IDC)LasAméricas deMedellín.

Métodos

Estudio de seguimiento de una cohorte retrospectiva de pacientes con aplicación de análisis de supervivencia. Se revisaron todaslas historiasclínicas de pacientes con CM HER2-positivoincluidasenelRegistroInstitucionalde Cán-cer (SIPA) y las historias de las pacientes que recibieron quimioterapiaentreenerode2009ydiciembrede2015en elIDC.

Seincluyeronpacientes desexofemenino, mayoresde 18a˜nos,sinantecedentepersonaldeotrocáncer(excepto cáncerdepiel)ycuyahistoriaclínicatuvieraalmenosel25% delosdatosdeinterésdelestudiodisponibles,incluyendo elestadodelHER2.

El estado del HER2 se tomó del informe del patólogo realizadoporinmunohistoquímica(IHQ),elcualfue repor-tadocomopositivocuandoera(3+)oporhibridacióninsitu fluorescente(FISH)conresultadomayoroigualados16_;los receptoreshormonalesseconsideraronpositivoscuandosu valorfuemayoroigual a1%porIHQosegún laescalade Allred17_.

Elsitiopredominantedemetástasissedefinióasí: com-promisodetejidosblandosolocal(recaídaalsenoolaaxila ipsilateral;broteonódulosdepermeaciónenelseno tra-tadooenlaparedtorácica;recaídasganglionaresaxilares, supraclaviculares, infraclaviculares o cervicales), sistema nervioso(cerebroycualquierotroórgano),visceral(hígado opulmóny/ohuesosincerebro)yhueso(huesoy/otejidos blandossinvíscerasnicerebro).

La SGy laSLE seevaluaron hasta el primerode junio de2017yhastalafechadelaúltimavaloraciónclínicaen el IDC.La SG paralas pacientes de novo yde recaídase determinódesdeelmomentodeldiagnósticodela metás-tasishastalafechademuerteporcualquiercausa.LaSLE paralas pacientesderecaídasedeterminódesdelafecha deldiagnósticodelcáncerhastalafechadelarecaídalocal oprimersitiodemetástasis.Sellamóporteléfonoaquienes noregistrabanunavisitadeseguimientoluegodeseismeses desuúltimocontroloncológico.

Se realizaron las curvas de supervivencia usando el métodode Kaplan-Meier.Luego secompararon la SGyla SLEsegúnlosdiferentesfactoresyseemplearonlaspruebas Log-Ranktest,BreslowyTarone-Ware,teniendoencuenta elmomentoenqueseobservaraladiferenciaentrelos ries-gossegúnlosescenariosdelas funcionesdesupervivencia (HR)18_{. Parala identificacióndelosfactores serealizó un} análisis multivariado con la regresión de Cox. Se realizó ajustedelaconfusiónconlavariablemenopausia.

El procesamiento y el análisis de los datos se realizó medianteel programa Stata12 ySPSS 21. Para la realiza-cióndelestudioseobtuvoaprobacióndelComitédeÉtica IndependientedelIDC.

Resultados

Se revisaron 698 historias clínicas que estaban regis-tradas como CM HER2-positivo, de las cuales: 13 eran

HER2-negativo, en24nofueposibledeterminarel estado del HER2 (FISH desconocido) y 11 tenían antecedente de cáncer.Delas650pacientesqueeranHER2-positivo503no teníanonodesarrollaronmetástasisentre2009y2015,yde las147metastásicasnoseincluyeron25porqueno recibie-rontratamientosenelIDC,20porqueteníandiagnósticode metástasisyfallecieronsinalcanzararecibirtratamiento, yunateníainformaciónincompleta.

Se incluyeron 101 pacientes, 23 pacientes (22,8%) pertenecían al grupo denovo y78 (77,2%) al derecaída. Enlatabla1sepresentanlascaracterísticasdemográficas, clínicasypatológicasdelapoblaciónestudiada.

El sitiopredominante demetástasis al diagnóstico fue elvisceral,puestoqueprácticamenteduplicóelporcentaje demetástasisahueso.Sedefiniócomositiopredominante alórganoosistemasdondeelpacientedesarrolla metásta-sisporprimeravez (tabla1).Conrespectoalcompromiso deSNC:20,2(20%)delaspacientestuvieroncompromisoal momentodeldiagnósticoy41(40,6%)pacientes desarrolla-ronmetástasisaSNCalolargodesuenfermedad,siendomás frecuenteeldesarrolloenpacientesquerecayeron compa-radoconlaspacientesdenovo(43,5%vs.39,7%).

Lamayoría delas pacientesconcáncerdenovofueron llevadasacirugía(73%),delaspacientesoperadas65% reci-bieronradioterapiatambién,hubodospacientesdelgrupo denovoquerecibieronsolamenteradioterapiaasenopara controlsintomático.

Delas78pacientesquepresentaronrecaídadesu enfer-medad, 35 (45%) recibieron hormonoterapia y 46 (59%) trastuzumabcomoneooadyuvancia.Recibieron quimiote-rapianeooadyuvante72(92,3%),deestas68(94%)delas pacientesrecibieronantraciclinasy53(73%)taxanos.

Enesteestudioseencontróelusodeunavariedad regí-menes dequimioterapia para el manejo del CMM ytodas las pacientes recibieron trastuzumab. Se registraron un totalde313posiblescombinacionesdetratamiento,donde: 57% incluyeron trastuzumab, 20% incluyeron lapatinib, 6,4%incluyeronpertuzumaby6,4%incluyerontrastuzumab emtansina.La medianade líneasdequimioterapia fuede dos(rangode1a12 líneas):el28%delospacientes reci-bieroncuatroomáslíneasdequimioterapiayel10%delos pacientesrecibieronseisomáslíneasdequimioterapia.

En primera línea los regímenes de quimioterapia más utilizados fueron en orden descendente: trastuzumab combinado con taxanos (19%); lapatinib combinado con capecitabina(15%);antraciclinas(13%); trastuzumab com-binadoconvinorelbina(12%),ytrastuzumabcombinadocon un inhibidorde aromatasa (8%). El resto(33%) recibieron diversosesquemasincluidos:transtuzumabemtansinay per-tuzumab,entreotros.

Supervivencia

De las 101 mujeres con CM observadas en el periodo de seguimiento70(69,3%)fallecieron,delascuales:17 pacien-tes(73,9%)eran delgrupo denovo y53pacientes(67,9%) hacíanpartedelgrupoderecaída(p=0,77).Deestegrupo, sietepacientesestabanvivassinevidenciadeenfermedad metastásicaactiva.

Tabla1 Característicasclínicasypatológicasdelaspacientes

Característica Clasificación

Denovo(n=23) Recaída(n=78)

# % # %

Edaddeldiagnóstico(a˜nos)

Media(D.E)* _{54(14) 50(12)}

≤40a˜nos 5 21,7 16 20,5

>40a˜nos 18 78,3 62 79,5

Estadodemenopausia

Premenopaúsica 9 39,1 30 38,5

Postmenopaúsica 14 60,9 48 61,5

Estadioclínico

I - - 3 3,8

II - - 13 16,7

III - - 62 79,5

IV 23 100 -

-Tipohistológico

Ductal 23 100 71 91

Lobularymixto* _{- - 7 9}

Gradohistológico

Alto(3) 15 65,2 50 65,8

Bajo(1y2) 8 34,8 26 34,2

Invasiónlinfovascular

Presente 9 41 30 39,2

RHpositivos**

Sí 14 60,9 51 65,4

Edaddelametástasis(a˜nos)

Media(D.E) 54(14,3) 53(11,8)

≤50a˜nos 10 43,5 32 41

>50a˜nos 13 56,5 46 59

Supervivencialibrederecaída

<2a˜nos - - 31 39

≥2a˜nos - - 48 61

Sitiopredominantemetástasis

Hueso 9 39,1 13 16,7

Sistemanerviosocentral 3 13 18 23,1

Tejidosblandosolocal 1 4,3 17 21,8

Visceral 10 43,5 30 38,5

Númerodesitiosdemetástasisaldiagnóstico

1 13 56,5 49 62,8

2 8 34,8 15 19,2

≥3 2 8,7 14 17,9

momentodeldiagnósticodesumetástasis,40(57,1%) per-tenecíanalrégimencontributivo,56(80%)vivíanenelárea metropolitana,43(61,4%)teníancáncerdesenoestadioIII, 47(67%) tumores congradohistológico altoy44(63%) se encontrabanmenopáusicas.

La medianadel tiempo deseguimientofue46,6 meses (RIQ:33-71meses),conunaSGde52%(IC95%:41%-61%).La

SGa5a˜nosfuede41%(IC95%:31%-50%)ya10a˜nosfuede

13%(IC95%:4%-30%)(fig.1).

LaSGfuesignificativamentemayorenlaspacientescon enfermedadenrecaídaqueenlasdenovo(fig.2)yenlas pacientesconestadiosIyIIencomparaciónconlasde esta-dioIII. Las pacientes mayores de 40 a˜nos, menopaúsicas, contumores degradohistológicobajo yconco-expresión dereceptores hormonales tuvieron mejor SG, aunque las diferenciasnofueronestadísticamentesignificativas.

1.00

0.75

0.5

0.25

0.00

0 12 24 36 48 60

Número de riesgo (Evento)Tiempo desde el diagnóstico al último contacto (meses) 101 (0) 101 (10) 90 (18) 70 (19) 50 (8) 38

IC 95% Función de supervivencia

Funci

ó

n de super

viv

encia

Figura 1 Supervivencia global de las pacientes de toda la cohorte.

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 12 24 36 48 60

Número de riesgo (Evento)Tiempo desde el diagnóstico al último contacto (meses)

78 (0) (0)

(4) (13) (14) (7)

(5)

78 74 59 44 35

Función de super

viv

encia

De novo De novo

Recaída Recaída

3

6 (1)

11 (5) 16 (6) 23 23

Log-rank = 7.67 p = 0.0056

Figura2 Supervivenciaglobaldelaspacientessegún:denovo vs.recaída.

pacientescongradohistológicobajo,querecibieron trastu-zumabneoy/oadyuvanteyhormonoterapia;estadiferencia fueestadísticamentesignificativa.Seobservóunatendencia atenerunmayortiempodesupervivenciaenlaspacientes estadiosIyII, nomenopaúsicasyenaquellas,sininvasión linfovascular,diferenciasnoestadísticamentesignificativas. Seencontróquelaclasificaciónendenovoyrecaídaes elúnicofactorquetieneunaasociaciónconlaSGluegode serajustadoporlosotrosfactores(tabla2),siendomayor paralaspacientesenrecaída(HR:0,47;IC95%:0,27-0,81).

Discusión

Este es el primer estudio en Colombia que reporta las característicasdelaspacientesconCMMHER2-positivo,su mortalidadylasvariablesqueseasocianconsu superviven-cia.Apesardelaimportanciadeltemaenelpaís,sobreel cáncerdemama,soloesposibleencontrarestudios descrip-tivosquereportanlaincidenciadelapatología.

Conrespecto a la caracterización delas pacientesdel presenteestudio,ladistribuciónenlascategoríasdenovo vs.recaída,aligualquelaedad deldiagnósticodelCMM, fuesimilarala reportada enlosestudios de Estados Uni-dos,ItaliayelReinoUnido14,19,20_{,siendomayorel número}

Tabla2 Factoresasociadosalasupervivenciaglobal

Variable HRCrudo IC95% HRAjustado IC95%

Clasificación

Novo 1 - 1

-Recaída 0,47 0,27-0,81 0,48 0,27-0,88

Gradohistológico

Bajo 1 - 1

-Alto 1,3 0,81-2,2 1,4 0,83-2,5

Invasiónlinfovascular

No 1 - 1

-Sí 1,1 0,72-1,9 1,1 0,63-1,8

Rhpositivos

No 1 - 1

-Sí 1,1 0,69-1,8 1,3 0,74-2,1

Númerodemetástasis

1 1 - 1

-2 1,3 0,75-2,3 1,2 0,66-2,3

≥3 1,4 0,75-2,6 1,8 0,95-3,6

depacientederecaídayconunamedianadeedad mayor oiguala50a˜nos.Sinembargo,estadistribuciónporedad, contrastaconloreportadoporHaranoetal.21_,encuyo estu-diola mayoría de las pacientes eranmenores de 50 a˜nos (61%).

Porotrolado,seencontróunporcentajeimportantede pacientesmenoresde40a˜nos(20%)queaunquenofuetan elevadocomoelreportadoporOlsonetal.(36%),es signi-ficativo,yaquepodríareflejarelaumentoenlaincidencia delCMenlaspacientesjóvenesyentalcaso,plantearíaun retodecómohacerprogramasdetamizaciónparapacientes deestaedad15_.

Conrespectoalestadioinicialdelcáncer,enesteestudio el60%delaspacientessehallabanenestadioIII,porcentaje mayor al reportado porinvestigadores deItalia y Estados Unidos,dondeseobservaunmayorporcentajede pacien-tesenestadiosIyII11,19_{.Unfactorqueposiblementehaya} influidoparaqueestoocurraeslafaltaoportunadeacceso a losservicios desalud que ocurre en nuestro paísy que representaunabarreraparaladeteccióntemprana.

Conreferenciaaloslugaresdelaenfermedad metastá-sica,enlosdatosanalizados,seencontróunporcentajede compromisoaSNC(20%)mayoral7,2%reportadoporBrufsky etal.22_{yal8%porOlsonetal.}15_{.Alrespecto,esimportante} mencionarqueidentificarelporcentajeprecisode compro-misoaSNC,esdifícil,yaquelamayoríadelosdiagnósticos sehacesoloenpacientessintomáticas.

Lascaracterísticaspatológicasdelas pacientes aborda-dasenesteestudiofueronsimilaresaotrasinvestigaciones encuantoaladistribucióndelostumoresdeacuerdocon: el grado histológico, el tipo histológico yla presencia de invasión linfovascular. Sin embargo, el porcentaje de co-expresión dereceptores hormonales (64,4%)fue mayor al reportado por Yardley et al. (52,9%) y por Olson et al. (57%)15,20_.

pacientes con tumores HER2 tienenun patrón en el cual sucedenlasrecaídasentredosycincoa˜nosluegodel diag-nóstico, a diferencia de las de tumores triple negativo (recaída en menosde dos a˜nos) ylas de receptores hor-monalespositivos HER2-negativoquerecaenenuntiempo mayoracincoa˜nos22,23_.

Conrelaciónaestoúltimo,sehaencontradoqueapesar delavanceenlostratamientosoncológicosneoy adyuvan-tes,unimportanteporcentajedepacientessufriránrecaída desuenfermedad.Sinembargo,desdelaintroduccióndel trastuzumabydeotrosmedicamentoscomo sonel trastu-zumabemtansinayelpertuzumab,sehavistounaumento sustancialenlaSGhastaelpuntodequeyaexisten pacien-tessinevidenciadecánceractivo,loqueparaalgunospodría ser llamada ‘‘curación’’ e indica que justifica seguir tra-tandoaestaspacientes24_.

Encuantoaotrasformasdetratamiento,esdeinterés elhallazgoencontradoconrelaciónalascirugías, especial-mente elaltoporcentajedelaspacientesdeeste estudio con cáncer de novo, que fueron intervenidas quirúrgica-menteparatratarsucáncerprimario(73%).Eldatodifierelo quedaaconocerLambertinietal.,enItalia,encuyo estu-dioesmayor elporcentajedecirugíasparaotrossubtipos molecularesdiferentesalHER2,situaciónqueposiblemente seaunreflejodelaaltatasaderespuestasquepresentael cáncerHER2-positivoalaquimioterapia19_.

Alcentrarlamiradaeneldesenlacedeloscasos inves-tigadosylapoblaciónquefalleciósepuedeafirmarquelos casospresentabanensumayoríacaracterísticasque incre-mentanelriesgodemuerte:tumorescongradohistológico altoypresenciadeinvasiónlinfovascular,compromiso vis-ceral yde SNCy tres o mássitios demetástasis. A pesar dequedichosfactoresnoresultaronsignificativos en aná-lisismultivariado,sonmarcadoresdemalpronóstico.Sería ideallaelaboración deunmodelo predictivoenel quese pudieranincluirestasvariablesparaasíelaborarunaespecie depuntuaciónquepermitadecidirencuálespacientesusar unaterapiasistémicamásagresivayqueincluyaunenfoque multidisciplinarioconcirugía,radioterapiayquimioterapia. Dentrodelaspacientesquesobrevivieron,lamedianade SGdelacohorteestuvoen46,6meses(3,8a˜nos)locuales semejantealoreportadoenlaliteraturaporOlsonetal.15_. Se deja la discusión abierta para el lector, manifestando quepredecirlasupervivenciadepacientesmetastásicoses algocomplejodebidoalaheterogeneidadbiológicadeesta enfermedad20_.

Elúnicofactorconsignificaciónestadísticaenelmodelo queseha presentadofueeltenerenfermedadenrecaída comparado con ser metastásico denovo (HR: 0,47; IC95%:

0,27-0,81).Este factor habíasidoidentificado enestudios llevadosacabo enEstadosUnidos,ReinoUnidoeItaliasin llegar aun consensoentrelas diversas cohortes,con res-pectoacuálsubgrupodepacientestieneunmayortiempo

deSG14,15,20_.

Otros factores que influyeron en la SG son la SLE, la co-expresión dereceptores hormonales, tener tres o más sitios de metástasis y el realizar cirugía en las pacientes

de novo, los mismos que en este estudio mostraron una

tendenciapero sindiferenciasestadísticas, quizás debido posiblementeallimitadotama˜nomuestral.

La principal limitación con la que se contó es que en Colombia,como se˜nalan Robledo etal.25 _{existe una} alta-movilidad interinstitucional por lo que la mayoría de las pacientesreciben parte desu terapia enuncentro onco-lógicoyluegoenotro,lo queimplicalafaltaderegistros unificadosylacarenciadesistemascentralizadosde infor-mación.

En el presente estudio se corrobora que el tiempo de SGfuesemejantealdeotrospaíses,aligualquelaslíneas de tratamiento y la terapia recibida. Lo anterior es una pruebaempírica que permite justificarel seguir tratando alaspacientesenColombiautilizandolasguiasdemanejo internacionales.

Teniendoencuentaelhallazgodeunamejor superviven-ciadelaspacientesconcáncerenrecaídavs.laspacientes

denovo,seconsideradeimportanciaquelosactores

guber-namentalesyprivadosdelSistemadeSaludinsistanenlas campa˜nasdediagnósticotempranodelcáncerdemama.

Portratarsedeunestudioinstitucionalloshallazgos obte-nidosdebenusarseconcautelasisequisieranextrapolara otrasinstitucionesdelpaís.Adicionalmente,esimportante considerarquelainvestigaciónreflejalaprácticaclínicaen el momentoenque se introdujeron enColombia medica-mentoscomo el pertuzumaby el trastuzumabemtansina, porloquenofueronevaluadoslosfactorespronósticos aso-ciadosaestosdostiposdeterapia.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Agradecimientos

Los autores agradecen de manera especial a Marcela Hernándezquienapoyóconlaelaboracióndelasgráficasde supervivenciaylacorreccióndefigurasytablasyaPatricia Montoyaquienapoyólarecoleccióndedatos,laelaboración delastablasylacorreccióndeestiloyaAngelaMaríaSegura sinquiennohubierasidoposibleculminaresteproyecto.

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