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ORIGINAL
Desenlaces
del
manejo
no
quirúrgico
posterior
a
neoadyuvancia
del
cáncer
localmente
avanzado
de
recto
Pilar
Adriana
Torres-Mesa
a,
Ricardo
Oliveros
a,∗,
Jorge
Mesa
b,
Natalia
Olaya
by
Ricardo
Sánchez
caGrupodeCirugíaGastrointestinalOncológicayEndoscopiaDigestiva,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia bGrupodePatologíaOncológica,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
cGrupodeInvestigaciónClínica,InstitutoNacionaldeCancerología,Bogotá,D.C,Colombia
Recibidoel4deenerode2014;aceptadoel27demayode2014
DisponibleenInternetel20deagostode2014
PALABRASCLAVE Cáncerderecto; Terapia
neoadyuvante; Respuestaclínica completa;
Manejonoquirúrgico; Marcadorestumorales
Resumen
Objetivos: Describir características clínicas,histopatológicas ydesenlaces depacientescon cáncerlocalmenteavanzadoderectoyrespuestaclínicacompletaposterioralaneoadyuvancia, sinmanejoquirúrgico.
Métodos: EstudiodecohorteretrospectivadepacientesconcáncerderectoestadiosIIyIII,
lle-vadosaquimiorradiación,enseguimientoclínico.Seevaluósupervivencialibredeenfermedad, globalytasaderecaída.Sedescribencaracterísticasbiológicas(Kras,Ki67,p53)ymorfológicas deltumor(grado,invasiónlinfovascularyperineural).
Resultados: Entreenerode2003yjuniode2013,19pacientesconcáncerlocalmenteavanzado derectoyrespuestaclínicacompletapostneoadyuvancia,noaceptaroneltratamiento quirúr-gicoradical.Conmedianadeseguimientode21meses(4-92meses),sepresentaronrecaídas del:21%enelprimera˜no,36%alos3a˜nosy42%alos5a˜nos(total:8pacientes).Sepresentó recaídalocalen50%decasos,regionalen50%ynohuborecaídasistémica.Latasaestimadade recaídalocalfue2,3recaídaspor100pacientes/mes(IC95%:1,21-4,5)yderecaídaregional1,3 recaídaspor100pacientes/mes(IC95%:0,5-3,1).Noseestableciórelación,entrelaexpresión defactoresbiológicosdeltumorprimarioylosdesenlaces.
Conclusiones:Seratificalaindicacióndeltratamientoquirúrgicoradical,posteriorala neoad-yuvancia,entodoslospacientesconcáncerlocalmenteavanzadoderecto.Lasbajastasasde recaídalocalyregionaldenuestraserie,sugierenlaposibilidadderesecciónlocalu observa-ción,encasosseleccionados.Laindividualizaciónydeseodelpaciente,debeorientarlatoma dedecisiones.
© 2014Instituto Nacional de Cancerología.Publicado por Elsevier España, S.L.U.Todos los derechosreservados.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:[email protected](R.Oliveros).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2014.05.003
KEYWORDS Rectalcancer; Neoadjuvanttherapy; Completeclinical response; Non-surgical management; Tumormarkers
Outcomesofthenon-surgicalmanagementoflocallyadvancedrectalcancerafter
neoadjuvanttreatment
Abstract
Objectives:To describe the clinical and histopathological characteristics and outcomes of patientwith non-surgicallymanagedlocally advancedrectalcancerandacompleteclinical responsetoneoadjuvanttreatment.
Methods:A retrospectivestudy was conducted onacohort ofpatients withstages IIand III
rectalcancer,onclinicalfollowupaftersubjectedtochemoradiotherapy.Theoveralldisease freesurvivalandrecurrencerateswereevaluated.Thebiological(Kras,Ki67,p53)and morp-hological(grade, lymphovascularandperineuralinvasion)characteristicsofthetumor were recorded.
Results:BetweenJanuary 2003andJune2013,atotalof19patients withlocallyadvanced rectalcancerandacomplete clinicalresponseafterneoadjuvanttreatment,didnotaccept radicalsurgicaltreatment.Withamedianfollow-upof21months (range4-92months),the recurrenceswere:21%inthefirstyear,36%at3years,and42%at5years(total:8patients). Therewaslocalrecurrencein50%ofthecases,regionalin50%,andtherewerenosystemic recurrences.Theestimatedlocalrecurrenceratewas2.3recurrencesper100patients/month (95%CI;1.21--- 4.5),andaregionalrecurrenceof1.3recurrencesper100patients/month(95% CI:0.5---3.1).Norelationshipwasfound betweentheexpressionofbiologicalfactorsofthe primarytumorandtheoutcomes.
Conclusions:The indication for radical surgical treatment after neoadjuvant treatment is demonstrated inall patients with locally advancedrectal cancer. The lowlocal and regio-nalrecurrenceratesofthisseriessuggestthepossibilityoflocalresectionorobservationin selectedcases.Individualizationandthewishesofthepatientmustbetakenintoaccountwhen makingdecisions.
© 2014 Instituto Nacional de Cancerología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Elcáncer colorrectalesel cuartotipodecáncer más fre-cuentementediagnosticadoylasegundacausade muerte enEE.UU.enel20131.EnEuropaocupaelsegundolugarya nivelmundialeltercero2.EnColombiaocupaelquintolugar enlamortalidadgeneralporcáncer,conunatasade5,3por
100.000habitantesyunincrementoanualpromediodel1,9
a2,2%3,4.
La estadificación clínica (TNMc - 7th edición
Ameri-canJointComissiononCancer2,4---6)estableceel panorama
individual de cada caso y las opciones de manejo
particular5---11. Para los tumores localmente avanzados
de recto, el tratamiento estándar es la neoadyuvancia
con quimiorradiación12---19. Al finalizarla, se reestadifica
el tumor (TNMy) y se plantea la resección quirúrgica
oncológica, 6 a 10 semanas posterior a terminar el
tratamiento20,21.
Entreel15al30%delospacientes,presentanrespuesta clínica completa posterior a la neoadyuvancia22. Significa
queduranteelexamenclínicooendoscópico,seevidencia
enel lecho tumoral desaparición de la lesión inicial, con
ausenciadecompromisoganglionaromesorrectaly
metás-tasisadistancia,enlasimágenesdiagnósticas23---30.
Existe la propuesta de planes de seguimiento clínico,
imagenológicoyendoscópicofrecuente,paraestegrupode
pacientes.Sereportaronenellos,aceptablestasasde
super-vivencia libre de enfermedad, variables tasas de recaída
y buena calidadde vida, en contraste con los individuos
quefueronllevadosaprocedimientosquirúrgicosradicales yostomías31---38.
Enprincipio, eranpacientes con enfermedades
asocia-das, alto riesgo quirúrgico o que no aceptaron la cirugía
dentrode suesquemade manejo.Laprimera enexponer
eltemafuelaDra.AngelitaHabrGama,quienhaplanteado laopcióndeobservaryvalorarlaevolucióndeloscasoscon
respuesta clínica completa (watch andsee), con miras al
diagnósticoymanejoprecozdeunarecaídaoreportarsus
desenlaces19,23,24,35---38.
Lasopcionesdisponiblesparalospacientesque
presen-tanrecaídason:la realizacióndeunaresecciónlocal39---43, nuevosesquemasdequimioterapia44,oelmanejoquirúrgico derivativo,paliativooradical,segúnelcaso.
Lainvestigaciónsobrelascaracterísticashistopatológicas ybiológicasdeltumor(niveldeantígeno carcinoembriona-rio(ACE)45,46,tipoygradohistológico,estadomutacionaldel Kras,invasiónlinfovascularyperineural47,inestabilidadde microsatélitesdelDNA,p57,Ki67)48---53,alteraciones genómi-cas,defactoresdecrecimientoendotelialyvasculares54---57,
hadeterminadosuposibleactuacióncomofactores
predic-toresderespuestaypronósticos58---60.
Elobjetivodeesteestudioesdescribirlosdesenlacesde lospacientesconcáncerlocalmenteavanzadoderecto, res-puestaclínicacompletapostneoadyuvancia,sintratamiento quirúrgicoposteriorpordecisióndelpaciente,valoradosen nuestrainstituciónyconseguimientoregular.Lasvariables histopatológicasyfactoresbiológicosdeltumorse
Pacientes
y
métodos
Seleccióndepacientes
Se realizóuna revisiónretrospectiva de losdatos clínicos
ehistopatológicos recogidosprospectivamente,duranteel
periododeenerode2003yjuniode2013.
Lamuestraesdepacientesconconfirmaciónhistológica
de adenocarcinoma de recto, con borde distal dentro de
los12cms del margen anal yque cumplían las siguientes
características:
• EstadioclínicoII(T3-4,N0)yIII(cualquierT,N1-2)según
laclasificaciónTNM.
• Habían recibido tratamiento con quimioterapia
(5-Fluorouracilo), concomitantemente con radioterapia
(40-55Gy)conintenciónneoadyuvantepor4a6semanas, enelInstitutoNacionaldeCancerologíao
extrainstitucio-nal,conelmismoprotocoloempleado.
• Enlareestadificaciónclínicapostneoadyuvanciase
deter-minóquepresentaronrespuestaclínicacompletayTNM
estadio0-I.
• Nohabíanrealizadomanejoquirúrgicooncológico,porsu
decisiónoporlaconcomitanciadeenfermedades
asocia-das.
• Presentaban la posibilidad de seguimiento en la
Clí-nicadeCirugíaGastrointestinalOncológicayEndoscopia DigestivadelInstitutoNacionaldeCancerología,con dis-ponibilidadderegistrosclínicosdesuevolución.
• Teníandisponibilidaddetejidorectalantesydespuésde
laneoadyuvancia,paralarevisióndelmaterial histopato-lógicoporelequipodePatología.
La estadificaciónpreoperatoria serealizó con: examen
clínico y determinación del estado funcional (Escala de
Karnosfsky);análisis sanguíneos(química sanguínea, perfil
nutricional, hemograma y marcadores tumorales);
colo-noscopia, toma de biopsias de la lesión; tomografía de
abdomen,pelvis,tórax,yRNMabdominopélvica.
Antes del 2011 no había reportes de RNM en ningún
paciente,debidoalimitacioneseconómicasytécnicaspara
su realización. La reestadificación postneoadyuvancia se
realizó 2 a 8 semanas posterior a su finalización, con los
mismos elementos diagnósticosdescritos previamente. Se
determinó una respuesta clínica completa, si al examen
clínicooendoscópiconohabíaevidenciadeltumorosi
exis-tíanestigmasde supresencia(cicatrizpalpablemenor de
2cm, sin ulceración,no adherida a planosprofundos, sin
estenosis).Setomóbiopsiadelacicatrizodelsitiodonde estabapreviamenteeltumoryseconfirmóqueeranegativa
paramalignidad.LatomografíaoRNMdeabdomenypelvis
mostrabanausenciadeprogresióndelaenfermedady
des-cartabaelcompromisomesorrectaloganglionarregional.
A todos los pacientes se les informó desde la primera
valoraciónyenlosseguimientos,sobrelanecesidadde rea-lizarunprocedimientoquirúrgicoradicaloncológico,como partedelmanejointegraldesupatología.Estedependíade larespuestaalaneoadyuvanciaylalocalizacióndeltumor enelrectomediooinferiorydebíarealizarse6a10semanas posterioresalafinalizacióndelaquimiorradiación.
Sinembargo,todoslospacientesdeestaseriesenegaron aentrarenelprocesodeplaneaciónyalarealizacióndel manejoquirúrgico.Seplanteóparaellos,larealizaciónde
unseguimiento:clínico, endoscópico(rectosigmoidoscopia
o colonoscopia con biopsias de la cicatriz),
imagenoló-gico (tomografía o RNM de abdomen y pelvis) y análisis
sanguíneos (hemograma, química sanguínea, marcadores
tumorales)cada3mesesporlosprimeros3a˜nosy posterior-mentecada6meseshastacompletarlos5a˜nos,despuésdel cualsecontinuaríaelseguimientoanual.
Todoslos pacientesfueron suficientemente informados
sobre el alto riesgo de recaída y que de presentarse,
debían reestadificarse y considerar el manejo oncológico
integral.Estepodíaincluirlanecesidaddeunprocedimiento quirúrgicoconosinostomía,queeraunaestrategiade
tra-tamientoentendida, aceptada yconsignada enla historia
clínicadelpaciente.
Seconsiderarecaídaalapresenciadeenfermedad
den-trodelos5a˜nosdeseguimientoregular.Lostiposderecaída son:local(presenciademasa,estenosis,ulceracióno rigi-dezdelaparedrectal,enelsitiodondeestabalocalizado previamenteeltumor,conbiopsiaspositivasonopara malig-nidad);regional(engrosamientodelaparedrectalopérdida
delplano de clivaje con estructurasvecinas, compromiso
mesorrectaloganglionarregionalevidenciadopor
tomogra-fíao RNMde abdomenypelvis);a distancia (compromiso
peritoneal,hepático,pulmonarodevariosdeellos)o con-comitanciadeellas.
Análisispatológicoydemarcadores
Todoslospacientesteníandisponibletejidoprevioy poste-rioralaneoadyuvancia,embebidoenparafinayporelgrupo
dePatología dela instituciónseconfirmóadenocarcinoma
derecto.
Sedeterminólapresenciaonodeinvasiónlinfovascular yperineural,gradoytipohistológico.Elp53seconsiderade expresiónpositivasipresentaunatinciónmayordel5%en
lascélulastumorales.Por técnicasdeinmunohistoquímica
sedeterminaelmarcadordeproliferaciónKi67,quese esta-blececomodebajaproliferaciónsiesmenordel20%,media entreel20y50%yaltasiesmayordel50%.Sedeterminó elestadomutacionalKrasenlostejidosdisponibles.
Elgradoderegresiónhistológicaseevaluóenlas biop-siaspostneoadyuvancia.Paraestoseutilizólaclasificación
deRodelmodificada,laqueseinterpretacomo:completa
(ausenciadecélulasviablesenlamuestra),moderada
(pre-senciadepocascélulasresidualesenmenosdel50%dela
muestra),mínima(célulasresidualesenmásdel50%dela
muestraofibrosisimportante),ausente(sinregresión histo-lógica)ynodeterminada(materialinsuficienteomalestado
delamuestraparadeterminarla).
Análisisestadístico
Éste fue desarrollado con el programa SPSS versión 20.
Se utilizaron métodos convencionales de estadística
des-criptiva,(usodemedianasjuntoconsus correspondientes
medidasdedispersiónodefrecuenciayproporciones)para
característicasgeneralesdelpaciente,quecorrespondenal
momentodeldiagnósticoydespuésdelaneoadyuvancia.
Seestableciólasupervivencialibredeenfermedad,como
el periodoenmeses, desdela fecha de finalizacióndela
neoadyuvanciahastala fechade larecaídasise presentó
oelúltimocontrolenlainstitución.Lasupervivencia
glo-balcorrespondíaal tiempo enmesesdesdela finalización
delaneoadyuvanciahastalamuertedelpacienteoúltimo
controlenlainstitución. Tantoel tiempo hastala muerte
comoeltiempohastalarecaídaseanalizaronconmétodos
desupervivencia(cálculodelafuncióndesupervivenciade Kaplan-Meier).
Adicionalmentesecalculólatasaderecaída,paralocual
setomócomo denominadorel tiempoenmesesde
segui-miento.Sediscriminócomotasaderecaídalocal,regional, adistanciayglobalyseestimaronjuntoconsusintervalos deconfianzadel95%.
Se estableció la mediana de intervalo de seguimiento
postneoadyuvancia,comoeltiempoentrelafechade finali-zacióndelaneoadyuvanciaylafechadelarecaída.También
lamedianadetiempodeseguimientopost-recaída,comoel
tiempoentrelafechadelarecaídayladelúltimocontrol clínicoo muertedelpaciente. El dise˜no yrealizacióndel
estudiofue aprobado porel comitéde ética delInstituto
NacionaldeCancerología.
Resultados
Entre enero de 2003 y junio de 2013, fueron valorados
1.370pacientesconcáncerderectoenelInstitutoNacional
de Cancerología, en la Clínica de Cirugía
Gastrointesti-nalOncológicayEndoscopiaDigestiva. Deellos,480casos
(35%)fueronconsideradostumoreslocalmenteavanzadosy
recibieronneoadyuvanciaconquimiorradiación,según esta-dísticasinstitucionales.
Seidentificaron19pacientesquecumplíanlosrequisitos deinclusiónysonlamuestradeesteestudio.Ellos
corres-pondíanamenosdel1%delapoblacióndiagnosticadacon
cáncerrectal,eneseperiododetiempo.Lasrazonesdeno aceptarel manejo quirúrgicooncológico, fueron:la
reali-zacióndeuna ostomía definitivaen el 32% (6 pacientes);
eltemoralprocedimientoenel16%(3pacientes)yelalto riesgoquirúrgicoporlasenfermedadesasociadasenel26% (5pacientes),existiendoconcomitanciadelasrazonesen5 casos(26%).
Las características demográficas del grupo fueron una
medianadeedadde65a˜nos(rango47-86a˜nos),9mujeres (47%)y10hombres(53%).Lamedianadedistanciadeltumor almargenanal,fue4cms(rango1-10cms).Elestadodela clasificaciónTNMclínicadeltumorypostneoadyuvanciase muestraenlatabla1.
El100%deloscasosfueronadenocarcinomaderecto.Se
identificaron5casos(26%)detumoresbiendiferenciados,
12casos(63%)demoderadamentediferenciadosy2(11%)
tumoresmaldiferenciados. Noseobservólapresenciade
infiltraciónperineuralenlasmuestras.En4casos(21%)se confirmólainvasiónlinfovascular.
Ladeterminación defactores biológicosnofueposible
entodos los especímenesde muestra. Las características
histopatológicasdecadacaso,sedescribenenlatabla2.
Tabla1 Determinación delestadoTNM,antesy después delaneoadyuvancia
TNMc TNMy n(%) n(%)
T:T0 0 15(79)
T1 0 3(16)
T2 3(15,8) 1(5)
T3 11(57,9) T4a 5(26,3)
N:N0 12(63,2) 19(100)
N1a 5(26,4)
N1b 1(5,2)
N2a 1(5,2)
M:M0 19(100) 19(100)
Estadio:0 0 15(79)
I 0 4(21)
IIA 9(47,4)
IIB 3(15,8)
IIIA 1(5,2)
IIIB 6(31,6)
T: Tama˜nodeltumor, N:Compromiso ganglionarregional,M: Metástasisadistancia
Lamedianadeseguimientodelaseriefuede21meses (rango4a92meses).Lasfrecuenciasderecaídasfueron:4 pacientes(21%)duranteelprimera˜no;7casos(36%)alos3 a˜nosy8pacientes(42%)alos5a˜nos.
Tabla 2 Característicasdeltumor dela biopsia inicial y postneoadyuvancia
Característicasdeltumor n=(%) Gradohistológico: Bien 5(26,3)
Moderado 12(63,2) Mal 2(10,5) Invasiónperineural: Ausente 13(68)
Nodeterminada 6(32) Inv.linfovascular: Presente 4(21) Ausente 9(47,4) Nodeterminada 6(31,6) Marcadoresbiológicos
Kras: Mutado 2(10,5) Nomutado 2(10,5) Sindato 15(79) p53: Positivo 2(10,5)
Negativo 7(37) Sindato 10(52,5) Ki67: Baja(<20%) 2(10,5)
Media(2a20%) 5(26,5) Alta(>20%) 2(10,5) Sindato 10(52,5) Regresióntumoral
postneoadyuvancia:
Tiempo de supervivencia libre de enfermedar
Análisis de supervivencia de kaplan meier
Función de supervivencia pacientes con recaída Eventos sin recaída
0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
20 40 60 80
Supervivencia acum
Figura1 Funcióndesupervivencialibredeenfermedad.
Larecaídalocalocurrióen4casos(50%),regionalen4 casos(50%)ynosepresentaroncasosderecaídaa distan-cia.Seestimóunatasaderecaídalocalde2,3recaídaspor 100pacientes/mes(IC95%:1,21a4,5recaídas)yunatasa derecaídaregionalde1,3recaídaspor100pacientes/mes (IC 95%: 0,5 a 3,1 recaídas). El diagnóstico de la recaída sedeterminóenun87,5%deloscasos,porendoscopia.En todosloscasossetomóbiopsia delanuevalesión,lacual confirmólareaparición tumoralenel 50%deloscasos.La mediana de intervalo de seguimiento postneoadyuvancia, hasta el diagnóstico dela recaída fue de7 meses (rango 3a33meses).
Elmanejodelarecaídafuequirúrgicoenel100%delos casosyse realizódurante las primeras4 semanas, poste-rioresasudocumentación.Sinembargo,en2pacientesse evidencióirresecabilidad delalesión yserealizóostomía derivativa,conelcorrespondientemanejooncológico pos-terior.Despuésdelmanejointegraldelcaso,lamedianade seguimientopost-recaídafuede14,5meses(rango3a 43 meses).
LapresenciadelamutaciónKras,p53enlascélulas tumo-ralesyKi67enlospacientesconrecaída,fuemuy diversa ynosepudoencontrarsignificanciadesu relaciónconel desenlace.
Sinembargo,trespacientes(75%)delosquepresentaron invasiónlinfovascular,presentaronrecaídaantesdelosdos a˜nosdeseguimiento.Fueronrecaídaslocorregionalesen2 pacientes(50%)ylocalenuncaso(25%).Ladeterminación defactoresbiológicosenestostreseventos,nogeneróuna constantequeestuvierarelacionadaconeldesenlace.
Unodelospacientespresentónuevamenteenfermedad alos74meses.Seconsiderócomosegundoprimarioporque sepresentódespuésdelos5a˜nosdelseguimientoregular establecido.Sellevóamanejoquirúrgico,peroseevidenció untumorirresecableycontinuóenmanejooncológicocon quimioterapia.Eselpacienteconlamayorsobrevidaglobal hastaelmomento(92meses).
Las funciones desupervivencia deKaplan Meier con la supervivencialibredeenfermedadyglobal delaserie,se muestran en las figuras 1 y 2. La mortalidad general fue
del15.8% (3 casos),sin embargo sólouna delas muertes
(5,2%)fueporprogresióndelaenfermedadoncológica.Ese
Tiempo de supervivencia global
Análisis de supervivencia de kaplan meier
Función de supervivencia pacientes con recaída Eventos sin recaída
0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
20 40 60 80 100
Supervivencia acum
Figura2 Funcióndesupervivenciaglobal.
pacientepresentórecaídalocalyregionalalos7mesesde terminarlaneoadyuvancia.Fuellevadoacirugíaendondese encontróuntumorirresecable,porloquerequirióostomia derivativaconquimioterapiapaliativa.Presentóprogresión ydesenlacefatalalos14mesesdelmanejooncológico palia-tivo.Lasotras2muertesfueronporcausasdiferentesala
enfermedadoncológica.
Discusión
La Dra. Habr-Gama, fue la primera cirujana en
determi-narprospectivamenteelmanejonoquirúrgicodepacientes
con cáncer localmente avanzado de recto, después de
determinarse respuesta clínica completa posterior a la
neoadyuvancia19,23,24,35---39. El porcentaje reportado en la literaturaesdel15al30%22.
Los criterios clínicos y endoscópicos para considerarla
son:unáreadeaclaramientodelamucosa,telangiectasias, unamínimapérdidadelaflexibilidaddelaparedrectal,una cicatriz,unnóduloapenasperceptible,onohaynada23,24.El reportedelasbiopsiasesnegativoparamalignidad,conun gradoderegresiónhistológicacompleta26;existeausencia delcompromisoganglionarymesorrectalvisualizadoenRNM deabdomenypelvisoultrasonografíarectalysedescartael
compromisometastásicoenlasimágenesdiagnósticas
cita-dasotomografíaporemisióndepositrones(PET-CT)27---30.
Hayautoresquehanencontradoensusseriesresultados
similaresyconsideranviablelaestrategiadeobservación, encasosseleccionados31---34,61.Ennuestraserie,19
pacien-tes presentaron respuesta clínica completa, nose realizó
en ellos un manejo quirúrgico oncológico por negativa
del paciente o riesgo quirúrgico elevado y se generó un
seguimiento estricto de su evolución, según un protocolo
establecidoennuestrainstitución. Elobjetivo,era descri-birlosdesenlacesdecadacasoydeterminarsilosresultados eransimilaresalosexpuestosporelgrupobrasilerooasus contradictores.
completa,el tiempolibrederecaídaylosdesenlaces
des-pués del manejo de la recaída, que no son claros en la
mayoríadelosartículos.
Glynne-Jones expone que sin claridad y
reproducibili-dadde losestudios no esposible considerarla opciónde
seguimientodemaneraregular,porquenoesposible objeti-vizarlosposiblesdesenlacesparaexplicárselosalpaciente
yobtenerlafirmadelconsentimientoinformado.
Hughes y su grupo63, consideran que la alta tasa de
recaídalocal temprana,sin unaclara mesetade
estabili-zacióndelamisma,significabaquepuedepresentarseuna
recaídaencualquiermomentodelseguimiento,porloque
lasmuestraspeque˜nasdelosestudiosylanoestandarización deestoshacíaninviablelaopcióndeseguimiento.
Enla seriede este estudiose presentórecaídalocal y
regionalen4pacientes(21%)duranteelprimera˜noy7casos entotal(36%)paralos3a˜nos,ratificandosecomoelperiodo
críticoderecaídadespuésdelmanejooncológicodel
cán-cer derecto. Sinembargo, se presentóun caso adicional
entreesecuartoyquintoa˜nodeseguimiento,loquepodría respaldarlaafirmacióndeHughes.
EnelMemorial SloanKetteringCenterdeNuevaYork64,
se desarrolló un modelo analítico de decisión para
eva-luarlosbeneficios dela cirugíaradical vs.el tratamiento
conservador.Setuvoencuentala capacidaddelas
herra-mientasdiagnósticas actuales, para definir una respuesta
clínicacompleta,lacalidaddevidadelpacienteconosin cirugíayelriesgoderecaída.Laconclusión,esquelacirugía radicalcontinúasiendolamejorelecciónparalospacientes concáncerderectoyrespuestaclínicacompleta postneoad-yuvancia.
El principal punto problema, es la limitación de los
estudiosdiagnósticosactualespararealizarunaacertaday fiablereestadificaciónalterminarlaquimiorradiación,que permitaestablecercriterios reproduciblesdeselecciónde
pacientes,candidatosalmanejoobservacional.
El Instituto Nacional de Cancerología tiene procesos
de solicitud y disponibilidad de estudios de imágenes
diagnósticas, que permitenuna adecuada estadificación y
seguimientodecadacasoenparticular.Sinembargo,la limi-tacióndelasautorizaciones,laoportunidadylagestiónde lasentidadesprestadorasdesalud,prolonganlostiemposde diagnósticoydetratamientodelaspatologíasoncológicas, dificultandola consideración de la terapia observacional.
Adicionalmente,unalimitación deestadificación en
nues-traserie,fuelanodisponibilidaddeRNMhasta2011,loque generóqueserealizaracontomografíaaxialcomputarizada.
Las nuevas técnicas por imagen (RNM dinámica o con
perfusión yel PET-CT),aunque en estudio, seconsideran
deutilidadparalaestadificaciónpreypostneoadyuvancia. Soncapaces dedetectar procesos celulares yfisiológicos, laperfusiónlocalyactividad celulardezonas conposible infiltracióntumoralyporelloseconsideraqueenelfuturo permitanindividualizarelmanejodecadapaciente,al
gene-rarunaevaluaciónadecuadaymásprecisadelcompromiso
tumoral30,65---67.
Los reportessobreelcompromisoganglionarson
diver-gentes. Reportan tasas tan altascomo del 5-10% para los
ypT1ydel20%paralosypT259omenordel2%paraypT0/168.
Todos los casos de cáncer de recto tratados con
neoad-yuvancia,pueden tenerganglios perirrectales.Un número
importante de ellos son de 3mm o menos y pueden ser
positivosonegativos,paracompromisotumoral.Aunquelos ganglios linfáticos metastásicos individuales presentan un
diámetromayor,elhallazgoúnicodeestasadenopatíasde
3mm, nodescartael compromiso regional,por lo que se
recomiendaactuarconprecaucióncuandoseevidencien69.
La presencia de respuesta patológica completa,
determi-nadaenlapiezaquirúrgicadeunaresecciónoncológicayel
seguimientodeesospacientes,hademostradoprolongados
tiemposdesupervivencialibredeenfermedadyglobal,con unamínimatasaderecaídaposterior.Laimportanciadeesos estudios,esquenosllevanaconsiderarquehaypacientes
confactoresdebuenpronóstico,quequizáspuedanevitar
elpasoporelquirófano70,71.
Lasbiopsiasdelacicatrizpostneoadyuvanciasonde limi-tadovalorclínicoparadescartarlapresenciatumoral.Una
biopsia negativa, no debe ser suficiente para evitar una
resecciónquirúrgica,cuandoseanecesaria72.Enestaserie, los8casosquepresentaronrecaídatuvieronbiopsiasdela
cicatrizpostneoadyuvancia,confirmándosemalignidadsólo
en el 50% de ellas, lo cual ratifica su baja sensibilidad
diagnóstica. Cuandoseidentifican anormalidades
residua-lesmínimasdelamucosa(menoresde3cms,sinulceración, sinestenosis),seconsiderólarealizacióndeunaresección local transanal.Si seconfirmaba la invasiónlinfovascular, pobrediferenciaciónhistológica,tama˜nomayorde3cmsu
otras características de mal pronóstico, eraevidente que
sepresentabaconmayorriesgodecompromisoganglionar
yporende noserían candidatosaltratamiento quirúrgico
local73.Aunquelarespuestaclínicacompleta,determinada porlaausenciamacroscópicadeúlceraolesiónrectaltiene unaaltaespecificidad,dependersólodesuhallazgo,enla
seleccióndepacientesquevanasermanejados
conserva-doramente, seconsidera inapropiada. Deben existirotros
valoresdejuicio,paradescartarlarealizacióndelmanejo quirúrgicoradical73.
Haydenysugrupo74 encontraronquecasiel50%delos
pacientescontumorresidualdespuésdelaneoadyuvancia
tenían células tumorales fuera dela úlcera visible y
pre-sentanenfermedadmicroscópicaconmucosanormal.Esas
células fueron identificadas, a más de 4cm por fuera de
loslímitesmacroscópicosdelaúlceraysedirigíanen cual-quierdirección.Eltejidocicatricialnopresentaunpatrón predecibleylascélulastumoralesseevidencianenuna dis-posición irregular, en relación con el centro de la úlcera
visible. También encontróque esos pacientes con úlceras
residuales,generalmentepresentabanotrascaracterísticas demalpronóstico,comoinvasiónlinfovascular.Estos
resul-tadossugierenqueeltratamiento conunaresecciónlocal
sería insuficiente yque el tradicional margen de 2cm en
dichasresecciones,esinadecuado74.
El antígeno carcinoembrionario se ha encontrado útil,
en casos con respuesta clínica completa después de
neoadyuvancia,independientemente deotrosfactores
cli-nicopatológicos. Aunque la sensibilidad en fumadores es
equívoca39, se ha considerado como factor pronóstico de
sobrevida en algunos estudios. También se ha sugerido,
el aumento deintensidadde la quimioterapia adyuvante,
cuandolosvaloresdeACEpreneoadyuvanciason
marcada-menteelevados40.
Aunque estén aún en investigación y no sea clara su
significancia como factores pronósticos, la determinación
molecularescomoKras,podríancorrelacionarseconel
com-portamiento del tumor y la respuesta a los tratamientos
sobreél42---50.EnunreportedeLinetal46,losautores com-pararonlaexpresióndep53,p27ybcl-2antesydespuésde
laterapianeoadyuvante,mostrandounincrementodep27
y bcl-2 enlos especímenesresecados, al compararsecon
labiopsiainicial,considerándosequelapositividaddep27
parecemejorarelpronóstico.
Estudios in vitro45, demuestran que un p53 normal
es requerido en el tejido tumoral, para que responda
adecuadamente a la quimioterapia basada en 5-FU. Su
determinaciónantesdelaneoadyuvancia,podríacontribuir comopredictorderespuestaalaquimioterapia45,46.Otros
estudioshablanqueelp53espocoútilcomobuen
predic-tor de respuesta a la quimioterapia y que para el bcl2 y
ki67nohaysuficienteevidenciaqueavalesuutilidad47.Los resultadosdenuestraserienofueronconcluyentesen deter-minarsiexistíaunpatróndepresentacióndelosmarcadores
biológicos con loscasos de recaída,lo cual consideramos
relacionadoconlapeque˜namuestradelestudio.
En este estudio se evidenció que 3 de 19 pacientes
(15,8%),cumplieronelseguimientode5a˜nos,sinrecaída.
Las características biológicas de los tumores en los tres
casos,nogeneraunpatróndereferencia,paraconcluirque existaunarelacióncausaldesuexpresiónconeldesenlace. Esderesaltarquelostrespacientespresentaronregresión histológicacompletapostneoadyuvanciaylasbiopsiasdela cicatrizfueronnegativas.
Los 8pacientesquepresentaron recaídaantesdelos5
a˜nos, fueron llevados a manejo quirúrgico radical,
deter-minándose irresecabilidad en2 deellos. La supervivencia
libredeenfermedaddespuésdelmanejoquirúrgico,hasido aceptableysinalteracionesnotablesdelacalidaddevida delospacientes.
Serecomiendaqueseanpresentadosenjunta
multidis-ciplinaria, los pacientescon respuesta clínica completa y recaídalocal,sinestablecersecompromisoregionaloa
dis-tancia,concomorbilidadesorechazoalmanejoquirúrgico
radical, con la propuesta de realizar un manejo
quirúr-gico local, menos invasivo o endoscópico. El objetivo de
esta estrategia y los riesgos que implica su
implementa-ción, deben ser ampliamente discutidos y entendidos por
elpaciente.Algunosgrupos consideranelmanejolocalde
la recaída,según losconceptosde maly buenpronóstico
del cáncer superficial. Se consideran debuen pronóstico:
pT1sm1, tama˜no <3cm, gradohistológico 1 y 2, ausencia de invasiónlinfovasculary predicción deresección R0.El
tratamientopropuesto,consisteenreseccióntransanalde
la lesión59.Otros grupos sugierenla realizaciónde
micro-cirugíatransanalendoscópica,cuandohayfactoresdemal
pronóstico,paraevitarlarealizacióndeunaresección radi-calquirúrgica.ElgrupodelaDra.Habr-Gama58,laplantea comoopciónentumoresresidualesyT1-2N0,queseestima, podríanpresentarunatasaderecaídalocaldel15%.La inva-sión linfovascular,se considerade mal pronóstico para la realizacióndelprocedimiento.Loanteriorratificala
impor-tancia de la selección e individualización de cada caso,
aunquetampocoesogaranticelaobtencióndeaceptables
desenlaces58.
Elensayoclínicorandomizadofase3delGrupoFrancés
deinvestigaciónenlacirugíadelcáncerrectal,aúnencurso,
llamadoGRECCAR-275,quecomparalareseccióntransanal
conelmanejoquirúrgicoradicaldetumoresrectales T2y
T3,conbuenarespuestalocalalaneoadyuvancia,brindará objetivoscriteriosdeselecciónparalaimplementaciónde unauotraestrategiademanejo.
La realización de unprocedimiento quirúrgico radical,
despuésdeterminarlaneoadyuvancia,entrelasemanas4
a8,permiteeldiagnósticodel10%delospacientescon
res-puestaclínica completa. Laconsolidación de larespuesta
a la quimiorradiación, necesita tiempo y por eso
debe-ría estadificarse después dela sexta semana de terminar
eltratamientoysegúnla respuesta,considerarelmanejo
adicional76,77.
El ensayo clínico en curso, GRECCAR-678 (también del
grupo Francés de investigación), busca comprobar si la
prolongacióndeltiempodereevaluacióndespuésdela neo-adyuvancia,estáasociadoamejoresdesenlacesquirúrgicos.
En este estudio, aunque todos los pacientes vayan a ser
llevados a cirugía, se considera prudente esperar de 7 a
11semanasdespuésdelaquimiorradiaciónparaevaluarel
tipoderespuestaalaneoadyuvancia.Elobjetivodelensayo clínicoesdeterminarlarespuestapatológicayevaluarlos desenlacesenunseguimientode5a˜nos.Nosecontemplaba laopcióndemanejolocaluobservacionalenningúncaso.
Elseguimientoactual de5a˜nos,paralospacientescon
cáncer de recto tratados de manera estándar, se genera
porquela mayor tasade recurrencia ocurre alrededor de
los primeros 3 a˜nos de realizado el manejo integral. Sin
embargo,hayevidenciadequepuedepresentarseunnuevo
tumorrectal(despuésdelos5a˜nosdeseguimiento),enlos
pacientesconrespuestaclínicacompletaenseguimientoy
observación,respectoalgruporegulardeseguimiento.En
lasseriesdelaDra.Habr-Gama36,37,3de13(23%)pacientes,
nuevamentetuvieron tumor rectaldespuésdelos 5a˜nos,
porloquesugiereunseguimientomayoraesetiempo.No
huboclaridaddesiseconsiderabaunsegundoprimarioouna recaída(pordefinición,larecaídaesreaparicióndeltumor dentrodelos 5a˜nos deseguimiento, posterior almanejo oncológicoestándar).
Hayquereportardenuestraserie,queunodelos
pacien-tespresentóun segundoprimario rectal,con compromiso
localyregional,alos74mesesdeseguimiento.Lo
consi-deramosde esamanera y nouna recaída,siendofieles a
lasdefinicionesdenuestrametodología.Elpaciente tiene
factoresmorfológicos ybiológicosde buenpronóstico (no
expresión de p53, no invasión linfovascular y ki67 bajo).
Esoevidencialaimportanciadeextenderelseguimientoal menoshastalos10a˜nos,mientrassecontinúan evaluando
losdesenlaces de este tipo de pacientes en otras series.
La propuesta de manejo y seguimiento se expone en las
figuras3y4.
Elestudiodelaexpresióndeperfilesgenéticos en
cán-cer derecto yla caracterización de genes, directamente
relacionados con la respuesta a la quimiorradiación,
qui-záspermita enelfuturo,lageneracióndeuntratamiento
personalizado79.
Mientras no exista mayor respaldo bibliográfico sobre
la seguridad de un manejo no quirúrgico o mínimamente
invasivo,seratificael manejoquirúrgicoradical posterior
alaneoadyuvancia, entodoslospacientescon cáncerde
recto, independientemente del tipo de respuesta clínica
quepresenten.Los pacientesquenoaceptenesemanejo,
Cáncer de recto
Edo I Edo II y III Edo IV
Avanzado Localmente avanzado
Temprano
Factores de buen pronóstico
¿Neoadyuvncia? -Manejo quirúrgico
radical
-Resección endoscópica submucosa -Resección transanal
Consentimiento del
paciente Tratamientoquirúrgico radical
+ adyuvancia Respuesta
completa Respuestaincompleta
Tratamiento con intención paliativa
QT + Resección de metastásis + Resección del tumor primario2
-QT -RT -Cirugía derivativa
-Mejor cuidado de
soporte Observación y
seguimiento Negativo Positivo
Tratamiento quirúrgico radical + adyuvancia
Factores de mal
pronóstico Neoadyuvancia
(QT + RT) Oligometastásico
resecable1 Metastásico irresecable
Figura3 Algoritmodemanejodelcáncerderecto.
-Primeros 3 años:
• Examen físico, marcadores tumorales, colonoscopia izquierda y biopsias de la cicatriz cada 3 meses
• RNM de pelvis + tomografía tórax y abdomen cada 6 meses
• Colonoscopia total anual
-De los 3 a 5 años:
• Examen físico, marcadores tumorales, colonoscopia izquierda y biopsias cada 6 meses
• RNM de pelvis + tomografía tórax y abdomen + colonoscopia total anual
-De los 5 a 10 años:
• Examen físico + marcadores tumorales + colonoscopia total y biopsias + RNM de pelvis + tomografía tórax y abdomen anual
Considerar PET-CT anual desde el primer año de seguimiento
Ante la evidencia de recaída en cualquier momento del seguimiento, considerar toma
de decisiones en junta multidisciplinaria de manejo
quirúrgico y oncológico
Figura4 Seguimientorecomendadoparalospacientesconrespuestaclínicaclínicacompletapostneoadyuvancia sinmanejo
quirúrgicoradical.
junta multidisciplinaria, para determinar si son
candida-tosa larealización deunaresección localy continuar en seguimientoestrictodesuevolución.Aunquelaserie deter-minóunabajatasaderecaídalocalyregional,eltama˜no
delamuestraesmuypeque˜no,pararecomendarlaopción
deseguimiento,atodoslospacientesconrespuestaclínica completa,posterioralaquimiorradiación.Además,hayque considerarqueelseguimientoenestemedionoesfácil, rati-ficandoque lapreferenciaquirúrgicaparaestapoblación,
eslaelecciónmásresponsableysegura.Antelapresencia
de recaída local y/o regional, el manejo quirúrgico
radi-caleslaprimerapropuesta,conlamismaconsideraciónya
expuesta de realizaciónde unaresección local, por
deci-sión delpaciente. La muestrade esta serie yla ausencia
deunpatrónderelaciónentrelas variablesbiológicasdel tumorylosdesenlaces,demuestralanecesidadde
investi-gaciónsuplementariaacercadeltema.Comoconclusión,se
la semana 6y 8,es adecuada paradeterminar el tipo de respuesta altratamiento y conello definirlas estrategias
demanejoyseguimientoquerequiereelpaciente,deuna
maneraindividualizada.
Responsabilidades
éticas
Proteccióndepersonasy animales.Losautoresdeclaran queparaestainvestigaciónnosehanrealizado
experimen-tosensereshumanosnienanimales.
Confidencialidad de los datos.Los autores declaran que
han seguido los protocolosde su centro de trabajo sobre
lapublicacióndedatosdepacientes.
Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclaranquenoexisteningúnconflictode inte-rés.
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