Evaluación de Riesgo y Seguridad de Sustancias Bioactivas en Suplementos Alimenticios

I LUIS ALBERTO MUÑOZ PINTO, identified with the C.C 16’670.991 of Cali. Address calle 12 # 39 –40 Cali Phone Nr. 336 3878 Official Translator and Interpreter bearer of the license No 3507 issued by the Colombian Department of Justice, and registered before the Colombian Foreign Relations Ministry, have made the translation of the present document, which is a true copy of the original I’ve had on sight and that in its English version reads as follows:

Evaluación de Riesgo y Seguridad de Sustancias Bioactivas en Suplementos Alimenticios

IADSA

International Alliance of Dietary/Food Supplement Associations

La Alianza Internacional de Asociaciones de Complementos Alimenticios (IADSA) reúne más de 50 asociaciones de productores y distribuidores de complementos dietéticos/alimenticios en todo el mundo. El objetivo principal de IADSA es asegurar un mayor intercambio de información entre la ciencia y la regulación de complementos alimenticios e ingredientes entre científicos, reguladores, la industria y los consumidores.

“La Evaluación de Riesgo y Seguridad de Sustancias Bioactivas en los suplementos Alimenticios” ha sido investigada y adoptada por el grupo de científicos de IADSA. El Dr. John Hatcock, Prof. David Richardson, Dr. Dereck Shrimpton y el Dr. Hirobumi Ohama, asistidos por Andrew Shao y Sam Jennings BSc (Hons)

EVALUACION DE RIESGO Y SEGURIDAD DE SUSTANCIAS BIOACTIVAS EN LOS

SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS”

Dr. John Hatcock PHD, Professor David Richardson, Dr. Andrew Shao PHD, Sam Jennings BSc (Hons) Junio del 2006

Tabla de Contenidos

Introducción

Metodología de seguridad para nutrientes no esenciales Glucosamina

Condroitina

Coenzima Q10 (Ubiquinona) Luteína

Licopeno

Omega-3

Creatina

Carnitina

INTRODUCCION

La importancia que surge de los componentes bioactivos de la comida, también conocidos como los nutrientes no-esenciales, y su creciente uso en los suplementos alimenticios es reconocida por los institutos de investigación, industria y reguladores oficiales. Mientras muchas substancias bioactivas, como la glucosamina, la condroitina, luteína, etc., generalmente se consideran no-tóxicos, no ha habido un acercamiento común para evaluar su seguridad y establecer, donde sea necesario, los niveles máximos para su consumo. En arras de completar las necesidades de controladores y las entidades científicas para la valoración de seguridad cuantitativa de tales substancias bioactivas, este informe detalla valoraciones de riesgo realizadas en una selección de substancias bioactivas en la comida. Describe en detalle el método usado y plantea los resultados de su aplicación a una selección de ingredientes bioactivos.

En su valoración de riesgo de vitaminas y minerales, ni los Estados Unidos de América (EE.UU.) ni la Unión Europea (U-E) establecieron los valores del Nivel Superior o UL por sus siglas en inglés (Upper Intake Level,) para las vitaminas y minerales sin los efectos adversos establecidos. Como resultado, para la vitamina B12 en particular, la ausencia de un UL se ha malinterpretado para indicar que esa valoración de riesgo no es una forma útil para identificar los valores máximos¹. El método de Nivel de Seguridad Observado, OSL (por sus siglas en inglés, Observed Safe Level) desarrollado por el Concejo para la Nutrición Responsable (Council for Responsable Nutrition of EE.UU., CRN) y IADSA en 2004 fue creado para llenar este vacío metodológico. Este método sólo se recomendó para esas substancias que tenían evidencia sustancial relacionada con la seguridad pero sin evidencia que establezca alguna toxicidad potencial.

Recientemente, las Organizaciones de Salud, Alimentos y Agricultura del Mundo expidieron un informe de un taller titulado “Un Modelo para establecer los Niveles

Superiores de Ingesta para los Nutrientes y Substancias Relacionadas³ (FAO/WHO Taller Técnico sobre la Valoración de Riesgo en Nutrientes Ginebra, 13 de enero del 2006). Este informe de la FAO/WHO recomendó para las substancias que no tengan un efecto adverso reconocido, manejar un enfoque de Ingesta Observada más Alta o HOI (por sus siglas en inglés Highest Observed Intake). Este enfoque para la evaluación de seguridad es sumamente similar en el concepto al método de OSL, pero el enfoque HOI no fue aplicado a alguna sustancia específica por los participantes en el taller de FAO/WHO.

Este informe se ha desarrollado por los miembros del grupo científico de la IADSA con la guía de expertos en substancias bioactivas cubiertas. Este informe pretende complementar la primer publicación de IADSA sobre seguridad de vitaminas y minerales⁴ y es el primero en una serie de valoraciones de riesgo que se espera proporcionen una guía importante para los gobiernos y los entes científicos mundiales.

Referencias

1 Comité de Nutrición y Alimentos, Instituto de Medicina. Ingestas Dietarias de Referencia para Tiamina, Riboflavina, Niacina, Vitamina B6, Folato, Vitamina B12, Ácido Pantoténico, Biotina y Colina. (Publicaciones de la Academia Nacional, Washington, D.C., 1998).

2 J Hathcock, Seguridad en Vitaminas y Minerales, 2° ed. (Concejo para la Nutrición Responsable, Washington, D.C., 2004), pág. 1 70.

3 Un modelo para establecer Niveles Superiores de Ingesta para Nutrientes y Substancias Relacionadas. (FAO/WHO Taller Técnico en Valoración de Riesgo Nutriente, Ginebra, Suiza, 2006).

4 IADSA, Seguridad de Suplementos de Vitaminas y Minerales - Niveles Seguros identificados por Valoración de Riesgo, 2004.

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Notas

Los Niveles de Seguridad Observados OSL, no son las dosis diarias pero son un indicador de niveles de consumo para individuos saludables y que no deben excederse.

Temas como la pureza de los ingredientes están fuera del alcance del informe.

El uso para los propósitos médicos de cualquiera de los nutrientes revisados está fuera del alcance de este informe el cual se enfoca en suplementos que están disponibles en la venta libre.

Metodología de Seguridad de IADSA para Substancias Bioactivas

La mayoría de los propuestas para los niveles seguros más altos de nutrientes esenciales y no esenciales están basados en los modelos de valoración de riesgo extensamente aplicables similares a aquéllos usados por el Comité de Alimentos y Nutrición, FNB (por sus siglas en inglés Food Nutrition Board) en sus documentos de Ingestas Dietarias de Referencia publicados en 1997 y posteriormente^1-5. El método FNB y sus revisiones son un formalismo y una extensión de los métodos cuantitativos usados antes por la industria de alimentos y suplementos en la valoración de riesgo de otras substancias. Este enfoque ha tenido amplio apoyo y adopción por otros como el Comité Científico en Alimentos⁶ –SCF- (por sus siglas en inglés Scientific Food Committe on Food) y el Grupo de Expertos en Vitaminas y Minerales de la Agencia en Estándares de Alimentos – EVM- (por sus siglas en inglés Group of Experts on Vitamins and Minerals)⁷ con algunas modificaciones. Toda la metodología actual acentúa el concepto de nutrientes específicos, valoración cuantitativa del riesgo, pero la diferencia en la selección e interpretación de la literatura científica disponible en seguridad ha resultado a veces en grandes diferencias en los valores de seguridad para los varios nutrientes, como ha sido encontrado por la FNB, SCF y EVM.

El método de evaluación de seguridad resaltado en este documento es el de la 2ª edición actualizada y extendida de Vitaminas y Minerales (por John Hathcock, CRN, Washington, D.C. USA)⁸, con los rasgos básicos de los métodos del FNB, SCF y EVM. Este documento, así como el de CRN EE.UU., enfatiza en la evaluación directa de la seguridad de ingestas suplementales de nutrientes, en lugar de las dosis totales de todas las fuentes, dónde estos datos están disponibles.

Evaluación Científica de Riesgo Apropiada para Nutrientes aplicada a Vitaminas y Minerales

El término “Apropiado para nutrientes”, usado para describir la valoración del

riesgo para las vitaminas y minerales y las substancias dietéticas no-esenciales pero beneficiosas, indica que algunos métodos de evaluación de riesgo no son apropiados. Ciertos métodos de evaluación de riesgo usan factores predefinidos poco confiables (a veces llamados factores de seguridad) que, aunque generalmente son considerados aceptables para identificar dosis seguras de aditivos para las comidas y los contaminantes medioambientales, son inaceptablemente para la aplicación en la valoración de riesgo de vitaminas y minerales. Es decir, la aplicación de estos factores lleva a la identificación de

"límites de seguridad" que están con toda seguridad por debajo de las ingestas recomendadas o beneficiosas para algunos nutrientes para determinados grupos de edades y de género. Por ejemplo, la Dosis Diaria Aceptable –ADI- (Por sus siglas en inglés Aceptable Daily Intake) ⁹ y la Dosis de Referencia -RfD- (Por sus siglas en inglés Reference Dose) usada por la Agencia Americana para la Protección del Medio Ambiente (US EPA)¹⁰ involucran factores de incertidumbre arbitrarios que calculan "límites de seguridad" para el zinc que están por debajo de la Asignación Dietética Recomendada -RDA- (por sus siglas en inglés Recomendad Dietary Allowance) para algunos grupos. Factores arbitrarios que reflejan una preocupación excesiva por la incertidumbre científica, los cuales siempre están presentes en un grado u otro, puede implicar que la única dosis

"segura" es tan baja al punto de no tener valor.

El Enfoque de IADSA a la Seguridad de Suplementos

dietarios/alimenticios, es adecuadamente determinada basado en cada caso a través de la evaluación de riesgo apropiada para nutrientes, no como múltiplos arbitrarios del RDA para los nutrientes esenciales, y tampoco como los límites arbitrariamente restrictivos para los nutrientes no-esenciales.

El enfoque de IADSA sobre la evaluación del riesgo apropiada para nutrientes requiere que la evaluación de seguridad dependa de o sea identificada como:

1. La identificación de un riesgo relacionado con la ingesta excesiva, la valoración de la relación dosis-respuesta para el riesgo identificado, consideración de la incertidumbre, y finalmente la derivación de un nivel de suplementación que no sólo es seguro sino que incluye un margen razonable de seguridad; o

2. Si no existe información que establezca efectos adversos en los humanos, el nivel de la dosis más alto con evidencia científica suficiente sobre la seguridad a esta dosis; o

3. Si ninguna evidencia científica relacionada con la seguridad de altas dosis para los humanos está disponible, entonces pueden usarse los datos animales con la extrapolación de la evaluación de riesgo apropiada, o

4. Si ninguna información científica clínica o animal existe, un modelo contundente sobre la historia de la ingesta segura como componentes de alimentos comúnmente consumidos por humanos.

En la identificación de un riesgo relacionado al consumo excesivo de un nutriente, se debe tener cuidado de distinguir entre efectos que representan un riesgo genuino y aquéllos que son meramente una molestia. Por ejemplo, el dolor gastrointestinal menor que puede ocurrir cuando se toman suplementos con el estómago vacío no se debe considerar equivalente a algún riesgo con efectos serios, como toxicidad hepática.

En la evaluación dosis-respuesta de cada sustancia bioactiva, nosotros notamos que los materiales de la evaluación no eran necesariamente los mismos de un ensayo clínico a otro y se tomaron en cuenta las diferencias de identidad y de cantidad. Estas consideraciones fueron particularmente importantes en las evaluaciones de riesgo de la carnitina, creatina, glucosamina, luteína, licopene, y las fuentes de ácidos grasos omega-3.

Los niveles para suplementos que pueden esperarse sean seguros, pueden ser identificados por cualquiera de dos enfoques relacionados pero diferentes. El enfoque directo, la opción preferida, está sujeto a menos incertidumbre porque contiene menos pasos.

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD BASADA EN DATOS CIENTÍFICOS RELACIONADOS A LA INGESTA HUMANA

Opción 1:

Si los datos apropiados sobre las dosis suplementarias de una vitamina o mineral específicos o para el nutriente no-esencial están disponibles, el nivel superior tolerable de ingesta de los suplementos –ULS- (por sus siglas en Inglés Upper Intake Level from Supplements) puede determinarse directamente de esos datos relacionados a las dosis suplementarias. Si la relación dosis-respuesta de la dosis suplementaria se identifica de los datos más fuertes y se evalúa conservadoramente, ningún factor de incertidumbre adicional se necesita (es decir, el Factor de Incertidumbre –UF- implícito - es 1.0).

Opción 1, el método directo, identifica el nivel al que no se observan efectos adveros –NOAEL- (por sus siglas en inglés Not Observed Adverse Effects Level) y ULS de datos relacionados con el uso de cantidades suplementarias de vitaminas, minerales o nutrientes no-esenciales, por encima de las cantidades aportadas por la dieta, y por consiguiente no requiere consideración adicional de la cantidad aportada por consumo de alimentos convencionales. Es decir, el

ULS= la ingesta suplementaria humana NOAEL (conservadoramente seleccionada para justificar un Factor de Incertidumbre -UF - de 1.0)

Opción 2:

Si no hay datos disponibles apropiados en las dosis suplementarias de una vitamina o mineral, un procedimiento de diferencia, similar a ese identificado por el EU, puede utilizarse.

El método de la diferencia involucra:

-La determinación del nivel superior tolerable de ingesta (UL) para la ingesta total obtenida de todas las fuentes.

-Identificación de las ingestas usuales de las comidas convencionales -ICF- (por sus siglas en inglés Intakes from Conventional Foods) obtenidos de estudios apropiados sobre ingestas de alimentos y de tablas de composición de alimentos, teniendo en cuenta el consumo de alimentos fortificados, y

-El cálculo del nivel superior tolerable de ingesta de los suplementos –ULS- (por sus siglas en inglés Upper Intake Level from Supplements) como una diferencia.

Esto es, ULS = UL - ICF.

En contraste con la Opción 1, este enfoque identifica un NOAEL y un UL para la dosis total de la vitamina o del mineral obtenido de todas las fuentes, incluyendo alimentos convencionales y los suplementos dietarios, de tal modo que requiere substracción del aporte esperado por los alimentos convencionales, si esta cantidad no es trivial comparado con el NOAEL, en el cálculo del ULS para ingestas suplementarias.

Opción 3: El Nivel de Seguridad Observado:

Para algunos nutrientes, sin riesgo establecido a dosis altas, el potencial tóxico es tan bajo que no hay evidencia creíble de efectos adversos a cualquier nivel de dosis que se haya consumido ampliamente o se haya usado en una prueba clínica. Para tales nutrientes, el nivel máximo con la evidencia suficiente de seguridad puede identificarse como un Nivel Seguro Observado (Observed Safe Level, OSL), y este OSL puede usarse como un ULS.

Es decir,

ULS = OSL (el nivel más alto con la evidencia convincente de seguridad, si no hay efectos adversos establecidos a cualquier nivel).

El concepto del OSL ha sido incorporado en el informe titulado Un Modelo para Establecer niveles Superiores de Ingesta para los Nutrientes y Substancias Relacionadas por la Organización de Agricultura y Alimentos (FAO) / Organización

Mundial de Salud (WHO) y ha sido llamado Dosis Más Alta Observada –HOI- (por sus siglas en inglés Highest Observed Intake) (11). La HOI se describe como:

La dosis observada más alta (HOI) sólo se deriva cuando ningún efecto de salud adverso se ha identificado. Es el nivel más alto de ingesta observado o administrado así como reportado en un (unos) estudio (s) de calidad aceptable.

Así, los conceptos y descripciones del OSL y del HOI son funcionalmente equivalentes. Con la autoridad y el reconocimiento incluido en el informe de FAO/WHO, es probable que el término HOI sea aceptado ampliamente en el futuro. En este informe, sin embargo, nosotros continuamos el uso del OSL como el término primario para proporcionar continuidad en la terminología con el más reciente reporte de IADSA y CRN sobre seguridad en vitaminas y minerales.

El informe de FAO/WHO incluyó el método de UL con algunas pequeñas

modificaciones, contabilidad cuidadosa para las ingestas obtenidas d elos alimentos convencionales, y el uso del concepto de HOI cuando un UL no pudo ser identificado.

Para las sustancias bioactivas no vitaminas y no minerales encontradas en la comida, los ensayos clínicos publicados no ajustaron la cantidad de substancias administrada en relación con las ingestas dietarias o la biosíntesis endógena. En esta circunstancia, las exposiciones totales de los sujetos en los ensayos clínicos habrían incluido las dosificaciones administradas colectivamente, dosis de comidas convencionales consistentes con los rangos normales de composición y de ingesta de alimento, y rango normal de exposición de la biosíntesis endógena para esas substancias producidas en el sistema humano. Así el OSL o el HOI identificado no requiere ajuste para estas fuentes para poder calcular un máximo aceptable obtenido de los suplementos. Por consiguiente, el nivel superior para los Suplementos (ULS) es equivalente al OSL o HOI :

ULS = OSL

Evaluación de seguridad Basada en Datos Animales

Si la calidad adecuada y los datos científicos apropiados de los sujetos humanos no están disponibles pero los datos de toxicología de animales están disponibles, un nivel de dosis seguro para el consumo humano puede usarse para su estimación con la extrapolación de los datos animales. IADSA prefiere depender de los datos humanos debido a las incertidumbres sobre la magnitud de factores de incertidumbre y extrapolaciones al tamaño del cuerpo, si hay disponibilidad. En algunos casos, como la luteína y licopeno, los datos humanos son los adecuados para demostrar seguramente ciertos niveles de la dosis, pero la extrapolación bien dirigida de la toxicología pre-clínica de estudios con animales hace pensar en niveles muy seguros para el consumo humano. En tales casos, IADSA cita los datos humanos OSL y ULS pero también cita el UL como extrapolado de los datos animales, si esa extrapolación se ha realizado por un grupo autorizado de científicos, como el Comité de Expertos en Aditivos Alimenticios –JECFA- (por sus siglas en inglés Joint Expert Committee on Food Additives) o un Panel GRAS (un panel de expertos formado para examinar si una sustancia es Generalmente Reconocida como Segura bajo pautas nacionales o internacionales).

Historia del Uso de Alimentos Seguros

Si no hay suficiente información disponible de toxicología clínica o pre-clínica, una historia de uso seguro puede ser útil si las condiciones siguientes se cumplen:

* La identidad química de la forma suplementaria es igual a la encontrada en los alimentos.

* El nivel de la ingesta, la frecuencia de la ingesta y la duración del consumo es similar a aquella ocurrida a través del consumo del alimento.

* La población sobre la cual la historia de uso esta basada tuvo suficiente cuidado de salud para proporcionar una buena oportunidad de observar cualquier efecto adverso.

* Ningún patrón establecido de efectos adversos ha relacionado creíblemente a la ingesta de la sustancia.

References

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10 IRIS: Integrated Risk Information System Database. IRIS-NCAR (non-carcinogens). (U.S.

Environmental Protection Agency, Washington, D.C.).

11 A Model for Establishing Upper Levels of Intake for Nutrients and Related Substances.

FAO/WHO Technical Workshop on Risk Assessment. (Food and Agriculture Organization, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2006).

GLUCOSAMINA

Historia

Glucosamina es un aminomonosacárido. Es el componente principal de los enlaces O- y N- de los Glucosaminoglicanos que forman la matriz de todos los tejidos conectores incluido el cartílago. La evidencia de que oralmente administrados los compuestos de la glucosamina pueden ser eficaces mermando el dolor debido a la ósteo-artritis ha venido aumentando por 30 o 40 años¹. Los suplementos dietarios pueden contener hidrocloratos de glucosamina, sulfato de Glucosamina o N-acetilo-Glucosamina. Numerosas pruebas clínicas han investigado la eficacia de los compuestos orales de la Glucosamina, a menudo en combinación con la condroitina, en los individuos con osteoartritis. Pruebas clínicas por largo tiempo (3 años) ^2,3 y pruebas clínicas de análisis metabólico^{4, 5} de diferentes duraciones^6-11 apoyan la eficacia y seguridad de la glucosamina oral en la osteoartritis. En general, la evidencia sugiere que la Glucosamina, al rango de dosificaciones normalmente consumidas, no es tóxica y no produce ningún patrón reconocido de efectos adversos. La mayoría de los datos relaciona un solo nivel de la dosis, a saber 1,500mg, aunque esto a veces es dividido en tres o más dosis individuales. Mientras la mayoría de los estudios han sido para la forma sulfato, algunos han usado la forma hidroclorada. Una prueba clínica de doce semanas involucró una dosis diaria de 2,000mg de hidroclorato de glucosamina¹².

Evidencia Relacionada con la Seguridad Estudios humanos

Las publicaciones de las pruebas clínicas para la efectividad de la Glucosamina en la osteoartritis también contenían mucha información útil relacionada a la seguridad. Ninguno de los ensayos clínicos ha encontrado patrones significantes de efectos adversos relacionados con el consumo de la Glucosamina^1-5,11. En 3 años de ensayos clínicos, un número sustancial de eventos adversos de salud ocurrieron en ambos grupos, en el placebo y el grupo de tratamiento, pero ninguna de las pequeñas diferencias adversas en la frecuencia del evento fue estadísticamente significante^2,3. Las conclusiones de estos estudios son apoyadas aún más por la ausencia de efectos adversos significantes en otras pruebas clinicas^6-12. Los datos de las pruebas clínicas humanos no han mostrado ninguna causa para preocuparse sobre la seguridad de la Glucosamina en dosis corrientes y recomendables^{13, 14}.

Al parecer, debido a las implicaciones del nombre de la Glucosamina en lugar de cualquier evidencia de una relación causal entre la Glucosamina y la diabetes, se han investigado indicadores de diabetes o pruebas para la diabetes, al igual que los posibles efectos en la función de la insulina y el metabolismo de la glucosa, pero no siempre con un protocolo experimental apropiado. Las infusiones de Glucosamina pueden aumentar el flujo de hexosamina, haciendo pensar en un efecto adverso de este suplemento en la homeostasis de la glucosa¹⁵. La activación del canal de hexosamina lleva al deterioro de la función de las células beta pancreáticas, exponiendo así la posibilidad de que la Glucosamina pueda incrementar el riesgo de diabetes¹⁷.

Las preocupaciones sobre un posible efecto adverso de la glucosamina en la homeostasis de la glucosa o diabetes han incitado a la evaluación directa de estos puntos en los ensayos clínicos. Un ensayo clínico administró una dosis diaria de 1500mg de Hidrocloruro de Glucosamina durante 90 días y no encontró efectos

en las concentraciones de la hemoglobina de A1c en sujetos diabéticos¹⁸, y otro a 1500mg de glucosamina sulfato por día no encontró ningún efecto en la glucosa de la sangre o en la insulina del suero en voluntarios normales después de 12 semanas¹⁹. Una revisión completa de evidencia en esta relación de la Glucosamina con el metabolismo y la función de la glucosa no revela ningún efecto^{20, 21} adverso. Así las preocupaciones sobre un posible efecto diabetogénico de la Glucosamina que surgió de estudios bioquímicos se han investigado en ensayos clínicos, y los datos humanos demuestran directamente que este efecto no ocurre en sujetos normales o diabéticos que consumen 1500mg de Glucosamina por día durante 12 semanas de exposición. Debido a los pocos ensayos clínicos involucrados, la posibilidad de un efecto en los individuos sensibles no puede excluirse.

La dosificación más alta de glucosamina utilizada en un ensayo clínico doblemente cerrado, placebo-controlado y aleatorizado, utilizó 2000mg de Hidrocloruro de Glucosamina por día durante 12 semanas, en sujetos con osteoartritis en la rodilla¹⁸ Los sujetos (24 asignados a la glucosamlna y 22 al placebo) se les supervisaron efectos laterales de náusea/vómito, alteraciones estomacales/calambres gastrointestinales, dolor de cabeza, hinchazón, boca seca y blandes en la rodilla. Los efectos laterales totales informados no fueron significativamente diferentes, con 11 de los 24 sujetos en el grupo de la glucosamina y 10 de 22 del control con placebo, sin diferencias significantes en cualquiera de las categorías.

Los Institutos Nacionales de Salud (NIH, National Institutes of Health) patrocinaron ensayos de intervención con glucosamina/condroitina para la artritis (GAIT). El ensayo involucró a casi 1500 pacientes con osteoartritis que ingirieron 1500mg de Hidrocloruro de Glucosamina al día, 1200mg de sulfato de condroitina al día, la combinación de los dos, 200 mg al día de la medicación recetada para el dolor Celebrex^TM o placebo por veinte cuatro semanas¹¹. Se supervisaron los efectos adversos estrechamente a lo largo del período de estudio. Un total de 634 pacientes se expuso al Hidrocloruro de Glucosamina. Los resultados no mostraron

ninguna diferencia significante en la incidencia de efectos adversos entre cualquiera de las extensiones del tratamiento.

La fracción de Glucosamina del peso total es más alta con el hidrocloruro que con el sulfato; la bio-disponibilidad de ambas formas excede el 90%, con el Hidrocloruro de Glucosamina acercandose al 100%^13,20,21. Con estas diferencias químicas y similitudes de bio-disponibilidad, pueden extrapolarse apropiadamente al sulfato las conclusiones de seguridad alcanzadas para el hidrocloruro.

Estudios In Vitro y en Animales

Se han revisado en detalle el gran número de estudios animales e in Vitro dirigidos a evaluar la seguridad así como el metabolismo y los efectos metabólicos de la glucosamina^20,21. El LD50 del Hidrocloruro de Glucosamina es mayor a 5000mg/kg, y el NOAEL es de 2700mg/kg en ratas y de 2149mg/kg en perros²⁰. Asumiendo un peso de 60kg para el cuerpo adulto, la dosis diaria de 1500mg en humanos equivale a la dosis diaria de 25mg/kg, y la dosis de 2000mg equivale a 33mg/kg. Así, la extrapolación de la gran cantidad de datos obtenidos incluidos en animales y en los estudios de toxicología In Vitro sugiere que ninguno de estos efectos es probable en los humanos.

Valoración del Riesgo

NOAEL o LOAEL.

Ninguno de los ensayos clínicos encontró efectos adversos relacionados a la administración de Glucosamina, por consiguiente, por definición, no hay ninguna base para identificar un LOAEL. En la ausencia de un LOAEL, no se coloca un NOAEL normalmente. Sin ambos de estos dos valores el establecimiento de un UL no es appropríado²².

OSL

La dosificación de la glucosamina que se utilizó en la mayoría de los ensayos clínicos es 1500mgldía. El único ensayo clínico que usó 2000n-mg de hidroclorido del glucosamina no encontró efectos adversos. Hay amplia información que identifican los 1500rng de sulfato del glucosamina como el OSL., la ausencia de efectos adversos en el ensayo clínico a 2000mg de hidroclórico de glucosarnina, junto con las grandes márgenes de seguridad indicadas por los estudios de animales y la evidencia directa contra un efecto del diabeto génico en los humanos son bases suficientes para colocar el OSL en 2,000mg de hidroclórico del Glucosamina. Aún más, las diferencias en el contenido de la Glucosamina y la biodisponibilidad permiten este valor de 2000mg de OSL que se aplique este valor al sulfato de glucosamina también.

En un ensayo clínico aleatorio, doblemente cerrado con control placebo del hidroclórico del glucosarnina (1500rng) en combinación con el sulfato del condroitin (1200mg), dos sujetos en el grupo activo tubo reacciones alérgicas, no comparadas con ninguno en el grupo del placebo²³. El tratamiento combinado previene atribución del efecto a un ingrediente específico, pero las reacciones alérgicas relacionadas a la Glucosamina de origen de caracol se han informado previamente^20,21. Muchos productos del suplemento que contienen la glucosarnina de esta fuente llevan una advertencia sobre la alergia. La Glucosarnina derivada de las plantas no necesitaría tales advertencias.

La identificación de 2000mg/día como el OSL para el consumo oral de glucosamina (el hidroclorido o el sulfato) no significan incertidumbre, debido a la confianza ganada de la seguridad extrema en los ensayos con animales y las pruebas in Vitro.

Los sujetos en los ensayos clínicos habrían estado consumiendo poco o ninguna glucosarnina en sus dietas, y por consiguiente las cantidades de glucosarnina agregadas en ensayos clínicos discutidos eran cantidades suplementales muy pequeñas en las comidas consumidas. Por consiguiente, esta valoración de riesgo representa un acercamiento directo a OSL. Ninguna corrección se necesita para la Glucosamina en los suministros de comida. Por consiguiente, el NVO para la glucosarnina es fijado en 2000mg y se identifica como el OSL. Las advertencias de alergia sólo son apropiadas para los productos que contienen Glucosamina de origen del caracol.

NOAEL y LOAEL Ninguna base toxicológica

OSL: 2000mg de Compuesto de Glucosamina (hidrocloruro o sulfato)

ULS: 2000rng por día

References

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18 D. A. Scroggie, A. Albright, and M. D. Harris, “The effect of glucosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial,” Arch Intern Med 163 (13), 1587-1590 (2003).

19 A. J. Tannis, J. Barban, and J. A. Conquer, “Effect of glucosamine supplementation on fasting and non-fasting plasma glucose and serum insulin concentrations in healthy individuals,”

Osteoarthritis Cartilage 12 (6), 506-511 (2004).

20 J. W. Anderson, R. J. Nicolosi, and J. F. Borzelleca, “Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and ef. cacy,” Food Chem Toxicol 43 (2), 187-201 (2005).

21 Institute of Medicine. “Glucosamine: Prototype Monograph Summary, in Dietary Supplements: A Framework for Evaluating Safety” (National Academy Press, Washington, D.C., 2005), Vol.

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22 Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: A Risk Assessment Model for EstablishingUpper Intake Levels for Nutrients. (National Academy Press, Washington, D.C., 1998).

23 P. Nguyen, S. E. Mohamed, D. Gardiner et al., “A randomized double-blind clinical trial of the effect of chondroitin sulfate and glucosamine hydrochloride on temporomandibular joint disorders: a pilot study,” Cranio 19 (2), 130-139 (2001).

CONDROITINA

Historia

El sulfato de Condroitina es una parte esencial de una molécula de proteína grande (el proteogican) que le da elasticidad al cartílago. El concepto de que el sulfato de condroitina oralmente administrada, junto con la glucosamina, podrían retardar el proceso de osteoartritis, ha perdurado por décadas. Numerosas pruebas clinicas han investigado la eficacia de la condroitina oral y/o glucosamina en los individuos con osteoartritis. El Meta- análisis apoya la eficacia^1,-2, En general, la evidencia sugiere que el sulfato del condroitina, al rango de dosis normalmente consumida, no es tóxico y no produce ningún patrón reconocible de efectos adversos. La mayoría de la información esta relacionada para dosis singulares, y no se ha hecho ningún estudio sistemático de la relación de dosis respuesta.

EVIDENCIA RELACIONADA CON LA SEGURIDAD.

Estudios Humaos

condroitina^1,7 La edad, la condición de salud, dosificación, duración y supervisión y los métodos de las evaluaciones han diferido mucho. Para la confianza en los resultados, esos estudios con diseños más sólidos pesan más en cuanto a una conclusión de seguridad de esa dosificación. En una evaluación de riesgo, los estudios con los diseños más sólidos y las dosificaciones involucradas más altas merecen mayor valor identificando la dosificación más alta que se pueda concluir sin tener riesgo alguno identificable de efectos adversos.

La dosis más alta de sulfato de condroitina administrada oralmente en los ensayos clínicos publicados es de 1,200mg por dia^2,4,7 otras pruebas han utilizado las dosificaciones de 1,000mg^,3 y 800mg^,1,5,6 La duración del estudio varió entre 3 meses y 3 años, y el número de sujetos entre 12 y 635. Igualmente, el monitoreo clínico que podría descubrir los efectos adversos fueron desde esparcidos a extensos (por ejemplo, auto-informes de posibles efectos adversos a evacuación clínica combinados con extensos índices hematológicos y química clínica).

Ninguno de estos ensayos clínicos encontró algún efecto adverso significante.

El ensayo clínico por Verbruggen y colegas⁴ es convincente sobre todo con respecto a la seguridad de sulfato de condroitina oral. Involucró 165 sujetos tratados por 3 años con una dosis oral de 1,200mg por día. El monitoreo incluía supervisión por tres médicos. El único efecto adverso informado fue un solo caso de gastritis en un sujeto tratado con condroitina. Los retiros de sujetos fue menos entre aquéllos tratados con el sulfato de condroitina comparado con los del grupo de control tratado con placebo. Estos resultados son consistentes con el más reciente ensayo dirigido sobre el sulfato de condroitina. El NIH (National Institute for Health) patrocinó la prueba de intervención en artritis con glucosamina/condroitina

(GAIT-Glucosamine Arthritis Intervention Trial) que involucró a casi 1,500 pacientes de osteoartritis que ingirieron 1500mg/día de hidroclórico de glucosamina, 1200mg/día de sulfato de condroitina, la combinación de las dos, 200rng/día del medicamento celebrex TM o placebo recetado para el dolor por veinticuatro semanas. Se supervisaron los efectos Adversos muy de cerca a lo largo del período del estudio. Un total de 635 pacientes se expusieron al sulfato de condroitina. Los resultados no mostraron ninguna diferencia significante en la incidencia de efectos adversos en cualquiera de las extensiones del tratamiento.

Ninguna de las pruebas clínicas encontró algún químico clínico (orina y sangre) o efectos hematológicos del sulfato de condroitina oralmente suministrado.

La evidencia de la prueba clínica ha sido sujeto de cuatro meta-analysis^8-11 publicados y una critica/comentario¹² estas publicaciones enfocadas principalmente al beneficio del sulfato de condroitina oral limitando la progresión de la osteoartritis, pero también son pertinentes a la seguridad de este ingredíente. Las meta- análisiss también apoyan la seguridad de la condroitina oral en 1,200rng/día, las más altas dosis estudiadas sistemáticamente.

Evaluación de Riesgo NOAEL o LOAEL

La ausencia de efectos adversos en cualquiera de las dosificaciones en los ensayos clínicos no apoya identificación de un LOAEL o NOAEL. La evidencia no indica ningún efecto adverso en 1,200mg de condroitina oral por día, pero no sugiere a qué dosificación los efectos adversos puedan ocurrir. Por consiguiente, por definición, no hay ninguna base para identificar un LOAEL. En ausencia de un LOAEL, un NOAEL no se coloca normalmente. Sin cualquiera de estos dos valores el establecimiento de un UL no es appropriado^13.

OSL

La dosificación del sulfato de condroitina más alta que se ha utilizado en las pruebas clínicas es de 1,200mg/día. Hay datos suficientes a este nivel para identificarlo como OSL. La ausencia casi completa de cualquier efecto adverso de sulfato de condroitina dentro del rango de las pruebas clínicas revisadas (800 a 1,200mg/día) sugiere que el nivel más alto, 1,200mg/día, no es un verdadero NEAN y que es probable que cualquier NMBOEA sea mucho más alto. El único caso de gastritis entre los centenares de sujetos tratados sugiere que este único caso no se relacione causalmente al sulfato de condroitina, o que el individuo tenía una sensitividad muy rara. Así, el único caso de gastritis no debe influir en el resultado de la evaluación de riesgo.

Los sujetos en las pruebas clínicas probablemente consumieron un poco o ninguna condroitina en sus dietas, y por consiguiente las cantidades de condroitina discutidos eran cantidades suplementales muy superiores a las que podrían obtenerse de las fuentes dietéticas. Por consiguiente, esta valoración de riesgo representa un acercamiento directo a un ULS. Ninguna corrección es necesaria para el sulfato de condroitina en el abastecimiento alimenticio.

La identificación de 1.200mg/día como el OSL para el consumo oral del sulfato de condroitina hasta por tres años por los adultos deja poca incertidumbre no hay ningún efecto adverso conocido a ser evitado. Por consiguiente, el OSL de 1,200mg se identifica como el ULS.

Estudios Adicionales

Porque los datos de ensayos clínicos humanos se juzgan suficientemente para apoyar la identificación de un valor de OSL, no se revisaron los datos de los experimentos con animales.

NOAEL y LOAEL: Ninguna base toxicológica

OSL 1200mg de Sulfato de Condroitina

ULS: 1200mg por día

References

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3 B. Mazieres, B. Combe, A. Phan Van et al., “Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study,” J Rheumatol 28 (1), 173- 181 (2001).

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12 T. McAlindon, “Glucosamine and chondroitin for osteoarthritis?,” Bull Rheum Dis 50 (7), 1-4 (2001). 13 Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: A Risk Assessment Model for EstablishingUpper Intake Levels for Nutrients. (National Academy Press, Washington, D.C., 1998).

Coenzima Q10

(Ubiquinona) Historia

La Coenzima Q es una estructura bio-sintetizada de quinina que ocurre ampliamente en organismos vivientes como las levaduras, plantas y animales, y también es conocida como ubiquinona (estando en todas las quininas)¹. En organismos más complejos, incluyendo los humanos, este compuesto tiene 10 unidades de isoprenoide en la cadena lateral y es llamado coenzima Q10 (CoQ10) ²

La CoQ10 tiene dos actividades fisiológicas importantes: (a) transporte de electrones en la mitocondria, necesario para la producción eficaz de fosfatos de alta energía que a su vez son necesarios para la contracción muscular y otras funciones³. (b) actividad antioxidante⁴. - La actividad del antioxidante sólo resulta con la forma reducida (ubiquinol) que se produce fisiológicamente de la CoQ10. La función de transporte de electrones mitocondriales para proveer la energía para el funcionamiento del músculo o la actividad antioxidante pueden ser la causa de los beneficios reportados en las personas con infarto agudo de miocardio⁵. La actividad antioxidante o el mejoramiento de la función inmune pueden relacionarse como evidencia de la actividad anti- cancerigena de al CoQ10⁶.

La CoQ10 no es reconocida como una vitamina⁷ pero tiene algunas propiedades de vitamina, incluso beneficios bajo algunas circunstancias aun cuando se ingieren las cantidades pequeñas que se sintetizan en los tejidos⁸. Los beneficios potenciales de la ingesta oral han llevado a un amplio interés en los beneficios para la salud por parte de la CoQ10. Su uso extendido en los suplementos dietarios da razón a evaluar la seguridad de la CoQ10 a través de la evaluación de riesgo cuantitativo.

Los niveles más altos de seguridad de nutrientes y substancias relacionadas están basados en modelos de evaluación de riesgo extensamente aplicables basados en lo publicado por el Consejo Americano de Alimentos y Nutrición (FNB) en sus documentos de Referencia de Ingesta Dietéticas en 1997 y después^7,9,12. Los métodos y revisiones del FNB son una formalización y extensión de los métodos cuantitativos usados ampliamente antes en la valoración de riesgo de otras substancias, y por la industria alimenticia y de suplementos.

Debido al carácter sistemático, comprensivo y autoritario del método de evaluación de riesgos del FNB para los nutrientes, este acercamiento ha recogido un amplio apoyo y adopción por otros como el Comité Científico Europeo para Productos Alimenticios (SCF)¹³, el Grupo Británico Experto en Vitaminas y Minerales (EVM)¹⁴ y más recientemente por la Organización Mundial para la productos alimenticios y la Agricultura/Organización Mundial de Salud en el reporte del proyecto Un Modelo para Establecer los Niveles Superiores de Ingesta para Nutrientes y Substancias Relacionadas ¹⁵ con algunas leves modificaciones. Todos estos informes reflejan los conceptos y procedimientos establecidos mucho antes para las evaluaciones de riesgo de los químicos no carcinógenos ¹⁶.

Evidencia Relacionada con la Seguridad

Datos de Ensayos clínicos

Algunos ensayos clínicos de placebo-controlados, doblemente cerrados, no han encontrado ningún patrón sistemático de efectos adversos de la CoQ10 en las dosificaciones de 2,400mg/día en pacientes con Enfermedad de Parkinson, 1,200mg/día en los pacientes con Enfermedad de Parkinson temprana, 900mg/día en adultos saludables²⁰, 600rng/día en pacientes con Enfermedad de Parkinson y en un numero de ensayos con dosificaciones de 100mg/día a 390mg/día en pacientes que estaban saludables o tenían una variedad de condiciones de enfermedad^4,6,23,67. El tamaño, la duración, las observaciones hechas y la calidad global y poder de estos estudios variaron considerablemente.

Considerados juntos, ellos proveyeron evidencia fuerte de que no hay un patrón consistente o incidencia de náusea, efecto gastrointestinal relacionado u otro efecto adverso de la CoQ10 por un período de hasta unos meses. Dosis de hasta 3,000mg/día se han administrado sin efectos adversos en tres grupos pequeños de pacientes sin grupos de control^{18, 68, 69}. El más grande de estos ensayos proporciona evidencia sustancial pero no concluyente sobre la seguridad a una ingesta oral de 3,000mg/día.

Algunas de las pruebas clínicas con la administración de la CoQ10 encontraron que el tratamiento con CoQ10 posiblemente produzca náuseas, acidez, malestar estomacal o efectos relacionados a dosificaciones de 1,200mg/día⁷⁰ y 600mg día en los pacientes con enfermedad de Huntington⁷¹ y 600mg/día en pacientes con infarto del rniocardio⁷². Se han observado efectos similares con dosificaciones de 180mg/día (específicamente 1.5mg/Kg.) en pacientes con angina de pecho⁷³, con 150mg/día en pacientescon deficiencia cardíaca^74,75, a 120mg/día en pacientes con infarto agudo del miocardio^5,76 y tan bajo como 6Omg/día en sujetos con oligospermia⁷⁷.

La incidencia del malestar estomacal con CoQ10 era similar a aquella del placebo en un estudio de dosis de 120mg³⁵ pero mayor con la misma dosificación de CoQ10 en otro⁷⁶. En un ensayo clínico de 16 meses que involucró 80 pacientes, con dosis mucho más altas de CoQ10 (300 a 1,200mg/día) no produjeron náuseas significativas u otro efecto adverso¹⁹

Ni la incidencia ni la severidad de las náuseas aumentó con la dosificación. No se ha informado de ningún otro impacto adverso fuera de estos efectos gastrointestinales menores y transitorios. El modelo recurrente de náuseas y efectos relacionados hace pensar en la causalidad por algún componente de las cápsulas administradas, pero no hay ninguna relación de la dosis-respuesta con el volumen de CoQ10. Las náuseas han sido reportadas en los ensayos clínicos con CoQ10 en las dosificaciones de 60, 120, 150, 180, 600 y 1,200mg/día, pero su incidencia y severidad en el grupo del placebo era tanta como en el grupo tratado en la mayoría de los ensayos. No Se informó de ninguna náusea o efecto gastrointestinal relacionado en un número mucho más grande de ensayos clínicos en rangos de dosificación hasta de 3,000mg/día, aunque un ensayo no controlado hasta 3,000mg/día fue de sólo 10 días e involucró un número pequeño de pacientes¹⁸ y el otro ensayo no controlado de 3,000mg/día involucró administración por largo plazo pero no tenía grupo de control⁶⁸.

La ausencia de una relación de dosis - respuesta entre CoQ10 y las náuseas sugiere fuertemente que la cápsula o vehículo de aceite y no el CoQ10 pudieron haber sido responsables del efecto de nauseas. También, dolor concomitante en algunas de las condiciones de la enfermedad en algunos pacientes del ensayo, especialmente angina e infarto al miocardio, podrían haber dispuesto la ocurrencia de la nausea.

Un posible efecto adverso de CoQ10 oral sería una biosíntesis endógena disminuida y una disminución de los niveles en tejido y sangre resultando en una deficiencia “rebote” si el suministro oral fuese descontinuado. No hay ninguna evidencia científica que apoye esta hipótesis y hay suficiente evidencia, en

humanos y animales, de que este mecanismo no presenta un problema significante. Un ensayo humano bien conducido con dosis orales de hasta 900mg/día incluyó un período de chequeo múltiple mensual que proporcionó evidencia directa que no ocurrió deficiencia de rebote ²⁰. Evidencia metabólica más detallada está disponible mostrando que la síntesis endógena de CoQ9 en ratas no se disminuye por una dosis oral de 103rng/kg⁷⁸ o 20rng/kg⁷⁹. Sobretodo la evidencia científica indica fuertemente que la deficiencia de rebote condicionada no es un problema con la CoQ10.

En conclusión, la base de datos del ensayo clínico no muestra ningún efecto adverso verosímil o causalmente relacionado con la CoQ10. Cualquier efecto que haya ocurrido con la CoQ10 también ocurrió con la misma frecuencia en el grupo de pacientes de placebo en los mismos ensayos clínicos.

NOAEL u OSL (HOI) HUMANO

humanos se ha identificado, y por eso un NOAEL (o LOAEL) no puede ser identificado, y un UL no puede ser derivado. Las ingesta usadas en los ensayos clínicos son evaluadas por suficiencia para establecer con confianza la falta de efectos adversos a este nivel de ingesta de CoQ10. Por consiguiente, la información del ensayo clínico fue evaluada para identificar un OSL (llamado HOI en el reporte de la FAO /WHO).

3,000mg/día

Este nivel de ingesta de CoQ10 fue evaluado en un estudio abierto marcado en 31 pacientes con Esclerosis Amiotrófica Lateral –ALS- (por sus siglas en inglés Amyotrophic Lateral Sclerosis)⁶⁹, que fueron evaluados con una serie intensiva de índices de laboratorios y clínicas que pudieron haber mostrado cualquier efecto adverso. Pero el diseño abierto de este ensayo limita la confianza en la falta de resultados adversos. Otra información de este nivel de dosificación viene de los informes del caso de dos grupos de seis pacientes cada uno^18,68 La falta de grupos de control y el pequeño número de pacientes evita el uso de estos datos para identificar una incertidumbre baja del OSL para adultos saludables.

2,400mg/día

Este nivel de dosis de CoQ10 se administró a 16 pacientes con Enfermedad de Parkinson durante 8 semanas sin ningún efecto adverso. La duración corta y un cohorte pequeño aumenta la incertidumbre en la aplicación de estos datos a los adultos saludables, aunque los datos son consistentes con este nivel siendo un OSL. La selección de este nivel como un OSL requeriría la aplicación de un UF

mayor que la unidad para calcular un UL y ULS. El tamaño de un UF para este cálculo no es aparente de estos datos. Estas limitaciones no permiten la identificación de este nivel de dosis como un OSL de alta confianza sin la corrección para la incertidumbre, es decir que permita un valor de la unidad (1 .0) para ser asignado a la incertidumbre.

1,200mg/día

Este nivel ha sido estudiado en un ensayo relativamente grande (n = 80) de pacientes con Enfermedad de Parkinson temprana en un ensayo clínico de 16 meses fuertemente diseñado que no encontró ningún efecto adverso¹⁹. Otro pequeño ensayo clínico (n = 10) de seis meses de duración de esta dosis produjo "acidez", posiblemente relacionados con este nivel de suministro de CoQ10⁷⁰. Debido a que no hay ningún patrón consistente de estos efectos adversos con la relación dosis-respuesta, se juzga que este hallazgo no establece un efecto adverso de la CoQ10 a este nivel de dosis. El ensayo de 16 meses proporciona evidencia fuerte de la falta de un efecto adverso de este nivel de CoQ10. No hay ningún mecanismo conocido que sugiera que los pacientes con Enfermedad de Huntington o los pacientes con Enfermedad de Parkinson temprano fueran menos susceptibles a cualquier efecto adverso de la CoQ10, y por consiguiente estos datos se juzgan apropiados para establecer un OSL.

900mg/día

La ausencia de efectos adversos en un ensayo clínico bien conducido en una cohorte saludable (n = 88) por un periodo superior a cuatro semanas²⁰ es completamente consistente con y apoya el OSL de 1,200mg/día identificado anteriormente. Este ensayo no encontró ningún efecto de CoQ10 en un espectro de índices de seguridad.

600mg/día y dosis más bajas

Los únicos efectos adversos reportados (la náusea) con ingesta de CoQ10 aparentemente no tienen una relación de dosis-respuesta, lo que sugiere que no esta relacionado causalmente. Colectivamente, este gran número de ensayos clínicos proporciona fuerte evidencia que es consistente con el OSL identificado.

Nada en estos reportes contradice el OSL identificado.

Evaluación de Riesgo

NOAEL y LOAEL

Ninguna base toxicológica fue encontrada

OSL

El OSL identificado vino de un ensayo clínico con una cohorte sustancial de 80 y una duración bastante larga de 16 meses¹⁸ y un ensayo más corto y más pequeño⁷⁰. Los niveles de plasma de CoQ1O en pacientes consumiendo 3,000mg/día alcanzan una meseta por 4 meses⁶⁹, indicando que no es probable que un efecto de bioacumulación pueda precipitar toxicidad crónica. Datos en animales⁷⁸ y en humanos⁷⁹ indican que la deficiencia de rebote después de la interrupción de dosis altas de CoQ10 no es un problema. La ausencia completa de un patrón significativo de efectos adversos que estan relacionados casualmente con la CoQ10 a las más altas y más bajas ingestas provee confianza en la extrapolación de datos en pacientes con Enfermedad de Parkinson a adultos saludables.

El OSL se identificó de la información en sujetos que consumen una variedad de dietas y que tienen síntesis in vivo de CoQ10. Así, estas fuentes adicionales de CoQ10 ya están consideradas y no necesitan ser sustraídas del OSL para identificar un ULS. Así, un ULS basado en la evidencia toxicológica de los ensayos clínicos humanos es de 1,200mg CoQ10 por día.

NOAEL y LOAEL: Ninguna base toxicológica OSL: 1200 mg por día

ULS: 1200 mg por día