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Transferencia de genes de resistencia

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(1)

Globalizaci

Globalizacióón de la Resistencia a los Antimicrobianos n de la Resistencia a los Antimicrobianos Transferencia en los ecosistemas humano, animal y el Transferencia en los ecosistemas humano, animal y el

medio ambiente medio ambiente

Carmen Torres

Universidad de La Rioja 18 Noviembre 2013

(2)
(3)

La resistencia es la respuesta evolutiva La resistencia es la respuesta evolutiva al uso intensivo y continuado de los antibi

al uso intensivo y continuado de los antibióóticosticos

(4)

ANTIBIÓTICO

bacteria

patógena microbiota endógena

Efecto de los antibióticos

(5)

ANTIBIÓTICO

bacteria

patógena microbiota endógena

Efecto de los antibióticos

Desequilibrio especies Selección bacterias R Microbioma intestinal

(6)

Transposasa Integrasa

Gen integrado

Transposón Integrón

59 pbattC Promotor

qac sul

Plásmido multigénico

attC

INTEGRÓN

Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia

Casete génico

(7)

Transposasa Integrasa

Gen integrado

Transposón Integrón

59 pbattC Promotor

qac sul

Plásmido multigénico

attC

INTEGRÓN

MULTI-RESISTENCIA CO-SELECCIÓN

Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia

Casete génico

(8)

Transferencia de genes de resistencia

(9)

Diseminación de la resistencia

(10)

Escherichia coli productor de BLEES

SARM

Enterococcus resistente a vancomicina

Carbapenemasas en Enterobacterias

Resistencia a FQ, Ags, TET….

Integrones, plásmidos

…. etc

Diseminación de bacterias resistentes a antibióticos en diferentes ecosistemas

Algunos aspectos de preocupaci Algunos aspectos de preocupacióónn

(11)
(12)

E. coli y S. aureus

Microbiota de personas y animales sanos Patógenos oportunistas

E. coli y S. aureus

Microbiota de personas y animales sanos Patógenos oportunistas

E. coli con SARM BLEEs

Transferencia de bacterias

Transferencia de bacterias--R entre R entre diferentes ecosistemas

diferentes ecosistemas

(13)

E. coli

E. coli productorproductor de BLEEde BLEE

Con frecuencia multi-resistencia Con frecuencia multi-resistencia

Evolución de BLEEs (HRyC) Evolución de BLEEs (HRyC)

Cantón & Coque, COM, 2006

Importante problema clínico

Emergencia de BLEEs tipo CTX-MEmergencia de BLEEs tipo CTX-M

Última década E. coli

Última década E. coli

(14)

Hawkey & Jones JAC. 2009

Diseminaci

Diseminacióónn de betade beta--lactamasaslactamasas CTXCTX--MM A A nivelnivel hospitalariohospitalario

(15)

44 hospitales2006

Distribuci

Distribucióón n E. coliE. coli BLEE+BLEE+

Estudio

Estudio multicentricomulticentrico (Dí(Díaz az et al.et al., JCM 2010), JCM 2010)

BLEEs mayoritarias:

CTX-M-14: 47%

SHV-12: 27%

CTX-M-15: 14%

CTX-M-9: 8%

E. coli-BLEE+

Multicentrico bacteriemias origen urinario CTX-M-15 >50% Merino et al., SEIMC-2013

(16)

Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013

Sureste asiatico

Mediterráneo Este

Europa Africa America

Prevalencia de portador fecal de ESBL en la comunidad a lo largo de una década (regiones geográficas OMS)

5-10%

>50%

Pacífico Oeste

(17)

Sureste Asiático 1000 millones

Europa 35 millones

Pacífico Oeste 280 millones

Estimación del Número portadores fecales de ESBL-E en la Comunidad en 2010 (agrupamiento geográfico, OMS)

Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013

Africa 110 millones

Mediterráneo Este 280 millones

(18)

2000-2001

CTX-M-14, SHV-12 Pollos (matadero)

España

Primera descripci

Primera descripcióón de n de BLEEsBLEEs en animales

en animales--consumoconsumo

(19)

Costa et al., 2009; Goncalves et al. 2010; Carneiro et al., 2010; Escudero et al., 2010; Somalo et al., ESCMID2011; Moreno et al., SEM 2007

26%

SHV-12

CTX-M-1, 9, 14

25% (derivados pollo)

CTX-M-14, SHV-12

CTX-M-1, 9, TEM-52

42%

25%

CTX-M-1

5%

CTX-M-14

TEM-52

TEM-52

CTX-M-14, 32

E.coli

E.coli BLEE+ BLEE+

Animales

Animales--consumo y alimentos consumo y alimentos EspaEspañña y Portugala y Portugal

>50%

CTX-M-14,

CTX-M-9, SHV-12, TEM-52

(20)

E. E. colicoli BLEE+ BLEE+ --Animales de consumo/alimentos Animales de consumo/alimentos

ALIMENTOS Ojer-Usoz, 201371%

ALIMENTOS Ojer-Usoz, 201371%

GRANJAS 100% pollos 80% cerdos 20% conejos Mesa et al., 2006 Blanc et al., 2006

GRANJAS 100% pollos 80% cerdos 20% conejos Mesa et al., 2006 Blanc et al., 2006

ALIMENTOS

CTX-M-15 (pavo)/GF-A97%

Egea et al., 2012 ALIMENTOS

CTX-M-15 (pavo)/GF-A97%

Egea et al., 2012

(21)

CTX-M-14, CTX-M-9 SHV-12, TEM-52

CTX-M-1, -32 SHV-2, -5

CTX-M-15 CTX-M-8

Briñas et al., 2003; Briñas et al., 2005; Blanc et al., 2006; Escudero et al., 2010; Egea et al., 2012; Somalo et al., ESCMID2011;

Lavilla et al., 2008; Ojer-Usoz et al., 2013; Mora et al., 2010

Cerdo Pollo

E. E. colicoli BLEE+ BLEE+ --AnimalesAnimales--consumo/alimentos consumo/alimentos

(22)

CTX-M-1, 8, 9, 14, 15, 32 SHV-12, 2, 5; TEM-52 CTX-M-1, 14, 32

SHV-2, 12; TEM-52

CTX-M-1, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEM-52

CTX-M-1, 9, 14, 15 SHV-12

CTX-M-1, 2, 9 TEM-52

CTX-M-1, 32 SHV-12

Japón China Varios CTX-M, CTX-M-15

CTX-M-2, 14

Asia

Túnez

CTX-M-1, -14, -8 SHV-5

CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106

CTX-M-1 Vietnan

CTX-M-1, 2, TEM-52. 20, , SHV-22

Rep. Checa:

CTX-M-1, SHV-12

CTX-M-1, 29USA

CTX-M-14, 15 Corea

E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos

(23)

CTX-M-1, 8, 9, 14, 15, 32 SHV-12, 2, 5; TEM-52 CTX-M-1, 14, 32

SHV-2, 12; TEM-52

CTX-M-1, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEM-52

CTX-M-1, 9, 14, 15 SHV-12

CTX-M-1, 2, 9 TEM-52

CTX-M-1, 32 SHV-12

Japón China Varios CTX-M, CTX-M-15

CTX-M-2, 14

Asia

Túnez

CTX-M-1, -14, -8 SHV-5

CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106

CTX-M-1 Vietnan

CTX-M-1, 2, TEM-52. 20, , SHV-22

Rep. Checa:

CTX-M-1, SHV-12

CTX-M-1, 29USA

CTX-M-14, 15 Corea

E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos

Prevalencias muy variables (metodología):

0,2 - > 50%

CTX-M-1

CTX-M-14, SHV-12, TEM-52

(24)

China y Corea

E. coliE. coli CTXCTX--MM--15 en animales15 en animales--producciproduccióón n y alimentos

y alimentos

Smet et al., 2008; Tian et al., 2008; Madec et al., 2008; Lim et al., 2008; Randall et al., 2011; Kirsner et al., 2011; Egea et al., 2012

(25)

Radhouiani et al., 2013; Goncalves et al., 2012; Goncalves et al., 2012; Sousa et al., 2011; Pinto et al., 2010; Radhouiani et al., 2010; Poeta et al., 2008; Poeta et al., 2009; Costa el al., 2006

E. E. colicoli BLEE+ BLEE+

Animales salvajes y de vida libre Animales salvajes y de vida libre

12%

CTX-M-14, CTX-M-1, TEM-52, SHV-12

2003-2004

27%

CTX-M-1

SHV-5, TEM-20

19%

TEM-52 CTX-M-1, 14, 32

15%

CTX-M-1, CTX-M-32

10%

CTX-M-1

5%

CTX-M-1, CTX-M-14

SHV-12, TEM-52

4%

SHV-12

4,2%

TEM-52, SHV-12

(26)

Senegal

Bonnedahl et al., 2009, 2010; Literak et al., 2009, 2010; Doleska et al., 2009; Guenter et al., 2010 ; Simoes et al., 2010; Hernández et al., 2010

E. E. colicoli productorproductor de CTXde CTX--MM--15 en 15 en animales de vida libre

animales de vida libre

(27)

E. coli BLEE+

Muestras ambientales: tierras-aguas- aguas residuales

(28)

Diseminación

Dise

E. coli BLEE+

Diferentes ecosistemas

Guenter et al., Frontier Microbiology 2011

Diseminación de elementos genéticos móviles

(29)

Transferencia animal

Transferencia animal--hombre hombre E. E. colicoli BLEE+ BLEE+

Túnez

E. coli con CTX-M-1

animales-consumo-mascotas-humanos Plásmidos similares IncI1-ST3-CC3

Ben Sallem et al. SEIMC-2013

CTX-M-1

Pacientes Pollos Alimentos

Cadena Alimentaria Transmisión E. coli BLEE+

(30)

Similitud en:

-Variantes CTX-M

-Sistemas de movilización y entornos genéticos

E. E. colicoli BLEE+ BLEE+

Humanos, animales y alimentos Humanos, animales y alimentos

Cadena alimentaria Cadena alimentaria

Transferencia de E. coli-BLEE+

(bacterias y plásmidos) Transferencia de E. coli-BLEE+

(bacterias y plásmidos)

Animales de vida libre y ambiente

(31)

SARM en humanos, animales SARM en humanos, animales

y ambiente

y ambiente

(32)

2005 SARM-AG

CC1, C

C8, CC30 CC59, CC80 CC5, CC22, CC36

CC45, CC247

1990’ SARM-AC

ST398 SARM-AH

Epidemiología de SARM Emergencia de SARM-AG

(33)

SARM-AG Asociado al ganado

transmisión S. aureus entre cerdos y granjeros

20052005

Granjeros de cerdos colonizados por SARM > 760 veces superior que

pacientes admitidos en hospital

HOLANDA FRANCIA

(34)

PFGE NT (No Typeable)

MLST ST398 (CC398)

spa t034, t011, t108 ….

SCCmec: IVa, V

Resistente a Tetraciclina (gen tetM)

PVL negativos

SARM-AG características

(35)

º

Muchos estudios  alta prevalencia.

Cerdos: reservorio de SARM-AG

ST398

CC9

CC97 Algunas cepas

“típicas” humanas ST5ST8

ST22ST30

Köck et al. 2009

70% granjas

Agerso et al. 2012

12% animales

Espinosa-Góngora et al. 2012

74% animales Granjas SARM+

44% animales

Crombé et al. 2012 Smith et al. 2009

49% animales

(36)

SARM-AG en cerdos

ST9

CC398

Prevalencias variables

(37)

SARM en polvo de explotaciones porcinas

El aire como factor de diseminación y persistencia de SARM en granjas

46%

(38)

• Vacas

• Pollos

• Perros 

• Ratas

• Conejo

• Cabra

• Caballo … ….

SARM-AG en otras especies animales

(39)

Holanda: 12% (85% ST398)

Alemania: 37% (87% ST398)

SARM-AG en alimentos

Datos variables

de Boer et al. 2009; Fessler et al. 2011

(40)

SARM ST398 en humanos sanos

Veterinarios: 45%, familiares: 9%

Granjeros: 86%, familiares: 4,3%

Personal matadero: 0-22%

Veterinarios: 12,5%

Profesiones de riesgo

Intensidad de contacto con animales

familiares

(41)

Infecciones cutáneas menores

Mastitis (Huijsdens, 2006)

Endocarditis (Ekkelenkamp, 2006) Osteomielitis (Van Rijn, 2007)

Infecciones de piel severas (Declercq, 2008) Primer brote hospitalario ST398 (Wulf, 2008)

SARM ST398 en infecciones humanas

La mayoría personas en contacto con animales

Aunque poco transmisible, también casos de personas sin contacto con animales

(42)

• Animales

• Alimentos

• Transferencia animal‐hombre

• Frecuencia en aislados clínicos

ST398 - Situación en España

Contacto con animales

(43)

•Cerdo blanco 83-90%

•Cerdo ibérico 28%

•Cerdo negro canario 50-77%

Porrero et al. 2012 Morcillo et al. 2010 Abreu et al. 2011

•Cerdos adultos matadero 21% SARM (71% CC398)

•Lechones

50% SARM (100% CC398)

Gómez-Sanz et al. 2011

•Alimentos de origen animal 1,6% SARM

0,6% ST398 (cerdo y ternera)

Lozano et al. 2009

Otros estudios

SARM ST398 en cerdos y alimentos

(44)

Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CICMID 2012;

SARM ST398 en infecciones humanas.

Primeros casos en España.

7 casos IPPB

1 caso grave EPOC

Aragón: alta densidad de explotaciones porcina

Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares

Posible transmisión animal-hombre

- Escasa virulencia

- Multi-resistencia (tetraciclina)

- Plásmidos con genes de resistencia a:

Antibióticos

Metales pesados

SARM ST398

(45)

Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CIMID 2012;

SARM ST398 en infecciones humanas.

Primeros casos en España.

7 casos IPPB

1 caso grave EPOC

Aragón: alta densidad de explotaciones porcina

Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares

Posible transmisión animal-hombre

- Escasa virulencia.

- Multi-resistencia (tetraciclina)

- Plásmidos con genes de resistencia a:

Antibióticos

Metales pesados

SARM ST398

Lozano et al., CIMID 2011

Escasa eficacia decolonización con mupirocina MRSA ST398 en granjeros

Mayor en familiares

(46)

SARM ST398 en hospitales

2009-2010 67% ST398 5 % de SARM

TetR Marcador SARM ST398

11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal

2011-2012 65% ST398

8 % de SARM

33% contacto con ganado

SARM TetR

Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013

(47)

SARM ST398 en hospitales

2009-2010 67% ST398 5 % de SARM

TetR Marcador SARM ST398

11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal

2011-2012 65% ST398

8 % de SARM

33% contacto con ganado

SARM TetR

Lozano et al JAC 2012 Benito et al SEIMC 2013 Hospital Bellvitge (Barcelona)

2000-2011 SARM Tet-R

20% ST398 (desde 2003)

Camoez M et al. PlosOne 2013

(48)

• Genes de resistencia nuevos o muy inusuales

vga (C) lnu (A) lnu (B) isa (E) spw dfrK

• Plásmidos con genes de R a Abs y a metales

ermT

Cu, Cd, Zn, Hg

Características de SARM ST398

(49)

JQ861959.1

orf1 aadE spw lnu(B)

IS257 orf2 apt orf4 lsa(E) orf5 IS257

250 kb

Lnu(B) (Nucleotidil transferasa) R-lincosamidas

Lsa(E) (Transportador ABC) R-lincosamidas, pleuromutilina, estreptograminas

Spw (Adeniltransferasa) R-espectinomicina

Lozano et al., JAC 2012; Wendlandt et al., JAC 2013a; JAC 2013b

Genes-R nuevos e inusuales en SARM ST398 lnu(B), lsa(E) y spw

(50)

20 B

7

6 8 9

2 3 5

0 1 4

ISSau10 aadD tet(L) erm(T) mob

tnp ISSau10

cadD

repU

5‘ end

10 11 12 13 14

7

6 8 9

2 3 5

0 1 4

ISSau10 aadD tet(L) erm(T) mob

tnp

ISSau10 ISSau10 rep49

5‘ end cadX

6

2 3 5

0 1 4

IS431erm(T) rep

tnp

IS43 1

cadD cadX

tnp

repU cadD

5‘ end

13 14 15 16 17

10

9 11 12

5 6 8

3 4 7

ISSau10 tet(L) erm(T) mob

tnp

ISSau10 ISSau10

rep49

5‘ end cadX

mco dfrK

5‘ end

2 0 1

cadD cadX

pUR2941

pUR1902

pUR2940

pUR3912

repL 3‘ end

erm(C) copA

12 13 14 15

10 11

rep49

5‘ end

rep associated

18 19

mco

5‘ end

tnp orf1

16 E

E

E

E

E E

E

E B B E B

copA

tnp

tnp

tnptnp tnp

ssoA

ssoA

tnp tnp

tnp tnp

ISSau10

3 1 2

0

copA E

3 1 2

0

mco

5‘ end

repA-like E

ErepA-like

E

17 repA-like

cadmio cobre

erm(T) tet(L) aadD dfrK erm(C)

cadD cadX copA mco czrC

Gómez-Sanz et al., JAC 2013a; Gómez-Sanz et al., AAC 2013b

Genes de resistencia a antibióticos y metales pesados

(51)

• ST9

• ST97

• ST1

• ST133

ST130: mecC

Otros SARM-AG

(52)

Personas sin contacto con animales de granja

Emergencia de SASM ST398

Adaptación a humano Alta transmisibilidad

spa t571

infecciones Portadores nasales

Uhlemann et al. 2012 Valentin-Domelier et al. 2011

(53)

Personas sin contacto con animales de granja

Emergencia de SASM ST398

Adaptación a humano Alta transmisibilidad

spa t571

infecciones Portadores nasales

Uhlemann et al. 2012 Valentin-Domelier et al. 2011

Perros

Personas sanas

(54)

¿SASM humano como origen de SARM-AG?

Cerdos

SARMTetraciclina R

Humano SASMTet-S IEC

“Host-jump”

Adaptación con pérdida de factores de virulencia y adquisición de nuevas

características

2012

Whole Genome Sequence Typing

Genes de evasión sistema inmune

(55)

Origen y evolución de la resistencia a los antibióticos

•Microorganismos productores de antibióticos

•Bacterias ambientales

Proteína ancestral (escasa/nula

Resistencia)

Proteína de Resistencia

Wright. Nat Rev Microbiol. 2007

B-lactamasa-TEM Streptomyces-DD-peptidase

VanA

Yeast casein kinase

APH (3´)-III D-Ala-D-Ala ligase

(56)

Precursores de la resistencia

Intrínseco

Ambiental

Clínico

RESISTOMA ANTIBIÓTICO

Muchos desconocidos

Origen y evolución de la resistencia

Wright GD et al., EODD, 2010

Comienzo era antibiótica

Evolución R-Abs

(57)

Bacterias clínicas Gram negativas Sewanella algae

qnrA

Kluyvera blaCTX-M

Poirel et al., FM 2012 Cattoir et al., EID 2008

¿Bacterias intermedias?

Transferencia de genes de resistencia del ecosistema ambiental al clínico

(58)

origen selección - diseminación

(59)

Diseminación de la resistencia

Viajes Tráfico Personas Animales Alimentos

GLOBALIZACIÓN

(60)

salud ambiental

seguridad alimentaria salud

humana

salud animal

Problema de ecología microbiana

La resistencia a los antibi

La resistencia a los antibióóticos ticos NO es s

NO es sóólo un problema cllo un problema clínicoínico

(61)

Resistencia a los antibióticos

Respuesta Global

(62)

Gracias Gracias

Carmen Torres Myriam Zarazaga

Fernanda Ruiz Yolanda S Yolanda Sááenzenz

Beatriz Rojo Beatriz Rojo Carmen Tenorio

Sergio Somalo María López

Elena Ruiz Carmen Lozano Elena Gómez-Sanz

Vanesa Estepa María de Toro Nerea Porres Daniel Benito

Paula Gómez Cristina Casado

Sara Ceballos

F. Baquero/ R. Cantón/ TM Coque/ R. Campo HRyC-Madrid Miguel Angel Moreno /Lucas Domínguez Univ. Complutense Madrid

Carmen Aspiroz Hosp Royo Villanova, Zaragoza Antonio Rezusta Hosp. Univ. Miguel Servet, Zaragoza Javier Castillo / Cristina Seral Hosp. Univ. Lozano Blesa, Zaragoza

Carmen Simón / Carmelo Ortega, Univ. Zaragoza JM Azcona/ Ines Olarte- Hosp San Pedro-Logroño L. Martinez-Martinez- Hosp. Univ. Marques Vald. Santander

Emilia Cercenado- Hosp. Univ. Gregorio Marañón, Madrid C. Cortazar- IREC- Ciudad Real

Stefan Schwart, FLI, Alemania

Patricia Poeta/Gilberto Igrejas, UTAD, Portugal A. Boudabous /K. Ben Slama / N. Klibi, Univ. Túnez

Rosa Rocha /Patricia Lozano BUAP, Puebla México Beatriz Guerra, BRF, Alemania

F. Aarestrup, Dinamarca G. Arlet, Francia R. Bakour Univ. Argel, Argelia

Kennedy Cah, Univ. Nigeria

Natalia Silva/Vera Rall- Univ. UNESP, Brasil

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