ó Y Z Y Z : : : O: -

José Luis Ravelo Socas Tema 6 Reacciones de compuestos carbonílicos. Formación de enlaces C-C: Alquilación de carbonos nucleofílicos. Enolatos y enaminas.

6.1 MECANISMO Y ESTEREOQUÍMICA. REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBONILO.

C O

C O :

::

-

+

ó Y Z Y Z

:

-

+

Las consecuencias de este balance electrónico en la reactividad son:

C C : O:

-

C C O H

C C O H Nu

:

: : -

Nu:

B:

Adición Enolización

C C OH

C C OE H

C C OH H Nu Nu:

Adición Enolización +

E=H⁺

+H

+H

+E

-H

-H

-E

-H

Condiciones básicas

Condiciones ácidas

Podemos comparar estas reacciones con la sustituciones nucleofílicas y la eliminaciones a carbono saturado ya vistas, tanto en medio ácido como básico.

Enlace simple (C-OZ) Enlace doble (C=O) C O

::

Nu:-

H⁺ C O

::

C O C

:: Nu:-

H⁺ Nu:- H

C OZ C

:: H⁺

Nu:- H

C OZ :: Nu:-

C OZ

:: H⁺

Nu:-

(S_N2, 1 etapa)

(S_N1, 2 etapas)

(Eliminación) (Enolización)

(Adición-básica, Nu fuertes, 1 etapa)

(Adición catalizada por ácidos, 2 etapas)

La única diferencia clara entre las reacciones a carbono saturado y al grupo carbonilo, es que estas últimas son reacciones de equilibrio reversible.

En la siguiente etapa, existen varios posibles modos de reacción para el producto de adición inicial.

José Luis Ravelo Socas

a) Adición simple

O Nu R R´

:

-

Producto estable o reversible al carbonilo inicial

b) Adición-eliminación

c) Sustitución

HO Nu R R´

:

C Nu R R´

+

C Nu R R´

+

:

O Nu

R L

:

-

C O R Nu

+ :L

Caso (A): El producto de adición es estable.

C O C

H

CH

+ LiAlH

OH C

C

H

CH

H

O CN

+ HCN OH

Caso (B): El producto de adición-eliminación.

+

C O

+ HO-R C

O R

+ NH

-R

+ R-CH

-CO-R´

C RO OR

HO-R

Ión oxonio Cetal

C N-R

C C R CO-R´

Caso (C): El producto de sustitución.

La enolización produce nucleófilos o grupos electrón-donantes, mientras que el carbonilo es un aceptor de electrones y los aniones enolatos o enoles pueden reaccionar con otros carbonilos.

José Luis Ravelo Socas

: C C O

- + R-L C C

: O:

-

C C O-R + R-L

C C O R

O-alquilación

C-alquilación

Finalmente, la enolización sugiere que otros α-enlaces junto a estos hidrógenos también pueden romperse por el mismo camino, para donar electrones a estas especies deficientes: si el enlace es doble tiene lugar la enolización viníloga, o adición viníloga o conjugada.

Fragmentación

C O C

::

Z -

C O C

::

Z H

C O C

::

Z +

: -

Condiciones básicas

C OH C

::

Z

+

Condiciones ácidas

Enolización viníloga

C O C

::

C

Condiciones básicas

H C C C O

::

C

C

C O C

::

C

H C H

Condiciones ácidas

C OH C

::

C C

C O C

::

C

H

Adición

conjugada

Nu: + C C O

::

C

Nu

Condiciones básicas

C O C

::

Nu: + C

Condiciones ácidas

C OH C

::

C

Nu

Hay que tener en cuenta:

C O C

::

C

C O C

::

+

C

José Luis Ravelo Socas

H

C C O

O H H

C C

O

CH

+ CO

H

C C

∆

O

H C C O

C

H

H

C

H

C C

O

C

H

H

C NC

Fragmentación

Adición conjugada

Estereoquímica.

C O

ππππ

Nu

:

Nu

:

C O

C H

B:

Adición Enolización

Las reacciones de adición al carbonilo ocurren perpendicularmente al plano de la molécula, al enlace π, y así se facilita el solapamiento entre el par de electrones de su orbital con el orbital π deficiente del carbonilo. En la enolización, el enlace del hidrógeno del carbono alfa puede romperse paralelo al orbital π del carbonilo, al tiempo que se solapan para obtener el anión enolato o enol.

La enolización sirve para racemizar un carbono alfa asimétrico al carbonilo, aunque el enol no tiene asimetría. La configuración más estable en el carbono alfa resultará del equilibrio de enolización.

O

CH₃ H

H

O(H)

CH₃ H

O

H CH₃

Epímero H menos estable

Epímero más estable Enolato

ó Enol H⁺

ó B^-

José Luis Ravelo Socas 6.2 GENERACIÓN DE CARBONO NUCLEOFÍLICO POR DESPROTONACIÓN.

R-CH₂-C-R´ + NH₂^- O

R-CH₂=C-R´ + NH₃ O:^-

:

:

R-CH-C-R´

O

:-

CH₃-C-CH₂-C-OEt O O

CH₃-C-CH₂=C-OEt O:^- O

:

: CH₃-C=CH₂-C-OEt

O:^- O

:

:

CH₃-C-CH-C-OEt

O O

:-

+ EtOH + EtO^-

R-CH₂-NO₂ + OH^- R-CH-N O O:^-

:- ::

+

R-CH=N⁺ O:: ^- :

O:^- ::

+ H₂O

pKa = 36

pKa = 17

pKa = 15.7

El orden de los sustituyentes con respecto a su habilidad para estabilizar carbaniones es el siguiente:

NO₂ > COR > CN = CO₂R > SO₂R > SOR > Ph = SR >> H > R (sacado de la obsevación de los valores de las tablas de pKa).

R-C-CH

+ R-CH

O

O

R-C-CH

+ R-CH

OH O

:

-

ó OH

ó H

O

t-BuOH, pKa = 19

EtOH, pKa = 17 H₂O, pKa = 15.7

Solo convierten una parte pequeña de la cetona en su anión. Con alcóxidos terciarios (más básicos), el equilibrio ácido-base se ve más favorecido y se podrán estabilizar mejor estas bases (enolatos).

R-C-CH

+ R

CO

O

R-C-CH

+ R

COH O

:

-

R

C:

, CH

-S-CH

R

N:

O

Una de las bases más usadas para este propósito es:

LDA = [(CH

)

CH]

NLi

[(CH

)

CH]

NH + n-BuLi [(CH

)

CH]

NLi + n-BuH

Es una base fuerte, y lo suficientemente grande para no actuar como nucleófilo (evita reacciones secundarias).

José Luis Ravelo Socas

R-C-CH

+ [(CH

)

CH]

NLi O

R-C-CH

+ [(CH

)

CH]

NH O

:

-

[(CH

)

Si]

N

Li

ó [(CH

)

Si]

N

Na

[(CH

)

Si]

NH + n-BuLi [(CH

)

Si]

NLi + n-BuH

6.3 REGIOSELECTIVIDAD Y ESTEREOSELECTIVIDAD EN LA FORMACIÓN DE ENOLATOS.

R

CH-C-CH

-R´

O

R

C=C-CH

-R´ ó O:

R

CH-C=CH-R´

O:

::

: : B:

La composición de una mezcla de enolatos puede ser gobernada por factores cinéticos o termodinámicos.

R

CH-C-CH

-R´ + B:

O R

C=C-CH

-R´ = A O:

R

CH-C=CH-R´ = B O:

::

: :

K_a

K_b

[A]

[B] =

K_b

control cinético

R

CH-C-CH

-R´ + B:

O R

C=C-CH

-R´ = A O:

R

CH-C=CH-R´ = B O:

::

: :

K_a K_-a

K_b K_-b

[A]

[B] =

control termodinámico

K =

K_b / K_-b

K

Las condiciones ideales para lograr un control cinético en la formación de un enolato a partir de una cetona, son:

1. La desprotonación es rápida, cuantitativa e irreversible. Esto se logra experimentalmente, por el uso de bases muy fuertes como: LDA ó Ph3CLi.

José Luis Ravelo Socas 2. En disolventes apróticos.

3. En ausencia de exceso de cetona.

4. El litio es mejor contraión que el sodio o el potasio para generar regioselectivamente el enolato cinético.

Composición de la mezcla de enolatos:

R₂C=C-CH₂-R´ + O:^-

R₂CH-C=CH-R´

O:^-

:

:

: :

R₂C=C-CH₂-R´ + O-COCH₃

R₂CH-C=CH-R´

O-COCH₃

R₂C=C-CH₂-R´ + O:^-

R₂CH-C=CH-R´

O:^-

:

:

: :

R₂C=C-CH₂-R´ + O-Si(CH₃)₃

R₂CH-C=CH-R´

O-Si(CH₃)₃ Ac₂O

(CH₃)₃SiCl

Ejemplos:

a) Regioselectividad. termo. cine. cine.

O H₃C

O:^- H₃C

O:^- H₃C

O C₆H₅

O:^- C₆H₅

O:^- C₆H₅

: : ::

: :

: : +

+ LDA/DME

Et₃N/DMF

28 : 72 78 : 22

LDA/THF/-70º KH/THF

0 : 100 100 : 0

C₃H₇-C-CH₃ O

C₃H₇-C=CH₂ O:^- :

:

LDA/THF/-70º 100%

b) Estereoselectividad.

O

Control cinético: LDA/THF

CH

-CH

-C-C(CH

)

H

C H

O:

C(CH

)

H

C H

C(CH

)

O:

: :

:

Z E

:

> 98 : < 2

+

José Luis Ravelo Socas En presencia de exceso de cetona puede darse un control termodinámico y aumentar la proporción del isómero E.

O

H

C H

C

O

Li

H

C H

C

THF, 0ºC

C₆H₁₁-N-CH(CH₃)₂ Li⁺

: -

En condiciones termodinámicas, el enolato correspondiente a la desprotonación en el carbono γ es el que se presenta en mayor cantidad.

O C=CH-C-CH

H

C

H

C CH

=C-CH=C-CH

CH

O

O

C=CH-C=CH

H

C

H

C

>>

NH₂Na NH₃ α

αα ββββ α

γγγγ αααα´ γγγγ _{ββββ αααα} αααα´ ββββ αααα αααα´

mayoritario γγγγ (más estable)

minoritario (menos estable)

6.4 ALQUILACIÓN DE ENOLATOS.

La alquilación ocurrirá por un proceso SN2.

EtONa

CH

-C-CH

-C-OEt + CH

(CH

)

Br O O

EtOH

CH

-C-CH-C-OEt O O

(CH

)

CH

(69 - 72%)

(C

H

)

CH-CN + KNH

(C

H

)

C-CN

- (C

H

)

C-CN

CH

-C

H

C₆H₅CH₂Cl

(98 - 99%)

CH

-(CO

Et)

+ Br-(CH

)

-Cl

EtOH

CO

Et CO

Et

(55%)

O

CO

Me

+ Br-(CH

)

-CO

Et

DMF

O

CO

Me

(CH

)

-CO

Et

(85%) El uso de dihaluros permite la formación de anillos.

José Luis Ravelo Socas Por este método es posible obtener anillos de 3, 5, y 6 miembros por alquilación intramolecular.

Cl-(CH

)

-CN + NH

Na CN

Hay que tener en cuenta que los β-cetoácidos y derivados sustituidos del malónico sufren descarboxilación.

O

C C C H O

O R R´

X

CO

OH C C

R R´

X

O C CH

R R´

X

forma enol forma ceto

X = Ar ó R

X = OH

malónico

En el esquema podemos ver un ejemplo.

EtONa

CH₃-C-CH₂-C-OEt O O

EtOH CH₃-C-CH-C-OEt

O O

:-

O

:-

CH₃-C-CH₂ ^CH3(CH2)3Br CH₃-C-CH-C-OEt

O O

(CH₂)₃CH₃

(equivalente sintético de la acetona)

O O

(CH₂)₃CH₃

H⁺ H₂O/OH^-

CH₃-C-CH-C-O^-

∆∆∆∆

O

CH₃-C-CH₂-(CH₂)₃CH₃

(52 - 61%)

La razón de usar etil-acetoacetato como fuente de carbono nucleofílico en vez de acetona, se basa en:

a) El pka del acetoacetato = 10.7, y el pka de la acetona = 20.

b) La acetona puede autocondensarse por reacción con su propio enolato.

c) A menudo es difícil obtener el producto de mono-alquilación limpio en el caso de la cetona.

Otros ejemplos de alquilaciones regioselectivas:

H

C

O Br

LDA

Br

THF, -78ºC

H

C

O

H

C

O

25ºC

H

C O

Br

José Luis Ravelo Socas

CH

O

CH₂=CH-CH₂-Br

CH

O

CH₂-CH=CH₂

(45%) (trans/cis = 20/1) Li/NH₃

CH

O Li

OSiMe

CH

4N⁺F^-/THF 2) C₆H₅CH₂Br

O

CH

C

H

H

C

(89%)

La estereoquímica de la alquilación de enolato ha sido estudiada, para establecer la estereoquímca de los productos de alquilación sobre todo en cetonas cíclicas.

O^- O

Et

O Et +

(1 : 1) EtI

H H

+Li^-O CH₃

H O

(43%) CH₃I

(único producto)

6.5 GENERACIÓN Y ALQUILACIÓN DE DIANIONES.

LDA/THF C-CH₂-C-CH₃

O O

pKa = 9,6 pKa = 20

C=CH-C-CH₃ O^-Li⁺ O

C=CH-C=CH₂ O^-Li⁺ O^-Li⁺ LDA/THF

C-CH₂-C-CH₂-Et

O O

1) Et-I 2) H₂O/H⁺

Podemos controlar la mono-alquilación sin más que elegir la cantidad y naturaleza de la base. Para alquilar ácidos carboxílicos directamente en el carbono alfa, basta usar dos equivalentes de LDA/THF, a través del dianión.

José Luis Ravelo Socas

R-CH-CO₂H R´

LDA 1) C₆H₅(CH₂)₂Br

2) H₂O/H⁺ THF R-CH-CO₂Li

R´

LDA THF

R

R´ O^-Li⁺

O^-Li⁺ (CH₂)₂C₆H₅ CO₂H R´

R

(80 - 90%)

1) C₆H₅CH₂Cl O

CH₃-C-CH₂-CHO ^KNH2

2 eq. CH₂=C-CH=CH O^-Li⁺ O^-Li⁺

2) H₂O/H⁺

O

C₆H₅CH₂-CH₂-C-CH₂-CHO (80%)

O

CH₃-C-CH₂-CO₂Me ^KNH2

2 eq. CH₂=C-CH=C-OMe O^-Li⁺ O^-Li⁺

2) H₂O/H⁺ O

(CH₃)₂C=CHCH₂-CH₂-C-CH₂-CO₂Me (85%)

1) (CH₃)₂C=CHCH₂Br

Efecto del disolvente en la alquilación.

Los disolventes polares-apróticos (DMF, DMSO, HMPA,…) que presentan altas constantes dieléctricas, y grupos funcionales que favorecen enlaces por puente de hidrógeno implican alta reactividad del ión enolato.

O

M

+ disolvente

O

+ [M(disolvente)

]

par iónico par iónico libre catión solvatado

CH

-S-CH

, H-C-NR

, O=P[N(CH

)

]

O

O

DMSO, ε = 47

DMF,

= 37 HMPA,

= 30

En el caso de los disolventes polares-próticos.

O^-M⁺

+ disolvente

O^-

par iónico enolato solvatado

OH

disolvente HO

+ [M(disolvente-OH)_n]⁺

catión solvatado

En el caso de: THF, DME, Et₂O,…, son disolventes poco polares que se coordinan al catión metálico, pero al tener constantes dieléctricas bajas son menos efectivos para separar pares iónicos que los polares apróticos.

José Luis Ravelo Socas

A veces pueden adicionarse al medio de reacción, reactivos quelantes catiónicos, los cuales elevan la reactividad del enolato, ejemplo los éteres corona.

N M

N CH

CH

H

C

H

C

+

TMEDA

O O

O O O O Na

18-crown-6

O O O O

Li

+

12-crown-4

6.6 O-ALQUILACIÓN FRENTE A C-ALQUILACIÓN.

R-C-CH-R´

O R-C-CH

O

:

-

R-C=CH

O:

:

: R-C=CH

O-R´

O-alquilación C-alquilación

La O-alquilación se ve favorecida cuando el enolato, está más libre, es decir en disolventes polares- apróticos; mientras que en disolventes próticos, o débilmente polares se ve favorecida la C- alquilación.

CH

-C=CH-C-OEt + (EtO)

SO

O

K

O

CH

-C=CH-C-OEt + OEt O

CH

-C-CH-C-OEt

O O

Et HMPA 83% : 15% polar aprótico

t-BuOH 0% : 94% polar prótico

THF 0% : 94% poco polar aprótico

El grupo saliente del agente alquilante afecta el tanto por ciento de O-alquilación.

CH

-C=CH-C-OEt + EtX O

K

O

CH

-C=CH-C-OEt + OEt O

CH

-C-CH-C-OEt

O O

X = OTs 88% : 11% Et X = Cl 60% : 32%

X = Br 39% : 38%

X = I 13% : 71%

HMPA

José Luis Ravelo Socas

O-alquilación

CH

O

Br

H

C O

CH

O Br O

LDA Et₂O

LDA Et₂O

O

H

C

Br

CH

-

O Br

Vía

C-alquilación Vía

H O H

C

Br

H

-

O H

C Br

C-alquilación

En enolatos provenientes de cetonas α,β-insaturados por abstracción del protón del Cγ, tenemos tres potenciales sitios de ataque: “Cα”, “Cγ” y el “O”.

La protonación y alquilación en condiciones cinéticas ocurren en el Cα.

CH₃-CH=CH-C-OEt O

CH₂=CH-CH₂-C-OEt + O

CH₃-CH=CH-C-OEt O

1) LiNR₂ 2) H₂O

(87%) (13%)

O

C=CH-C-CH₃ + H₃C

H₃C CH₂=CH-C=CH-CH₂Br ^NH2Na NH₃ α

αα α

γγγγ ββββ CH₃

CH₂=CH-C=CH-CH₂- CH₃

O CH-C-CH₃ C

CH₂ H₃C

ααα α

ββββ γγγγ

(88%)

En el caso del ión fenóxido, se debe tener en cuenta que la C-alquilación destruye la aromaticidad.

José Luis Ravelo Socas

C-alquilación

O^-

O

+ C₆H₅CH₂-Br

DMF ó DMSO

CF₃CH₂OH

OCH₂C₆H₅

OH CH₂C₆H₅

OCH₂C₆H₅ +

O-alquilación O-alquilación 97%

85% : 7%

OH CH₂C₆H₅ CH₂C₆H₅

H

C-alquilación y rearomatización

Con disolventes polares (H2O, ROH,…), la fuerte solvatación implica una disminución de la reactividad del oxígeno y favorece la C-alquilación.

6.7 ALQUILACIÓN DE ALDEHIDOS, ÉSTERES Y NITRILOS.

La alquilación de aldehidos se realiza indirectamente vía enaminas ó vía sales de magnesio de iminas.

(CH

)

-CH-CHO

2) BrCH₂-CH=C(CH₃)₂

(CH

)

-C-CH

-CH=C(CH

)

CHO

(88%)

Ésteres: también requieren bases fuertes para formar sus enolatos y proceder a su alquilación, se utiliza: R2NLi, LDA a baja temperatura.

1) LDA/DME

2) Br(CH₂)₃-CH=CH₂

(86%)

H

C O

O CH

H H

C O

O H

C

H

CH

(CH

)

-CH=CH

3) LDA/DME 4) CH₃I

José Luis Ravelo Socas

Nitrilos: pueden desprotonarse con bases no nucleofílicas, relativamente fuertes: LDA, producen C- alquilación.

LDA/THF

CH

-C N LiCH

-C N

1)

O

2) TMSCl

(CH

)

SiOCH

CH

CH

-C N

CH₂-C N + CH₃N(CH₂CH₂Cl)₂ ^NaNH2 N NC

CH₃ N

EtO₂C

CH3 meperidina (analgésico)

6.8 ENAMINAS Y METALOENAMINAS.

Por condensación de aminas con aldehidos o cetonas, obtenemos iminas.

R-C-R + R´NH

O

R-C-R + H

O N R´

Imina

Si la amina es secundaria:

R-C-CHR₂ + R´₂NH O

Enamina

R´₂N-C-CHR₂ OH

R ^-H2O

+H⁺

R´₂N=C-CHR₂ R

+ ^-H+

R´₂N-C=CR₂ R

El átomo de carbono β en una enamina es un centro nucleofílico.

Esto se utiliza en las alquilaciones:

R´

N-C=CR

R

R´

N=C-CR

R + -

+H⁺

R´

N=C-CHR

R

+

:

R´

N-C=CR

+ CH

-X R

:

R´´

R´

N=C-C-CH

R´´

R

R R

+

2O

O=C-CR

-CH

R´´

R

José Luis Ravelo Socas

De particular interés en síntesis han sido la enaminas derivadas de ciclohexanonas.

N H

O

CH

N

CH

N

CH

H H +

+

9 : 1

= repulsión estérica

Et

O

Et

O CH

COCH

1) N H

2) CH₃CO-CHBr-CH₃ 3) H₂O/H⁺

N CR

R´

R´´-X

:

N CR

R´

+

R´´

H₂O/H⁺

R´-C-CHR

O

También con dobles enlaces electrofílicos podría dar adición conjugada. Las metaloenaminas se preparan por desprotonación de iminas (análogo al ión enolato).

Imina

- R-C-CHR´´

NR´

B:^-

R-C-CR´´

NR´

:

R-C=CR´´

NR´

:-

:

José Luis Ravelo Socas

Las metaloenaminas son más nucleofílicas que los aniones enolato y reaccionan con halogenuros de alquilo bien. Una aplicación es la alfa-alquilación de aldehidos.

(CH₃)₂-CH-C-H + (CH₃)₃CNH₂ O

(CH₃)₂-CH-CH=NC(CH₃)_{3 EtMgBr}

(CH₃)₂-C=CH-N

C(CH₃)₃ MgBr

(CH₃)₂-C-CH=NC(CH₃)₃ CH₂C₆H₅

(CH₃)₂-C-C-H CH₂C₆H₅

O

H₂O/H⁺ (80%)

:

C₆H₅CH₂-Cl

Con cetonas no simétricas da lugar a la alquilación sobre el carbono alfa menos sustituido.

1) N H

3) BuI 4) H₂O/H⁺ 2) EtMgBr/THF

CH

-C-CH-(CH

)

O

CH

-(CH

)

-C-CH-(CH

)

O

6.9 ALQUILACIÓN DE CARBONO POR ADICIÓN CONJUGADA.

La reacción de enolatos con halogenuros de alquilo requieren un equivalente de base, las adiciones conjugadas ocurren con cantidad catalítica de base.

R-C-CHR

+ B:

O

R-C=CR

+ BH O:

R-C=CR

+ O:

X R-C-CR

-C-C:

O X

R-C-CR

-C-CH + B:

O X

Todas las etapas son de equilibrio, el cual se ve favorecido si el producto de partida es un ácido fuerte, y la reacción se lleva a cabo en un medio prótico (ROH), el cual protona el aducto aniónico.

José Luis Ravelo Socas

La adición directa al carbonilo ( en compuestos carbonilicos α,β-insaturadas), suele ser más rápida que la adición conjugada, sin embargo esta última produce el producto más estable, ya que la reacción se lleva a cabo en condiciones de equilibrio.

OLi + (CH₃)₂CH-CO₂CH₃ ^LDA

THF (CH₃)₂C=C-OCH₃

O

C(CH₃)₂-CO₂CH₃ O HO

C(CH₃)₂-CO₂CH₃ -78ºC 88% : 5%

25ºC 7% : 83%

Otros nucleófilos usados en las adiciones conjugadas, además de los enolatos serían: enaminas, cianuros.

N

CH(CH

)

CH

+ CH

=CH-C-CH

O

O

CH(CH

)

CH

CH

CH

-C-CH

O

(66%)

CH

(CO

Et)

+ CH

=C-CO

Et C

H

EtONa/EtOH

(EtCO

)

CH-CH

-CH-CO

Et C

H

(60%)

CN

C

H

-CH-CO

Et + CH

=CH-CN

t-BuOH

CN

C

H

-C-CH

-CH

-CN CO

Et

La adición de cianuro a compuestos carbonílicos α,β-insaturados, generalmente funcionan en presencia de CNK/ROH o incluso se han dado casos con las especies: Et₃Al-HCN o Et₂Al-CN, para lograr un alto grado de control estereoquímico.

José Luis Ravelo Socas

CH

O

H

CO

CH

O

H

CO

CNNa THF/H₂O

(100%)

C

H

CH

H

CO

C

C

H

CH

H

CO

C

Et₃Al

HCN (92 - 93%)

H

C H

C

O O

CN

CN