g d fere l de le d l e

(1)

g

dfereldele

dle

Dra. Carme Bertral ABS Cardona

Dra. Clotilde Morales Unitat de Lípids ALTHAIA Dr. Xavier Puigdengolas CAP Sant Fruitós de Bages

Dr. Joan Tobias CAP Plaça Catalunya. Manresa

(2)

Cas clínic

Dislipèmia mixta

(3)

 Pacient de 38 a.

 Motiu de consulta: HTA

 Es detecta:

 Col T 15.3 mmol/L (593.6mg/dl)

 TG 19.2 mmol/L (1704.96 mg/dl)

 cHDL 0,9 mmol/L (35 mg/dl)

(4)

Actuació davant d’una dislipèmia

 Pacient amb una alteració lipídica detectada per analítica.

 Col, TG, ambdós i/o HDL

 Confirmar-la

 Determinar si és Primària o secundària

 Història clínica, exploració i analítica

 Fer una aproximació de classificació

(5)

Actuació davant d’una dislipèmia

HISTÒRIA CLÍNICA.

Antecedents Familiars 1º grau Antecedents personals

Factors de risc vascular Hàbits tòxics

EXPLORACIÓ FÍSICA- Dipòsits lipídics

Goll

Buffs carotidis Polsos perifèrics Pes, talla –IMC Cintura

ANALÍTICA BÀSICA

Perfil lipídic, Col T, cLDL, TG, cHDL, Glicèmia, biología hepàtica proteinúria en orina recent.

TSH i CK abans d’iniciar qualsevol tractament hipolipemiant.

EXPLORACIONS COMPLEMENTÀRIES ECG

Ecografia abdominal Index turmell-braç (ITB)

(6)

1ª visita

Antecedents familiars :

-Mare - àngor als 60 a.

Afecta de hipercolesterolèmia -Germana de 42 a. Afecta de

- hipertrigliceridèmia de difícil control

- obesitat

- Fill: afecte de HC >percentil 95

(7)

Col

TG

Col

(8)

Antecedents personals: Factors de risc vasculars

 No fumador

 Ingesta enol 40 g. dia

 IMC 30

 No antecedents personals d’interés- No manifestació isquèmica en cap territori

 Treballador de la construcció

 Exercici relacionat amb el seu treball

(9)

Exploració

 TA 130/80

 La TA es controla dins els límits normals.

 Cardio-respitarori normal

 No visceromegàlies

 No dipòsits lipídics

 Polsos perifèrics presents i simètrics

(10)

 Es practica protocol d’estudi

 Es repeteix perfil lipídic per confirmació

Col Total, TG, cLDL, cHDL Descartar secundàries

Glicèmia

Biologia hepàtica TSH

Proteinuria en orina recent

(11)

 Col T 15.3 mmol/L (593.6mg/dl)

 TG 19.2 mmol/L (1704.96 mg/dl)

 cHDL 0,9 mmol/L (35 mg/dl)

 TSH, glucèmia, bioquímica hepàtica i renal normal.

 No proteinúria

(12)

¿Quan no podrem utilitzar la fòrmula de Friedewald per a

estimar el c-LDL?

Quan els triglicèrids són superiors a 400 mg/dl.

En aquest cas s’ha de realitzar una ultracentrifugació, o altres

tècniques de mesura de c-LDL directe

c-LDL = CT – (c-HDL + c-VLDL) TG / 5

(13)

Home de 38 a. Col i TG

 Es constaten les xifres anteriors

 Es descarta sigui secundària

(14)

Home de 38 a.

-

Amb les dades de que disposem:

Quin tipus de dislipèmia té aquest pacient?

(15)

Segons fenotipus lipídic:

Classificació simplificada o terapèutica recomanada per la SEA

Hipercolesterolèmia : colesterol total >200 mg/dl

 -lleu: CT 200-250 mg/dl.

 -moderada: CT 250-300 mg/dl.

 -severa: CT > 300 mg/dl.

Hipertrigliceridèmia : colesterol total < 200 mg/dl i TGC > 200 mg/dl.

 -lleu: TGC 200-400 mg/dl.

 -moderada: TGC 400-1.000 mg/dl.

 -severa: TGC > 1.000 mg/dl.

Hiperlipèmia mixta o combinada: colesterol total > 200 mg/dl i TG > 200 mg/dl.

(16)

Quin tipus de dislipèmia és?

 Hiperlipèmia mixta severa

(17)

¿Quin fenotipus de Fredrickson (OMS) presenta aquest pacient?

¿Té quilomicrons en serum?

I IIa IIb III IV V

Tras 24h

en nevera

(18)

Segons

Segons fenotipus fenotipus lipoproteï lipoprote ï nes: nes : Classificaci

Classificació ó Dislipè Dislip èmies mies Fredrickson Fredrickson

LDL – low-density lipoprotein; IDL – intermediate-density lipoprotein; VLDL – very low- density lipoprotein. (High-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels are not considered in the Fredrickson classification.)

Fenotipus

I IIa IIb III IV V

Lipoproteïna elevada Quilomicrons

LDL LDL i VLDL

IDL VLDL VLDL i Quilomicrons

Aterogenicitat

No en te +++

+++

+ +

Prevalencia

Rara Comú Comú Intermedi

Comú Rara Colesterol

Normal o

Normal o Normal o

Triglicerids

Normal

(Adapted from Yeshurun et al., 1995)

(19)

¿Quines són les principals dislipèmies primàries que es manifesten com a

dislipèmia mixta?

 Hiperlipèmia Familiar Combinada

 Hiperlipoproteïnemia tipus III o disbetalipoproteïnèmia

(20)

Disbeta- HP III HFCombinada

Prevalència Herència Edat aparició

1-5/5000

Autossòmica recessiva >20 a.

0,5 - 1%

Autossòmica Dominant

> 30 a.

Col(mg/dl) TG

> 300

< 400

< 500 Lipoprot Partícules remanents

Banda Beta ampla

LDL i VLDL Síntesis Apo B Xant tend Xantomes palmars i tuberosos i

eruptius

No Edad malaltia

coronaria

Freqüent MVP i MC prematures

>40 Ant hiperlipemia en

familiars de 1º ^50%

+obes,diabet,HTA Si Si

Defecte molecular E2/E2 No s’ha trobat

(21)

(22)

Hiperlipèmies mixtes

(23)

Criteris de sospita de la Hipercolesterolèmia Familiar Combinada

 Dos o més familiars de primer grau amb hiperlipèmia mixta o fenotipus canviants.

 Colesterol total i/o TG > percentil 90.

 Descartar hiperlipèmias secundàries.

 Criteris d’exclusió:

 Xantomes tendinosos o C-LDL >300 mg/dL en dos o més familiars de primer grau.

 IMC >35 Kg/m ² .

 HbA1C > 8%.

 Hipotiroïdisme no controlat.

 Consum elevat d’alcohol.

 Freqüent associació amb síndrome metabólica.

(24)

 Redefinició:

 Hipertrigliceridèmia>1,5 mmol/l (130 mg/dl)

 Hiperapobetalipoproteïnèmia Apo B>120 mg/dl

 Al menys un familiar amb malaltia coronària prematura.

 No és necessari la presència de hipercolesterolèmia.

 Nou fenotipus amb risc elevat d’aterosclerosis.

 No existeix cap marcador genètic específic per a la HFC.

 Ampla bateria de gens moduladors i de factors

ambientals predisponents.

(25)

Diagnòstic de la HLP III

 Xantomes cutanis : palmars estriats.

 Malaltia vascular: perifèrica i CI.

 CT i TG > percentil 90.

 Banda beta ampla per electroforesis en agarosa o acetat de cel·lulosa.

 Ultracentrifugació (dades en mg/dL)

 c-VLDL/ TG > 0.30

 c-VLDL/ tg-VLDL > 0.42

 Genotipus apo E: E2/E2 o variants d’apo E associades.

(26)

Separació de lipoproteïnes per electroforesis

(27)

(28)

Isoformes d’apo E

DETERMINADES GENÈTICAMENT: CROMOSOMA 19

E4 E3 E2

Frecuencia en

la población (%) 7-19 72-85 2-12

Activ. unión rLDL (%) 100 100 2

Activ. unión LRP (%) 100 100 50 Preferencias por

lipoproteínas VLDL HDL HDL

Asociación c-LDL c-LDL e HLP III

(29)

Factors que associats al genotipus ε 2/2 poden desencadenar una HLP III

 Dieta rica en greix saturat i/o colesterol.

 Alcohol

 Obesitat o sobrepés.

 Diabetis mellitus o intolerància a la glucosa.

 Hipotiroïdisme.

 Menopausa.

 Altres: Gota, HTA, gammapatíes monoclonals, síndrome nefrótica, hemocromatosi.

(30)

Genotipus d’apo E i disbetalipoproteïnèmia

 Un ~1% de la població es homozigota per l’alel ε 2.

 Un ~1% dels ε 2/2 desenvolupa un HLP tipo III

 Existeixen una sèrie de factors que associats a aquest genotipus afavoreixen el desenvolupament d’una

HPL tipus III.

 Existeixen >20 variants rares de la apo E que s’ associen amb la HLP tipus III, algunes de les quals s’hereden de forma autosòmica dominant i que

genotipicament poden no ser ε2.

(31)

Home de 38 a.

 Tenint en compte les possibilitats diagnòstiques sol·licito genotipus apo E i determinació de

Apo B

 Apo B 135 mg/dl

 E3/E4

 Diagnòstic HIPERLIPÈMIA FAMILIAR COMBINADA

(32)

Home de 38 a. Amb dislìpèmia mixta severa

 Es donen normes DIETÈTIQUES i Estil de vida saludable

 S’inicia tractament farmacològic amb certa urgència degut a les xifres de TG elevats > 1000 mg/dl. Gemfibrozil 600 mg/12h i Pravastatina 20 mg/24h

 4 mesos després d’iniciar tractament amb fibrat, estatina i normes dietètiques

Col T- 505mg/dl, TG-614 mg/dl

 S’intensifica dieta i s’augmenta la Pravastatina 40mg/dia

 3 mesos després:

Col T-5.4 mmol/L( 209 mg/dl), TG 1.43 mmol/L( 126.9 mg/dl) cHDL 0.9 mmol/L ( 35 mg/dl)

 IMC - 25

(33)

 Als 6 mesos No ve a la consulta

 Apareix al cap d’un any

 Col T - 9 mmol/L (360 mg/dl)

 TG 7 mmol/L ( 620 mg/dl)

Home de 38 a. Amb dislìpèmia mixta severa

IMPORTÀNCIA DE MANTENIR EL TRACTAMENT DIETÈTIC I

FARMACOLÒGIC

(34)

Cas clínic

Hiperoclesterolèmia

Primària

(35)

 L’envia el metge de capçalera per estudi familiar

 Colesterol total de 448 mg/dl

Dona de 41 a.

(36)

Dona de 41 a

1ª visita : Colesterol total 448 mg/dl

Antecedents familiars : -Mare - àngor als 50 a.

Afecta de hipercolesterolèmia -Germà de 38 a. 2 IAM amb

2 revascularitzacions i 2 stents

Hipercolesterolèmia Antecedents personals:

Fumadora de 1 paquet al dia

(37)

Dona de 41 a.

Exploració.

- TA 90/55 - IMC- 22

- Dipòsits lipídics - Arc corneal - Xantelasmes

- Tendó aquili engruixit (subjectiu)

Resta d’exploració per aparells i sistemes normals.

(38)

Dona de 41 a.

41 a.

69 a. 73 a.

38 a.

(39)

Dona de 41 a

Donada la Hª familiar i el Col Total que aportava

1. Sol·licito nova analítica de confirmació

2. Descarto altres causes de hipercolesterolèmia.

3. Dono consells d’estil de vida saludables

1. - Deixar de fumar

2. - Dieta hipocolesterolemiant

3. - Fer exercici

4. La cito en dues setmanes.

(40)

Dona de 41 a

2ª visita

 Colesterol Total...9, 8 mmols/L - (378,28 mg/dl

 TG ... 0,6 mmols/L - (53,16 mg/dl)

 cHDL ...1,03 mmols/L - ( 39,75 mg/dl)

 cLDL ... 8,6 mmols /L- (332 mg/dl)

 TSH, glucèmia, bioquímica hepàtica i renal normal.

 No proteinúria

(41)

Dona de 41 a.

- He descartat que sigui secundària

Amb les dades de que disposem:

Quin tipus de dislipèmia te aquesta pacient?

(42)

Segons fenotipus lipídic:

Classificació simplificada o terapèutica recomanada per la SEA

Hipercolesterolèmia : colesterol total >200 mg/dl

 -lleu: CT 200-250 mg/dl.

 -moderada: CT 250-300 mg/dl.

 -severa: CT > 300 mg/dl.

Hipertrigliceridèmia : colesterol total < 200 mg/dl i TGC > 200 mg/dl.

 -lleu: TGC 200-400 mg/dl.

 -moderada: TGC 400-1.000 mg/dl.

 -severa: TGC > 1.000 mg/dl.

Hiperlipidèmia mixta o combinada: colesterol total > 200 mg/dl i

TG > 200 mg/dl.

(43)

Dona de 41 a.

- He descartat que sigui secundària

Amb les dades de que disposem:

Quin tipus de dislipèmia te aquesta pacient?

 Hipercolesterolèmia severa

 Hipercolesterolèmia primària

(44)

Hipercolesterolèmies Primàries

1. Hipercolesterolèmia familiar monogènica (HF) Homozigota o heterozigota

2. Apolipoproteïna B 100 defectuosa familiar (Apo B- DF) 3. Hipercolesterolèmia poligènica (HCPol)

4. Hiperlipoproteïnèmia familiar combinada (HFC)

(45)

BUDELL TEIXITS

EXTRAHEPÀTICS

Colesterol HDL CE>TG IDL

VLDL

TG > CE

REMANENTS CE>TG QUILOMICRÒ

TG > CE

VIA EXÒGENA VIA ENDÒGENA

GREIXOS DE

LA DIETA ÀCIDS BILIARS +

COLESTEROL

FETGE

Receptor Remanent

LIPOPROTEINLIPASA LIPOPROTEINLIPASA

LDL CE

Receptors LDL

E

C’s B-48 _E ^B-48 ^E ^C’s ^B-100 ^E

B-100 B-100

A-1 A-2

LCAT PLASMÀTICA

TEIXIT ADIPÓS I MUSCULAR TEIXIT ADIPÓS I MUSCULAR

Receptor LDL

circulació (LPL) (LPL)

circulació

(46)

HF ApoB - DF

HFC HCPol

Edad inici Nèixer Nèixer Pubertat >20 a.

Col(mg/dl) Homoz 600-1200 Heteroz 350-450

250-400 ^250-400

TG: 500

260-350 Lipoprot LDL LDL LDL i VLDL LDL

Xant tend Si Si No No

Edad malaltia

coronària Homoz < 20

Heteroz 30-50

< 40 < 40 >60

Ant hiperlipemia

en familiars de 1º 50% 50% 50% 10%

+obs, diabet, HTA

No No Si ^No

Defecte Mutacions gen del Gen ^{No s’ha} ^{No s’ha}

(47)

Hipercolesterolèmia Familiar Criteris diagnòstics del MED-PED

Historia familiar

- Familiar de 1er grado con antecedentes de CI precoz 1 - Familiar de 1er grado con c-LDL > percentil 95 2 - Familiar de 1er grado con xantomas y/o arco corneal. 2 - Niños < 18 años con c-LDL > percentil 95 ² Historia personal

- Evidencia de enfermedad coronaria prematura 2 - Evidencia de enfermedad vascular o periférica

prematura

1 Examen físico

- Xantomas 6

- Arco corneal < 40 años 4

Analítica

- CLDL > 330 mg/dL (>8,5 mmol/L) 8 - CLDL 250-329 mg/dL (6,5-8,4 mmol/L) 5 - CLDL 190-249 mg/dL (5,0-6,4 mmol/L) 3 - CLDL > 330 mg/dL (>8,5 mmol/L) ¹ Análisis genético

Mutación conocida del gen del receptor de las LDL ⁸

CRITERIS DE VALORACIÓ

8 punts = Diagnòstic de certesa 5-7 punts = Diagnòstic probable 3-4 punts = Diagnòstic possible

Total = 8 punts = DIAGNÒSTIC DE CERTESA

1

20 punts

(48)

MedPed

(Make Early Diagnosis Prevent Early Death)

• Programa de Estados Unidos

• Los criterios diagnósticos se centran en los niveles de cLDL elevados , en la Hª familiar y en la transmisión dominante.

• Criterios clínicos validados con determinación genética: El punto de corte del

cLDL tiene una especificidad 98% y sensibilidad del 87%

(49)

Xantomes tendinosos

(50)

Xantomes tendinosos

(51)

Dona 41 a

 Hipercolesterolèmia familiar heterozigota

(52)

 LDL percentils

(53)

Hem de calcular el risc vascular per decidir tractament ??

 NO- Ja es considera d’alt risc vascular

 Hi ha una gradació dels risc específica per

aquesta malaltia que és considerada crònica i està subvencionat el tractament

(54)

Factors de risc principals de malaltia cardiovascular precoç (MCVP) en la HFH

1. Edat

1. Homes = o > 30 a.

2. Dones = o > 45 a. o postmenopàusiques

2. Tabaquisme

3. Hª familiar de malaltia coronària precoç en familiars de primer grau

1. < 55 a. en familiars homes

2. < 65 a. en familiars dones.

4. Concentracions de cLDL > 330 mg/dl (8,5 mmols/l)

5. cHDL < 40 mg/dl (1 mmol/l)

6. Hipertensió arterial >140/90 mmHg

7. Diabetis Mellitus

8. Lp(a) >60 mg/dl

Grupo internacional sobre tratamiento de la Hipercolesterolemia Familiar. Guías de diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterozigota. Atherosclerosis. Ed Esp.2004; 4:247-259

(55)

Categories de risc ( Guies de diagnòstic i tractament de la HFH, grup internacional Hipercolesterolèmia Familiar)

 Baix risc als 10 anys : sense factors de risc principals

 Risc moderat als 10 anys: amb 1 factor de risc principal

 Risc elevat als 10 anys :

1. amb 2 ó + factors de risc principals

2. aterosclerosi subclínica:

1.

Gruix de la íntima mitja carotídia>0,10cm

2.

IBT<0,9

3.

MCV clínica

Grupo internacional sobre tratamiento de la Hipercolesterolemia Familiar. Guías de diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterozigota. Atherosclerosis. Ed Esp.2004; 4:247-259

(56)

Objectius de tractament de cLDL segons les categories de risc.

 Si no s’acompleixen aquests objectius, les reduccions mínimes de cLDL: 40%

50% 60%

Categories de risc Objectiu òptim mg/dl

Objectiu òptim mmol/l

Risc baix als 10 a. 160 4,1

Risc moderat als 10 a. 130 3,4

Risc elevat a 10 a. 100 2,6

(57)

- Monogèniques

Homozigots Heterozigots

- Altres hipercolesterolèmies primàries

- Poligèniques

Hipercolesterolèmies

(58)

- Malaltia hereditària autossòmica dominant, transmissió vertical.

Mutació en el gen del receptor de LDL, amb la disminució del aclariment plasmàtic de

cLDL, augmentant la concentració en plasma.

HIPERCOLESTEROLÈMIA

MONOGÈNICA

(59)

HIPERCOLESTEROLÈMIA MONOGÈNICA

HOMOZIGOTS- No tenen receptors.

- És la única hipercolesterolèmia primària que es manifesta des de la infància.

- 1/1.000.000 d’acabats de nèixer.

HETEROZIGOTS

- Expressen la 1/2 dels receptors que els individus normals.

- És la malaltia monogènica més freqüent - 1/500 persones de la població general

- 1/20 supervivents de infart de miocardi < 55a.

(60)

CLÍNICA

- Dipòsits de LDL en tendons i pell.

Xantomes tendinosos Arc corneal

Xantelasmes

- Es caracteritza per augment del cLDL i TG normals.

HIPERCOLESTEROLÈMIA

MONOGÈNICA

(61)

Hipercolesterolèmia Familiar

Homozigota

Valors mitjos de cLDL 600-1000 mg/Dl

- Dipòsits a pell- Cuixes, mans, glutis Xantomes tendinosos.

- Desenvolupament precoç i accelerada de la malaltia ateròscleròtica de les coronàries, mort precoç IAM o mort abans dels 30 a.

DIAGNÒSTIC: Es basa en la clínica i en la transmissió vertical.

Nen petit amb xantomes i cLDL elevades.

(62)

Hipercolesterolèmia Familiar Heterozigota HFH

DIAGNÒSTIC

- 1-CLÍNIC:

- Criteris del MED- PED (OMS) cLDL> 300 - 600 mg/dl.

- Hª familiar de CI precoç i de hipercolesterolèmia

- 2-GENÈTIC

- Identificar la mutació

LIPOCHIP

Diagnòstic de HFH

Certesa > 8 punts

Probable 6-7 punts

Possible 3-5 punts

(63)

Cardiopatía isquèmica precoç - Edat i sexe-

En homes apareix 10 anys abans que les dones

Hipercolesterolèmia Familiar Heterozigota HFH

HOMES 30-40 ANYS

DONES 40-50 ANYS

(64)

Hipercolesterolèmia Familiar Heterozigota HFH

 Diferents factors ambientals i genètics poden contribuir a accelerar la aparició de

coronariopatia.

- Tabac - cHDL

- Genotipus de apoE- ( E4- 4% més elevat el cLDL)

- Lp(a).

(65)

Defecte Familiar Apo B - Clínicament indiferenciable.

- Diagnòstic genètic.

- Mateix plantejament terapèutic que la HFH

ALTRES HIPERCOLESTEROLEMIES PRIMÀRIES

(66)

Apo B100 defectuosa familiar

 Mutació en l’aminoàcid 3.500 de la apo B100

 Disminueix l’unió LDL - receptor

 5% dels diagnosticats com a HF pateixen aquets entitat

 Clínica: - Hipercolesterolèmia

 - Xantomes tendinosos

 - Malaltia coronària precoç

 Diagnòstic: estudi genètic

(67)

Hipercolesterolèmia Poligènica

- Individus amb cLDL superior al percentil 95 per edat i sexe, en el que no és pot demostrar herència monogènica.

- Etiologia multifactorial.

- Els receptors són normals en nº.

- El defecte està en el reconeixement i unió al receptor i disminueix l’aclariment plasmàtic del cLDL

- Prevalença del 5% de la població adulta.

- Es manifesta a partir dels 20 a.

- El risc de CI és elevat >60 a.

- El Diagnòstic s’estableix per exclusió.