Tratamiento antiviral del herpes zoster

Tratamiento antiviral del herpes zoster

Juan J. Picazo, Pilar Abad, José J. Rodríguez Otero

SERVICIO DEMICROBIOLOGÍACLÍNICA. HOSPITALUNIVERSITARIOSANCARLOS. MADRID. CÁTEDRA DEMICROBIOLOGÍA. FACULTAD DEMEDICINA. UNIVERSIDADCOMPLUTENSE DEMADRID.

Correspondencia: Juan J. Picazo. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario San Carlos. Avda. Dr. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid.

El virus Varicela-Zoster (VVZ) es un miembro de la fami-lia Herpesviridae, clasificado, junto con el virus Herpes

sim-plex (VHS) en la subfamilia Alfaherpesvirinae1_{. Los dos virus}

comparten un marcado neurotropismo, junto con una gran ca-pacidad para multiplicarse rápidamente y destruir a las células a las que invaden.

El proceso de replicación viral es similar en todos los

miem-bros de la familia Herpesviridae1_{. La nucleocápside es}

internali-zada en el citoplasma celular previa fusión entre las envolturas celular y viral. En el citoplasma se completa la decapsidación con la ayuda de enzimas celulares, y el ADN viral ingresa en el núcleo a través de los poros de la membrana nuclear. Con la ayuda inicial de las polimerasas celulares, el genoma viral es ex-presado de manera progresiva, en tres fases (Figura 1), conoci-das clásicamente como IE (Immediate Early), DE (Delayed Early) y L (Late), de manera que las proteínas IE permiten la expresión de los genes DE (uno de ellos encargado de codificar

la ADN-polimerasa que permitirá replicar al genoma viral), que a su vez disparan la de los genes L. Prácticamente, sólo los ge-nes L codifican proteínas estructurales del virión; todas las

pro-E

RESUMEN

T

Antiviral therapy for herpes zoster

ABSTRACT

Figura 1.

Key Words: Zoster. Herpes zoster. Antiviral. Famcyclovir.

teínas IE y la mayoría de las DE no son estructurales (no forma-rán parte de los viriones de progenie que saldforma-rán de la célula in-fectada). Una vez fabricadas muchas copias de las proteínas y del genoma viral, las nucleocápsides (cada unidad formada por una molécula funcional de ADN viral de nueva síntesis rodeada y protegida por la cápside) son ensambladas dentro del núcleo y, finalmente, emergen a través de la membrana nuclear. Precisa-mente, es durante este proceso de travesía de la membrana nu-clear cuando el virión adquiere la mayor parte de su envoltura, que es finalmente completada cuando transita por el retículo en-doplásmico y la membrana citoplásmica en su camino hacia el exterior. Como se ha dicho previamente, el VVZ en replicación activa es un virus lítico. En otras palabras, la expresión completa del genoma y la producción de viriones de progenie tiene un precio: la destrucción de la célula que cometió él, obviamente, involuntario error de permitir la replicación viral.

ASPECTOS DE LA PATOGENIA

RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO

La patogénesis de la infeción por el VVZ ha sido

amplia-mente revisada por Arvin2_{. En claro contraste con el resto de los}

miembros de la familia Herpesviridiae, la primoinfección por el VVZ es, casi siempre sintomática y da lugar a las manifestacio-nes clínicas de la enfermedad que conocemos con el nombre de varicela. Se acepta que el virus se transmite por vía respiratoria, inhalando las partículas aerosolizadas que eliminan los pacien-tes, aunque es clásica la dificultad para aislar el virus a partir de las secreciones. Así se establece un primer foco de replicación viral en el epitelio del árbol respiratorio y, secundariamente, en las células del sistema retículo-endotelial, lo que contribuye a la amplificación de la carga viral. Sistemáticamente, esta intensa replicación da lugar al establecimiento de viremia, que permite la diseminación del virus hasta sus células "diana" en la piel y da lugar a las manifestaciones cutáneas características de la

vari-cela3-7_{. Es evidente que el virus se disemina a todo el organismo}

y no sólo a la piel, pero las manifestaciones clínicas de esta di-seminación orgánica extra-cutánea sólo son ocasionalmente evi-dentes en algunos pacientes inmunodeprimidos. En el curso de esta diseminación, el virus llega también a los ganglios nervio-sos sensitivos, probablemente a muchos simultáneamente.

EL VVZ EN EL GANGLIO NERVIOSO:

LATENCIA

En el caso del VVZ, como en el VHS, la latencia se estable-ce en los tejidos neurales (neuronas o células auxiliares), y ésto

parece ser un hecho constante, que se desarrolla siempre que tie-ne lugar la primoinfección (Varicela) y no ocasionalmente. Una característica común de todos los Herpesvirus es que el estado de latencia, que persistirá durante toda la vida del sujeto infectado, es ocasionalmente interrumpido por episodios periódicos de reac-tivación en los que el virus vuelve a replicarse activamente en

ci-clo lítico, para regresar una y otra vez a su latencia durmiente2_.

La naturaleza y las características de la latencia de VVZ en

el organismo humano no están del todo claras8-9_{. Lo más}

proba-ble es que el VVZ alcance los ganglios nerviosos durante la

vi-remia característica de la varicela10-11_{, pero también podría llegar}

circulando centrípetamente desde las lesiones mucocutáneas, si-guiendo el trayecto de los nervios periféricos12-13_{. En muchos}

ganglios nerviosos, el VVZ y el VHS deben cohabitar en laten-cia. Es probablemente el genoma viral el que persiste en los

ganglios nerviosos más que el virus completo1_{. Esto también}

ocurre en el caso del VHS, pero algunas importantes diferencias deben existir entre ellos, porque mientras el VHS puede ser re-cuperado por cocultivo a partir de los ganglios que albergan la

latencia, ésto no es posible en el caso del VVZ14-15_{. Sin embargo,}

el genoma del VVZ es detectable por PCR en la mayoría de los ganglios del trigémino y en una menor proporción de ganglios sensitivos paravertebrales torácicos y de otras localizaciones. Suelen detectarse entre 6 y 30 copias del genoma viral por cada cien mil células ganglionares16-18_{. Sin embargo, lo que no está}

nada claro es el tipo de células ganglionares que albergan el ge-noma viral. En el caso del VHS parece bien establecido que son las neuronas19_{, pero en el caso del VVZ es posible que estén}

también implicadas las pequeñas células auxiliares del ganglio, de estirpe no neuronal, que característicamente rodean a las

neu-ronas10_{. Esto podría explicar algunas peculiaridades de las}

mani-festaciones clínicas de la reactivación (zoster), tan distinta en muchos aspectos de la recurrencia del VHS9,10_{. Parece evidente}

que, durante la latencia, al menos cinco regiones diferentes del genoma viral son transcripcionalmente activas, mientras que la expresión del resto de los genes virales parece bloqueada por

ra-zones desconocidas20,22_{. También ignoramos cuál es la función}

específica de los pocos genes que consiguen expresarse durante la latencia, aunque, desde luego, debe estar relacionada con su mantenimiento en tal estado. En latencia, el virus no consigue entrar en un ciclo replicativo normal, con producción de nuevos viriones de progenie, hasta que alguna circunstancia ocasional desbloquea la expresión y permite así la reactivación.

REACTIVACIÓN DEL VVZ DESDE LA

LATENCIA: ZOSTER

que alberga al genoma latente en un nuevo ciclo lítico. El resultado sería la producción de nuevos viriones de proge-nie que caminarían ahora de manera centrífuga por los file-tes nerviosos aferenfile-tes hasta el dermatoma cutáneo corres-pondiente, en el que producirían las lesiones características del zoster. Durante el proceso de reactivación se produce probablemente un cierto grado de destrucción celular en el ganglio, junto con una intensa reacción inflamatoria. El do-lor característico del zoster estaría relacionado con este pro-ceso. En el caso del virus Herpes simplex, la experiencia ha demostrado que son muchos los estímulos que desencade-nan su reactivación, como es el caso de la fiebre, los

trau-matismos, la luz UV, y la inmunosupresión19_{. En lo que se}

refiere al VVZ, sólo la inmunodepresión más o menos evi-dente (y, más concretamente, la deficiencia en la inmunidad celular) induce con relativa eficacia la reactivación y la

pre-sentación clínica de un cuadro de zoster2_{. Es precisamente}

por esta razón por la que el zoster es mucho más frecuente en los ancianos. Por otra parte, parece evidente que el VVZ necesita una inmunodeficiencia más prolongada que el VHS para llegar a reactivarse. En otras palabras, la reactivación del VVZ es, aparentemente, mucho más perezosa y menos frecuente. Esto se pone claramente de manifiesto si consi-deramos que sólo un muy limitado número de personas (probablemente no más del 15-20%) que sufrieron la pri-moinfección (varicela) en su infancia llegan a reactivar al

VVZ (con expresividad clínica) alguna vez en su vida23_.

Más aún, si excluimos a los pacientes con inmunodeficien-cias evidentes, iatrogénicas o adquiridas, los episodios clíni-cos de zoster tienden a ser úniclíni-cos a lo largo de la vida. Un segundo episodio de zoster en personas normales se sufre en menos del 4% de los casos2_{. Esto está en claro contraste}

con los múltiples episodios de reactivación clínica del virus

Herpes simplex.

Por otra parte, aceptando que la reactivación del VVZ es realmente menos frecuente que la de los demás miembros de la familia, en los últimos años se ha suavizado la radicalidad de un antiguo concepto según el cual la reactivación del VVZ tendía a ser siempre sintomática, en contraste con lo

que ocurre con el resto de los Herpesvirus24_{. Aunque es}

difí-cil documentar la reactivación del VVZ en ausencia de le-siones cutáneas (zoster), hoy se acepta la posibilidad de epi-sodios periódicos de reativación subclínica, como demuestra el hecho de que ha sido posible detectar, por PCR, viremia por VVZ hasta en el 19% de los receptores de trasplante de

médula ósea, sin ninguna evidencia de zoster clínico25_.

Tam-bién se ha comprobado que ancianos por otra parte normales sufren episodios transitorios de viremia asintomática por VVZ24_.

TRATAMIENTO DEL HERPES ZOSTER

El manejo del herpes zoster ha sido objeto de una gran variedad de tratamientos, con distintos grados de eficacia, que han ido evolucionando con el tiempo, hasta la aparición de los antivirales que cambiaron las perspectivas. Los objetivos en el tratamiento del herpes zoster son la eliminación de las partí-culas virales, evitar la formación de nuevas lesiones, acortar el tiempo de curación de las mismas, y aliviar el dolor agudo o crónico del zoster (neuralgia asociada a zoster).

Entre los antivirales, aciclovir fue el primer nucleósido con actividad selectiva frente a la familia herpesviridae, ha-biendo demostrado eficacia clínica y bajo nivel de toxicidad. Aciclovir ha sido considerado como tratamiento de referencia en infecciones por virus Herpes simplex tipos 1 y 2 y VVZ en individuos inmunocomprometidos e inmunocompetentes. No obstante debido a su mala biodisponibilidad por vía oral, y al desarrollo de resistencias, se han desarrollado nuevos fárma-cos, los cuales expondremos en el siguente apartado.

En general, aciclovir contribuye a detener la progresión y acelerar la curación del zoster en todo tipo de pacientes, in-cluidos los inmunodeprimidos. Además, su uso tiende a dis-minuir la duración del dolor agudo del zoster, y parece tener también algún efecto positivo sobre la neuralgia postherpéti-ca26-31_{. Igual que en el caso de la varicela, la inmunoglobulina}

de Varicela-Zoster (VZIG) no es de gran utilidad en el trata-miento de zoster.

Por otro lado, en el caso de existir neuralgia, pueden ser necesarios los analgésicos, incluso narcóticos. El tratamiento tópico con corticoides no está indicado. El tratamiento tópico con Iodo-desoxiuridina (IDU) al 5-40% en Dimetil-Sulfóxido (DMSO) es capaz de acelerar la curación y quizás de dismi-nuir el dolor si se aplica precozmente, pero este efecto es mí-nimo. De todas formas, el producto así formulado no se en-cuentra en el mercado y su toxicidad a largo plazo es desconocida32_.

El tratamiento y prevención de la neuralgia post-herpética es un problema especialmente complicado. Se han ensayado muchísimos tratamientos dermatológicos e incluso quirúrgicos.

Inicialmente, se sugirió la eficacia del uso precoz de dosis elevadas de corticoides orales para aliviar el dolor, pero estudios más recientes no han confirmado estos resultados. Se está ensa-yando la eficacia conjunta de los corticoides junto con la terapia antiviral. En cualquier caso, el uso de los esteroides debe res-tringirse a los pacientes con mayor riesgo de neuralgia posther-pética: los ancianos y los que padecen un zoster oftálmico.

se recomiendan ocasionalmente para tratar las uveitis, aunque varios estudios han demostrado que el aciclovir es eficaz, más que los esteroides tópicos. Deben usarse drogas antivirales tópicas o sistémicas siempre que se usen esteroides tópicos.

La resistencia a los antivirales, como el aciclovir, ya es un problema ahora y puede empeorar en el futuro. Se observa sobre todo en pacientes con sida que han sufrido largos tratamientos previos con aciclovir y la resistencia se asocia a la persistencia de lesiones atípicas, que no se curan, con aspecto costroso.

NUEVOS ANTIVIRALES

Como hemos comentado, debido a la baja e impredecible bio-disponibilidad por vía oral (15-30%) del aciclovir y al hecho de presentar una vida media en sangre de 2-3 h, son necesarias dosis de 800 mg, cinco veces al día, vía oral, para alcanzar concentracio-nes en plasma que inhiban la mayoría de las cepas del VVZ.

Debido a estos inconvenientes, en los últimos años han surgido nuevos derivados con actividad frente a los herpervi-rus, buscando una acción selectiva y mejores pautas de dosifi-cación. Aun cuando se han sintetizado varios derivados del uracilo, estos compuestos no han sido finalmente desarrolla-dos debido a su perfil de toxicidad.

Otra vía alternativa de investigación ha sido la síntesis de análogos del aciclovir, con un perfil de actividad antiviral si-milar pero con una mejor biodisponibilidad. Entre ellos, se desarrolló una pro-droga de aciclovir, el-valyl-éster de aciclo-vir (valacicloaciclo-vir), pro-droga que se absorbe muy bien por vía oral y es rápidamente metabolizado en aciclovir por la activi-dad de una hidrolasa. La biodisponibiliactivi-dad conseguida (y por tanto el nivel sérico alcanzado) es entre 3-5 veces mayor que cuando se administra aciclovir convencional. A una dosifica-ción de 1 gramo, tres veces al día, fue comparado con aciclo-vir, 800 mgs., 5 veces al día, 7 días33_{, no observándose}

dife-rencias en cuanto al tiempo de resolución de las lesiones cutáneas ni en la persistencia de la neuralgia.

Dentro de este grupo, surge con fuerza famciclovir, pro-droga, forma oral del penciclovir. Penciclovir presenta una potente actividad frente al virus varicela-zoster (VVZ), y frente a los virus Herpes simplex tipos 1 y 2. Para los agentes antivíricos, la farmacocinética intracelular es un factor deter-minante de su eficacia, y se ha observado que aún cuando penciclovir y aciclovir son moléculas con un similar mecanis-mo de acción, la vida media intracelular del compuesto activo (penciclovir-trifosfato) en células infectadas por VHS tipos 1 y 2 es de 10-20 h y de 7-14 h para el VVZ, las cuales son mucho más prolongadas que la del aciclovir-trifosfato (≤1 h.), que resulta tanto tras la administración de aciclovir como del profármaco valaciclovir. Este hecho sugiere la persistencia de la actividad antiviral en el compartimento intracelular, lo que contribuye a la eficacia clínica demostrada de famciclovir, con la ventaja adicional de que este último tiene una adminis-tración oral menos frecuente que aciclovir.

Famciclovir, es un nuevo agente antivírico oral, activo frente a herpesvirus (Figura 2), que tras pasar por el hígado y transformarse finalmente en penciclovir penetra en la célula infectada. La presencia precisamente de Timidin-kinasa viral permite la transformación eficaz de penciclovir en penciclovir monofosfato (PCV-MP). Enzimas celulares transformarán este producto a difosfato (PCV-DP) y a trifosfato (PCV-TP). Este último, en presencia de la DNA polimerasa viral ocasiona la inhibición de la síntesis del DNA viral. Estas transformacio-nes son marginalmente posibles con enzimas celulares, por lo que en ausencia del virus, en la célula no infectada, el penci-clovir no se transforma, con lo que se asegura su falta de toxi-cidad.

En efecto, la ausencia de efectos adversos ha sido demos-trada en múltiples estudios, en los que se demuestra una

segu-ridad similar a la del placebo34_{, demostrando una excelente}

to-lerancia35_.

La forma activa de famciclovir (penciclovir), presenta una excelente actividad sobre el virus varicela-zoster (VVZ), el VHS-1 y el VHS-2. También ha mostrado una notable activi-dad sobre el virus de la hepatitis B, que se encuentra actual-mente en investigación para su eventual empleo en la clínica.

Penciclovir trifosfato, a diferencia de aciclovir trifosfato, es muy estable en la célula infectada, pudiendo ejercer su ac-tividad antivírica durante un período prolongado de tiempo. Es más, la elevada concentración y estabilidad intracelular de penciclovir trifosfato origina una inhibición prolongada y sus-tancial de la síntesis de DNA viral en las células infectadas, permitiendo por otra parte que penciclovir trifosfato continúe ejerciendo su efecto antivírico después de que las concentra-ciones plasmáticas del fármaco hayan descendido. Todos estos datos se corroboran en estudios clínicos que demuestran que

famciclovir, administrado tres veces al día, es eficaz en el

tra-tamiento del herpes zoster34_{con una seguridad contrastada en}

diversos estudios clínicos36_.

Después de la administración oral de famciclovir, éste es rápidamente metabolizado a penciclovir en el intestino y el hígado, con una biodisponibilidad muy alta (77%), a diferen-cia de aciclovir (20%) y con un perfil farmacocinético lineal y proporcional a la dosis en un rango de 125 a 750 mg.

Después de la absorción gastrointestinal, famciclovir 250 mg, es rápidamente convertido en penciclovir, alcanzando unos niveles plasmáticos de 1,59 mg/L en la primera hora tras la administración.

Varios estudios han demostrado la eficacia de famciclovir en la evolución del herpes zoster y también en el acortamien-to de la duración del dolor.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de famci-clovir, los pacientes fueron tratados con dosis de 250 mg, 500 mg y 750 mg, 3 veces al día durante 7 días

comparativa-mente con aciclovir dosis de 800 mg, 5 veces al día, 7 días36,37

para el tratamiento de zoster no complicado en 545 pacientes inmunocompetentes adultos. El tratamiento se inició en las primeras 72 horas que siguen a la aparición de las lesiones.

El estudio demuestra que famciclovir es tan eficaz como aciclovir en la mayoría de los parámetros valorados (curación de las lesiones, tiempo de formación de costras, cese de apari-ción de nuevas lesiones, desapariapari-ción de las vesículas desapa-rición de las costras), no existiendo diferencias significativas entre los distintos grupos.

En este estudio se utilizó el concepto de DAZ (dolor

aso-ciado al zoster), término acuñado por el Foro Internacional para el Estudio del Herpes, para definir todo tipo de dolor desde el inicio al cese del mismo.

Teniendo esto en cuenta, los autores concluyen que el tiempo de dolor asociado al zoster fue significativamente me-nor (p=0,006) con famciclovir 250 mg, tres veces al día, don-de la mediana don-del tiempo hasta la don-desaparición don-del dolor fue de 12 días, que con aciclovir, 800 mg, cinco veces al día, en donde fue de 69 días.

En resumen, comentan los autores, famciclovir induce una disminución significativa del tiempo del dolor asociado al zoster con una menor dosis y una menor pauta de dosificación que aciclovir, siendo famciclovir un tratamiento eficaz para pacientes con herpes zoster no complicado. Y los resultados refuerzan el hecho importante de tratar a los pacientes lo más pronto posible desde el inicio de las lesiones.

Por último hay que comentar que se ha llevado a cabo un ensayo clínico doble-ciego, aleatorio y controlado con

place-bo38_{en el que fueron incluidos 559 pacientes}

inmunocompe-tentes con un exantema de no más de 72 horas de evolución, durante 7 días. El estudio demuestra que la administración de famviclovir a las dosis de 500 mg dos veces al día, o 750 mg una vez al día durante 7 días fue comparable en eficacia tanto a la dosis de 250 mg tid, como a la de 800 mg de aciclovir cinco veces al día, siendo el perfil de seguridad equivalentes en todos los grupos estudiados.

En conclusión, este estudio demuestra que en el trata-miento de los síntomas agudos del herpes zoster, famciclovir administrado una o dos veces al día, tiene una eficacia com-parable a la de aciclovir administrado cinco veces al día.

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