MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN CISAPRIDE CON AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LA UNIÓN EUROPEA

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ANEXO I

RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS MEDICAMENTOS, TITULARES DE AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN, DOSIS, FORMAS FARMACÉUTICAS,

VÍA DE ADMINISTRACIÓN, PRESENTACIÓN Y TAMAÑOS DEL ENVASE EN LOS ESTADOS MIEMBROS

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MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN CISAPRIDE CON AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LA UNIÓN EUROPEA Member StateMarketing Authorisation HolderNombre comercialDosis:Forma farmacéutica:Vía de administración:EnvaseTamaño del AUSTRIAJanssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension

1 mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m AUSTRIAJanssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria

Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension

1 mg/mlsuspensión oralvía oralsobre20 sobres de 5 ml 50 sobres de 5 ml 20 sobres de 10 m 50 sobres de 10 m AUSTRIAJanssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria

Prepulsid 5 mg Tabletten5 mgcomprimidovía oralblíster10 20 30 50 AUSTRIAJanssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria

Prepulsid 10 mg Tabletten10 mgcomprimidovía oralblíster10 20 30 50 AUSTRIAJanssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria

Prepulsid 20 mg Tabletten20 mgcomprimidovía oralblíster20 BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid5 mgcomprimidovía oraltiras30 UD BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Prepulsid1 mg/mlsuspensión oral (Adultos)vía oralfrasco100 m

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3

BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oralvía oralsobre20 sobres de 5 ml BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid10 mgcomprimidosvía oraltiras100 BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid20 mgcomprimidosvía oraltiras50 comprimidos1 00 U.D. comprimidos BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid10 mgcomprimido efervescentevía oral20 100 BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oral (pediátrico)vía oralfrasco100 ml BÉLGICAJanssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oralvía oralsobre50 sobres de 10 ml DINAMARCAJanssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark

Prepulsid1 mg/mlsolución oralvía oral Frasco (vidrio)200 ml DINAMARCAJanssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Prepulsid10 mgcomprimidovía oral blíster PVC-PE-PVDC/ ALU

50 100

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4

DINAMARCAJanssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Prepulsid20 mgcomprimidovía oral blíster PVC-PE-PVDC/ ALU

50 100 DINAMARCAJanssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark

Prepulsid10 mgLiofilizado oralvía oral blíster PVC-PE / ALUNo es pertinen que no est comercializad o DINAMARCAJanssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark

Prepulsid20 mgLiofilizado oralvía oral blíster PVC-PE / ALUNo es pertinen que no est comercializad o FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid5 mgcomprimidovía oral blíster ALU/PVC/PVDC30 FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid10 mgcomprimidovía oral blíster ALU/PVC/PVDC50 100 FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid20 mgcomprimidovía oral blíster ALU/PVC/PVDC60 FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oralvía oralFrasco (vidrio)100 ml 200 ml FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Prepulsid30 mgsupositoriorectal PVC/HDPE blíster6

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5

FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid Quicklet5 mgLiofilizado oralvía oral blíster aclar/alu28 56 FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland

Prepulsid Quicklet10 mgLiofilizado oralvía oral blíster aclar/alu28 56 FILNLANDIAJanssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo FILNLANDIA

Prepulsid Quicklet20 mgLiofilizado oralvía oral blíster aclar/alu28 56 FRANCIAJanssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Prepulsid 10 mg, comprimé10 mgcomprimidovía oral PVC/PVDC/ Aluminio/ Polietilenoblíster

40 FRANCIAJanssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France

Prepulsid adultes 1 mg/ml suspension buvable en flacon

1 mg/mlsuspensión oralvía oral vial de vidrio200 ml FRANCIAJanssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France

Prepulsid enfants et nourrissons 1 mg/ml suspension buvable en flacon

1 mg/mlsuspensión oralvía oral Vial de vidrio100 ml FRANCIAJanssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France

Prepulsid 5 mg/5 ml suspension buvable en sachet 5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralsobre papelalu/ polietileno/ surlyn

20 40 sobres de 5 ml

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6

FRANCIAJanssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Prepulsid 10 mg/10 ml suspension buvable en sachet 10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobres paper/alu/ polyethelen/ surlyn

20 40 sobres de 10 ml ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Alimix1 mg/mlsuspensión oralvía oral Frasco (vidrio color ámbar)

100ml, 200ml, 5x100m (embalaje para uso hospitala 5x200m (embalaje para uso hospitala 100ml (muestra gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Alimix 5mg, Tabletten5 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitala 20 (muest gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Alimix 10mg, Tabletten10 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitala 20 (muest gratuita

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7

ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Alimix 20mg, Tabletten20 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitalario) 20 (muestra gratuita) ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Cisaprid- Janssen 5 mg, Tabletten 5 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitalario) 20 (muestra gratuita) ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin1 mg/mlsuspensión oralvía oral Frasco (vidrio color ámbar)

100ml, 200ml, 5x100ml (embalaje para uso hospitalario), 5x200ml (embalaje para uso hospitalario), 100ml (muestra gratuita)

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8

ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Propulsin 5mg, Tabletten5 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitala 20 (muest gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin 10mg, Tabletten10 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitala 20 (muest gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin 20mg, Tabletten20 mgcomprimidovía oral PVC-PE- PVDC/Alu blíster Alu/Alu blíster

100 20 50 200(10x20) (embalaje para uso hospitala 20 (muest gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin Beutel 5ml5 mg/5mlsuspensión oralvía oral20X5ml, 50X5ml, 20X5ml (muestra gratuita ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Propulsin Beutel 10ml10 mg/10mlsuspensión oralvía oral20X10m 50X10m 20X10m (muestra gratuita

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9

ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Propulsin lingual 5 mg, Lutschtabletten 5 mgpastilla para chuparvía oral Aclar/Alu blíster Alu/Alu blíster

20 48 20 (muestra gratuita) ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin lingual 10 mg, Lutschtabletten 10 mgpastilla para chuparvía oral Aclar/Alu blíster Alu/Alu blíster

20 48 20 (muestra gratuita) ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin lingual 20 mg, Lutschtabletten 20 mgpastilla para chuparvía oral Aclar/Alu blíster Alu/Alu blíster

20 48 20 (muestra gratuita) ALEMANIAJanssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany

Propulsin Lösungstablette n 10mg

10 mgcomprimido efervescentesvía oral20 GRECIACosmopharm Ltd P.O.Box 42 Korinthos 20100 Greece

Evifix10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAHelp Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece

Lirebin5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 ml 200 ml GRECIAHelp Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece

Lirebin5 mgcomprimidovía oralblíster30 500 (10 x 50) GRECIAHelp Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece

Lirebin10 mgcomprimidovía oralblíster50 (2x25) GRECIABiomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece

Systilan10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10)

(10)

10

GRECIABiomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece

Systilan5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m GRECIABiomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece

Circocric10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIABiomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece

Circocric5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m GRECIAUni-Pharma 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia – Athens Greece

Oferin5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 m GRECIAUni-Pharma 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia – Athens Greece

Oferin10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAChrispa 16th Km Marathona 15344 Palini Athens Greece

Bozaxtral10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Grece

Alimix5 mgcomprimidovía oralblíster30 GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece

Alimix10 mgcomprimidovía oralblíster50 (2 x 25) GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Alimix5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m

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GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece

Alimix5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralsobre20 sobre de 5 ml 50 sobre de 5 ml 20 sobre de 10 ml 50 sobre de 10 ml GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece

Alimix30 mgsupositoriorectalblíster6 GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece

Alimix20 mgcomprimidovía oralblíster60 (3 x 20) GRECIAJanssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece

Alimix10 mgcomprimidoComprimido efervescente blíster20 56 GRECIARafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece

Ruvetine10 mgcomprimidovía oralblíster50 (2 x 25) GRECIARafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece

Ruvetine5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 ml 200 ml GRECIARafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece

Ruvetine20 mgcomprimidovía oralblíster60 (3 x 20) GRECIAGenepharm S.A. 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis Greece

Dolyzinax5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco150 ml

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GRECIAGenepharm S.A. 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis Greece

Dolyzinax10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIABROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece

Lamafer5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m GRECIABROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece

Lamafer5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10) GRECIABROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece

Lamafer10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAKleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece

Kinussen5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10) GRECIAKleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki GREECE

Kinussen10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAKleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece

Kinussen5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 m GRECIAKleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece

Kinussen20 mgcomprimidovía oralblíster60 (3 x 20) GRECIAFaran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece

Cefanyl5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10)

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GRECIAFaran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece

Cefanyl10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAFaran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece

Cefanyl5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 ml GRECIAFarmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece

Nastilox5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 ml 200 ml GRECIAFarmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece Nastilox5 mgcomprimidovía oralblíster frasco

30 (3 x 10) 250 500 1000 GRECIAFarmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece

Nastilox10 mgcomprimidovía oralblíster frasco

50 (5 x 10) 250 500 1000 GRECIAFinifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens Greece

Spabucol10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAFinifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens Greece

Spabucol5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 ml GRECIAAnfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens Greece

Minsk10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAAnfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens Greece

Minsk5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 ml

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GRECIAElpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece

Elpegon5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m GRECIAElpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece

Elpegon5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10) GRECIAElpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece

Elpegon10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIARemedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece

Zenopar5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10) GRECIARemedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece

Zenopar10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIARemedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece

Zenopar5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 m 200 m GRECIAAntor Ltd 4 Omirou 15126 Marousi Greece

Cevilor10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAZikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens Greece

Epasan5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 m GRECIAZikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens Greece

Epasan10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10)

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15

GRECIAHexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece

Cisapride/ Hexal5 mgcomprimidovía oralblíster30 (3 x 10) GRECIAHexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece

Cisapride/ Hexal10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAHexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece

Cisapride/ Hexal5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 ml GRECIAMedichrom S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki Greece

Gastridol1 mg/1 mlsuspensión oralvía oralfrasco200 ml GRECIAMedichrom S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki Greece

Gastridol10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) GRECIAKomep S.A. Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens Greece

Saprimix1 mg/1 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 ml 200 ml GRECIAKomep S.A. Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens Greece

Saprimix10 mgcomprimidovía oralblíster50 (5 x 10) IRLANDAJanssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Prepulsid Suspension1 mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco de vidrio color ámbar200 ml 500 ml

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IRLANDAJanssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Prepulsid Paediatric Suspension

1 mg/mlsuspensión oralvía oralFrasco de vidrio color ámbar100 m IRLANDAJanssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom

Prepulsid Tablets 5mg5 mgcomprimidovía oralALU/PVC/PE/ PVDC blíster6 10 60 84 IRLANDAJanssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Prepulsid Tablets 10mg10 mgcomprimidovía oralALU/PVC/PE/ PVDC blíster

10 30 60 84 90 100 112 120 ITALIAJ.C. Healthcare S.R.L. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Alimix5mg/5 mlsuspensión oralvía oralsobre30 sobres de 5 m ITALIAJ.C. Healthcare S.R.L. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Alimix10mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobre30 sobres de 10 m ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy

Cipril 10 mgcomprimidovía oral blíster30 ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Cipril1 mg/1 mlsuspensión oralvía oral frasco100 m 200 m

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17

ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy

Cipril10 mgGranulado efervescentevía oralsobre30 ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy

Cipril5 mgcomprimido masticablevía oral28 ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy

Cipril10 mgcomprimido masticablevía oral28 ITALIAItalchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy

Cipril5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralsobre30 sobres de 5 ml ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Prepulsid1 mg/1 mlsuspensión oralvía oralfrasco100 ml 200 ml ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Prepulsid10 mgGranulado efervescentevía oralsobre30 ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Prepulsid5 mgcomprimido masticablevía oral blíster28 ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Prepulsid10 mgcomprimido masticablevía oral blíster28 ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Prepulsid5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralsobre30 sobres de 5 ml

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18

ITALIAJanssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy

Prepulsid10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobre30 sobres de 10 m LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Cyprid5 mgcomprimidovía oraltiras20 30 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Cyprid1 mg/mlsolución oralvía oralfrasco100 m LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Cyprid5 mg/5 mlsolución oralvía oralsobre20 sobres de 5 ml LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Cyprid Quicklet5 mgcomprimidovía oralblíster20 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid10 mgcomprimidovía oraltiras40 100 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid20 mgcomprimidovía oraltiras50 100 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid1 mg/mlsolución oralvía oralfrasco100 m LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid30 mgsupositoriorectaltiras6

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19

LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid10 mgcomprimido efervescentevía oral20 100 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid10 mg/10 mlsolución oralvía oralsobre50 sobres de 10 ml LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid Quicklet10 mgcomprimidovía oralblíster20 56 100 LUXEMBURGOJanssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium

Prepulsid Quicklet20 mgcomprimidovía oralblíster20 56 100 PAÍSES BAJOSJanssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Prepulsid suspensie voor oraal gebruik 1 mg/ml

1 mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco PAÍSES BAJOSJanssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands

Prepulsid Tabletten 5 mg5 mgcomprimidovía oraltiras PAÍSES BAJOSJanssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands

Prepulsid Tabletten 10 mg10 mgcomprimidovía oraltiras PAÍSES BAJOSJanssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands

Prepulsid Tabletten 20 mg20 mgcomprimidovía oraltiras PAÍSES BAJOSJanssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Prepulsid Zetpillen 30 mg30 mgSupositoriorectaltiras

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PORTUGALLaboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal

Ciside10 mgcomprimidovía oralPVC/aluminio blíster10 60 PORTUGALLaboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal

Ciside1 mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco de vidrio color ámbar200 m PORTUGALLaboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal

Clotioride5 mgcomprimidovía oralPVC/aluminio blíster10 60 PORTUGALLaboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal

Clotioride10 mgcomprimidovía oralPVC/aluminio blíster60 PORTUGALLaboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal

Clotioride30 mgsupositoriorectalPVC polietileno alveole10 PORTUGALLaboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal Clotioride1 mg/mlsuspensión oralvía oralFrasco de vidrio color ámbar, PVC/alum. cap

200 m

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PORTUGALLabesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal

Hagasical10 mgcomprimidovía oralPVC/aluminio blíster60 PORTUGALLabesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal

Hagasical1 mg/mlsuspensión oralvía oralFrasco de vidrio color ámbar200 ml PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Prepulsid5 mgcomprimidovía oralPVC/PVDC/PE/ Aluminio Blíster

10 20 60 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid10 mgcomprimidovía oralPVC/PVDC/PE/ Aluminio Blíster

10 60 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid10 mgcomprimido efervescentevía oralSobre Aluminio/ Aluminio20 56 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Prepulsid10 mggranulado efervescentesvía oralPolietileno, aluminio y sobre de papel

20 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid20 mgcomprimidovía oralPVC/PVDC/PE/ Aluminio Blíster

60

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PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid30 mgsupositoriorectalPVC y polietileno6 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oralvía oralFrascos de vidrio color ámbar100 m 200 m PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Prepulsid5 mg/5 mlsuspensión oralvía oralPolietileno/ aluminio/papel/ ionomer sobre

20 and 50 sobre de 5 m PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralPolyethylene/ aluminio/papel/ ionomer sobre

20 and 50 sobre de 10 m PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid Quicklet5 mgcomprimido dispersablevía oralblíster Aclar/Aluminio16 28 56 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal

Prepulsid Quicklet10 mgcomprimido dispersablevía oralblíster Aclar/Aluminio16 28 56 PORTUGALJanssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Prepulsid Quicklet20 mgcomprimido dispersablevía oralblíster Aclar/Aluminio16 28 56

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23

ESPAÑALab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain

Arcasín10 mgcomprimidovía oralblíster50 ESPAÑALab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain

Arcasín10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobre (papel)50 ESPAÑALab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain

Arcasín20 mgcomprimidovía oral blíster30 ESPAÑALab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain

Arcasín1 mg/1 mlsuspensión oralvía oral frasco100 ml 200 ml ESPAÑALab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain

Arcasín5 mgcomprimidovía oral blíster30 60 ESPAÑAS.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain

Fisiogastrol10 mgcomprimidovía oral PVC/AL blíster50 500 ESPAÑAS.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de llobregat Barcelona Spain Fisiogastrol10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobre50 500

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ESPAÑAS.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain

Fisiogastrol1 mg/1 mlsuspensión oralvía oral frasco100 m 200 m ESPAÑAS.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain

Fisiogastrol5 mgcomprimidovía oral PVC/AL blíster30 60 500 ESPAÑAQuimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain

Kelosal10 mgcomprimidovía oralPVC/PVDC/AL blíster50 ESPAÑAQuimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain

Kelosal5 mgcomprimidovía oralPVC/PVDC/AL blíster30 60 ESPAÑAQuimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain

Kelosal1 mg/1 mlsuspensión oralvía oralfrasco (vidrio)100 m 200 m ESPAÑAJanssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain

Prepulsid10 mgcomprimidovía oral blíster50 ESPAÑAJanssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain

Prepulsid10 mg/10 mlsuspensión oralvía oralsobre50 ESPAÑAJanssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain

Prepulsid20 mgcomprimidovía oralblíster30 ESPAÑAJanssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Prepulsid1 mg/1 mlsuspensión oralvía oral frasco (plástico)100 m 200 m

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ESPAÑAJanssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain

Prepulsid5 mgcomprimidovía oral blíster30 60 SUECIAJanssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden

Prepulsid10 mgcomprimidovía oralPVC/ALU blíster50 100 250 100 (embalaje para dosis únicas) SUECIAJanssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden

Prepulsid20 mgcomprimidovía oralPVC/ALU blíster100 SUECIAJanssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden

Prepulsid1 mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco (vidrio)200 ml REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ

Prepulsid Tablets5mgcomprimidovía oralALU/PE/PVC/ PVDC blíster6 10 60 84 REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ

Prepulsid Tablets10 mgcomprimidovía oralALU/PE/PVC/ PVDC blíster10 30 60 84 90 100 112 120 REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Prepulsid Suspension 1 mg/ml 1mg/mlsuspensión oralvía oralfrasco (vidrio)200ml 500ml

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REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ

Prepulsid Quicklet Tables5 mgquicklet comprimidovía oralALU/aclar foil blíster REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ

Prepulsid Quicklet Tables10 mgquicklet comprimidovía oralALU/aclar foil blíster REINO UNIDOJanssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Prepulsid Quicklet Tables20 mgquicklet comprimidovía oralALU/aclar foil blíster

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ANEXO II

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN PRESENTADOS POR LA EMEA

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RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN CISAPRIDA

Cisaprida es un fármaco procinético autorizado en los Estados miembros (EM) de la UE desde 1988 para su utilización en el tratamiento de los trastornos de la motilidad gastrointestinal. Las indicaciones para las que se aprobó cisaprida varían entre los EM e incluyen el reflujo gastroesofágico (RGE) en adultos y niños, la gastroparesia, la dispepsia funcional, la pseudoobstrucción intestinal y el

estreñimiento.

En los últimos cinco años han surgido motivos de preocupación tras haberse informado de

considerables prolongaciones del intervalo QT, arritmias ventriculares, incluido el tipo Torsade de Pointes (TdP), con casos mortales y de muerte súbita, en pacientes que tomaban cisaprida. A la vista de estos datos, desde 1997 el grupo de trabajo de farmacovigilancia (PhVWP) del CPMP analizó el riesgo cardiaco asociado a cisaprida, incluidos los factores de riesgo para este tipo de reacciones adversas. El resultado fue la modificación, en varios Estados miembros de la UE, del resumen de características del producto de los medicamentos que contienen cisaprida. Los Estados miembros han tomado otras medidas, como la de enviar cartas a los facultativos y la realización de programas educativos.

El 3 de mayo de 2000 se constituyó un grupo de expertos ad hoc del CPMP sobre cisaprida con el propósito de revisar los riesgos y beneficios de cisaprida a la vista de la creciente preocupación acerca de su seguridad en relación con la prolongación del intervalo QT y de los informes sobre arritmias cardiacas graves y mortales, así como las actuaciones normativas adoptadas por países terceros. A la vista de estos datos y de la existencia de otras alternativas eficaces, el grupo ad hoc de expertos del CPMP recomendó la restricción de las indicaciones terapéuticas de cisaprida. Además, los EM tomaron varias decisiones en cuanto a los medicamentos que contienen cisaprida: se restringieron las indicaciones en Austria, Bélgica, FILNLANDIAia, Francia, Grecia, Italia, Países Bajos, Portugal, España y Suecia y en Alemania, Luxemburgo y Reino Unido se suspendieron temporalmente las autorizaciones de comercialización (AC).

El 29 de junio de 2000, Alemania sometió una cuestión relativa a los medicamentos que contienen cisaprida de conformidad con el artículo 12 de la Directiva 75/319/EEC del Consejo modificada, requiriendo el dictamen del CPMP acerca de las indicaciones terapéuticas de los medicamentos que contienen cisaprida que todavía estaban justificadas. Alemania consideraba que la utilización de medicamentos que contienen cisaprida plantea motivos de preocupación, ya que podría ocasionar una prolongación sustancial del intervalo QT conducente a arritmias cardiacas potencialmente mortales.

REVISIÓN DE LA EFICACIA

En el CPMP se ha examinado la eficacia de los medicamentos que contienen cisaprida basada en informes de evaluación de ponentes y coponentes y en los datos presentados por los titulares de autorizaciones de comercialización. A continuación se resumen las consideraciones sobre esta cuestión.

EFICACIA DE CISAPRIDA EN INDICACIONES EN ADULTOS REFLUJO GASTROESOFÁGICO (RGE)

CURACIÓN DE LA ESOFAGITIS POR REFLUJO Y ALIVIO SINTOMÁTICO DEL RGE

El CPMP ha evaluado varios estudios publicados y no publicados sobre la utilización de cisaprida en esta indicación, inclusive ensayos comparativos frente a placebo (a dosis bajas, altas y estándar) y ensayos comparativos frente a otros fármacos activos.

Entre los ensayos comparativos frente a otros medicamentos evaluados por el CPMP figuran ensayos que comparan cisaprida con antagonistas H2, ensayos que comparan cisaprida con inhibidores de la

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bomba de protones (IBP) y ensayos que comparan cisaprida con otros procinéticos. Tras la evaluación de estos ensayos, el CPMP ha extraído las siguientes conclusiones:

- Respecto de los ensayos que comparan cisaprida con antagonistas H2, ninguno de los estudios de tamaño pequeño o mediano muestra diferencias estadísticamente significativas entre cisaprida y cimetidina o ranitidina, respectivamente.

- Respecto de los ensayos que comparan cisaprida con IBP, se considera demostrado que cisaprida es indudablemente menos eficaz que los IBP en cuanto a la mejoría de los síntomas del RGE.

- Respecto de los ensayos que comparan cisaprida con otros procinéticos, no es posible extraer conclusiones de los estudios evaluados, ya que ninguno de los fármacos con los que se comparó (domperidona o metoclopramida) pueden considerarse agentes terapéuticos fiables para el tratamiento del RGE.

Se ha analizado, además, un metaanálisis de cisaprida, omeprazol y ranitidina en el tratamiento del RGE, publicado en 1998 por Iskedijan. Dicho metaanálisis proporciona algunos datos a favor de cisaprida en el tratamiento del RGE. Sin embargo, el CPMP considera limitada la validez del mismo ya que contiene resultados incongruentes, en los ensayos no se evaluó la respuesta a placebo y hay otros estudios de cisaprida que no se incluyeron.

Los titulares de autorizaciones de comercialización presentaron otros estudios entre los que se incluían ensayos con cisaprida en pacientes que no respondían bien a otros tratamientos. Se ha llegado a la conclusión de que estos estudios son muy heterogéneos en cuanto a sus criterios de inclusión,

fármacos con los que se compara y tamaños de la muestra. No se remitió ningún estudio que incluyera a pacientes con fracaso terapéutico tras el tratamiento estándar con IBP. Por ello, no se puede extraer ninguna conclusión de estos estudios.

También se han evaluado los ensayos con cisaprida como tratamiento coadyuvante junto a IBP y bloqueantes H2. Se presentaron resultados positivos a partir de los datos disponibles de ensayos en los que cisaprida se había utilizado a dosis de 40 mg al día como tratamiento coadyuvante junto a

bloqueantes H2 en pacientes con RGE. Sin embargo, el tratamiento combinado con bloqueantes H2/cisaprida sigue siendo inferior a otras alternativas terapéuticas, como el tratamiento con IBP. Los ensayos disponibles con cisaprida como tratamiento coadyuvante junto a IBP no revelan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de tratamiento combinado y el grupo de monoterapia.

En conclusión, considerando los datos anteriormente mencionados, cisaprida carece de eficacia terapéutica como monoterapia en el tratamiento del RGE: existe un número sustancial de ensayos con resultados negativos y el número de pacientes correspondiente a ensayos con respuesta positiva en comparación con un placebo es similar al número de pacientes correspondiente a ensayos que no han permitido demostrar diferencias estadísticamente significativas. No se ha demostrado equivalencia con los bloqueantes H2. El tratamiento del RGE con cisaprida es claramente inferior al tratamiento con IBP y no se ha demostrado que el tratamiento coadyuvante con IBP tenga una eficacia superior.

Por ello, según los datos disponibles, no está justificada la indicación de reflujo gastroesofágico debido a la falta de eficacia demostrada. Además, cisaprida presenta un riesgo suficientemente documentado que debe tenerse en cuenta y existen alternativas terapéuticas equivalentes o superiores.

PREVENCIÓN DE LAS RECAÍDAS DE LA ESOFAGITIS POR REFLUJO

A partir de los ensayos comparativos frente a placebo disponibles, no se ha podido demostrar la eficacia de cisaprida en comparación con placebo para evitar las recaídas de la esofagitis por reflujo o la recurrencia de los síntomas de RGE. Además, se han evaluado ensayos comparativos frente a otros fármacos activos, pero su valía no queda clara y no confirman la eficacia de cisaprida en esta

indicación.

También se ha evaluado el metaanálisis llevado a cabo por Iskedijan (1998) con respecto a la prevención de la recaída. Los resultados parecen favorecer a cisaprida (que se muestra superior a ranitidina). Sin embargo, el CPMP destaca que sólo se han incluido los estudios con resultados positivos y los más pequeños de los ensayos negativos. Por ello, el CPMP considera este metaanálisis poco fiable.

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De acuerdo con los datos anteriores, cisaprida carece de eficacia en la prevención de la recaída de la esofagitis por reflujo.

GASTROPARESIA

Respecto de la gastroparesia, el CPMP ha revisado los datos disponibles sobre la utilización de cisaprida.

En cuanto al tratamiento de la gastroparesia diabética, se han evaluado distintos ensayos comparativos frente a placebo y frente a otros fármacos (metoclopramida, domperidona o eritromicina). En ensayos comparativos de corta duración en gastroparesia diabética, los resultados de cisaprida sobre el vaciado gástrico y sobre las puntuaciones de los síntomas son similares a los de domperidona, eritromicina y metoclopramida. El CPMP ha llegado a la conclusión de que, si bien los datos disponibles son

limitados (poblaciones pequeñas), cisaprida tiene cabida en el tratamiento de la gastroparesia diabética aguda.

Se han evaluado también los efectos de cisaprida en pacientes con gastroparesia idiopática, sobre la base de un pequeño número de estudios. Aunque no se ha demostrado con claridad una mejoría significativa de los síntomas con cisaprida en comparación con placebo, existen algunos indicios de que cisaprida podría acelerar el vaciamiento gástrico. Corinaldesi et al. (1987) estudiaron a pacientes con dispepsia idiopática crónica y gastroparesia. Cisaprida produjo una aceleración del vaciado gástrico en algunos pacientes y los autores detectaron significancia estadística. Otros estudios no publicados muestran resultados similares (vaciamiento gástrico más rápido con cisaprida que con placebo).

Respecto de los efectos de cisaprida en pacientes con “otras causas de gastroparesia”, los datos disponibles se han obtenido de un pequeño número de pacientes y no muestran superioridad frente a placebo, o bien se basan en poblaciones heterogéneas. Por ello, estos datos no pueden demostrar la eficacia de cisaprida en estas patologías. El CPMP ha evaluado también algunos metaanálisis que incluyen a pacientes con gastroparesia de distintas causas, pero considera que son de escasa relevancia.

Por lo tanto, a pesar de que los datos disponibles proporcionan algunos argumentos a favor de la eficacia de cisaprida en el tratamiento de la gastroparesia diabética e idiopática, el CPMP considera que persisten las dudas en torno a la eficacia de cisaprida en estas patologías y por ello ha decidido restringir aun más las indicaciones (Sección 4.1 del RCP) de la forma siguiente:

“Tratamiento de la exacerbación aguda y grave de la gastroparesia crónica idiopática o diabética demostrada, cuando fracasan otras opciones terapéuticas.”

Esta indicación fue aceptada por los titulares de autorizaciones de comercialización que presentaron alegaciones verbales al CPMP en noviembre de 2001.

Además, el CPMP considera necesario realizar ensayos clínicos para poder definir mejor la eficacia de cisaprida en las indicaciones restringidas antes mencionadas. Los protocolos para estos ensayos clínicos en adultos con gastroparesia deberán cumplir las siguientes recomendaciones:

- Población definida por las indicaciones terapéuticas del RCP;

- Diseño aleatorizado comparativo frente a placebo. El ensayo no debe tener un diseño enriquecido;

- El criterio principal de valoración debe ser la evaluación sintomática, con criterios secundarios fisiopatológicos.

Algunos de los titulares de autorizaciones de comercialización remitieron propuestas de realización de ensayos de este tipo, que se comentan en la sección “Conclusiones generales sobre beneficio / riesgo”.

DISPEPSIA FUNCIONAL (DF)

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El CPMP ha evaluado un importante número de ensayos clínicos sobre la utilización de cisaprida en la DF. Sin embargo, la mayoría de los estudios se basan en una muestra de tamaño muy reducido o en un tratamiento de duración insuficiente y presentan una metodología inapropiada. Esto ocurre

especialmente con la utilización de cisaprida a dosis bajas. No se ha demostrado la eficacia de cisaprida en dosis de 10 mg tid frente a placebo en el tratamiento de la DF mediante estudios que cumplan los requisitos estándar.

Dado que no existe un fármaco de referencia en el tratamiento de la dispepsia funcional con el que pueda compararse la cisaprida, no es posible extraer conclusiones de los estudios comparativos de cisaprida frente a otros tratamientos alternativos. Por este motivo, tampoco son relevantes los metaanálisis en la dispepsia funcional. No existen tratamientos farmacológicos alternativos fiables para esta indicación. Sin embargo, teniendo en cuenta la ausencia de eficacia demostrada, la naturaleza de la enfermedad y el riesgo documentado, la indicación de dispepsia funcional no está justificada para los medicamentos que contienen cisaprida.

PSEUDOOBSTRUCCIÓN INTESTINAL (POI)

PSEUDOOBSTRUCCIÓN INTESTINAL AGUDA (POIA)

Se han revisado varios estudios comparativos frente a placebo sobre la POIA. Estos estudios no demuestran que cisaprida sea efectiva en esta patología por las siguientes razones:

- Ninguno de los ensayos tiene un planteamiento confirmatorio “lege artis” y el tamaño de las muestras es muy pequeño.

- Todos los ensayos utilizan criterios de evaluación de relevancia clínica desconocida y sin validación (motilidad gastrointestinal, efecto sobre el sondaje nasogástrico).

- Las dosis más altas de cisaprida (es decir, 20 mg q.i.d.) no lograron demostrarse superiores a placebo (Loick et al. 1995).

- El mayor de los ensayos más recientes (Brown et al. 1999), que indica que cisaprida podría ser superior a placebo en cuanto al tiempo de hospitalización, utiliza cisaprida a dosis altas (20 mg q.i.d.), que no están aprobadas. Además, los resultados del estudio no se ajustaron para pruebas estadísticas múltiples, y por tanto el hallazgo de una diferencia estadísticamente significativa tiene solo un valor hipotético.

Por consiguiente, a partir de los datos disponibles, los medicamentos que contienen cisaprida carecen de eficacia en el tratamiento de pacientes con pseudoobstrucción intestinal aguda.

PSEUDOOBSTRUCCIÓN INTESTINAL CRÓNICA (POIC)

Los estudios comparativos frente a placebo sobre la POIC no muestran que cisaprida sea superior a placebo en pacientes con pseudoobstrucción intestinal crónica. Por ello, el CPMP llega a la conclusión de que cisaprida no es eficaz en esta indicación terapéutica.

ESTREÑIMIENTO

Los titulares de autorizaciones de comercialización presentaron varios ensayos comparativos

aleatorizados sobre el estreñimiento funcional crónico, que han sido evaluados por el CPMP, pero solo tres de ellos incluyen al menos a 15 pacientes por grupo de tratamiento. Estos estudios abarcaban a 140 pacientes, que recibieron cisaprida a dosis de 10 mg a 40 mg al día. Estos estudios muestran que cisaprida actúa en pacientes con estreñimiento funcional, pero ello no se ha demostrado conforme a los criterios diagnósticos actualmente aceptados.

Además, el CPMP ha evaluado dos ensayos clínicos sobre SII (síndrome de intestino irritable) con predominio de estreñimiento que incluyen al menos a 15 pacientes por grupo de tratamiento. Estos dos estudios evaluaron al menos a 51 pacientes a los que se administró cisaprida en dosis de 7,5 a 30 mg al día. Los resultados de otros estudios disponibles no son homogéneos y por ello no contribuyen a mostrar la eficacia de cisaprida. Por lo tanto, en los dos estudios antes mencionados, cisaprida muestra

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conforme a los criterios diagnósticos actualmente aceptados.

El CPMP ha analizado algunos ensayos comparativos aleatorizados sobre estreñimiento crónico inducido neurológicamente, que incluyen a menos de 11 pacientes en cada grupo de tratamiento. Estos estudios muestran una tendencia a la eficacia de cisaprida en pacientes con estreñimiento crónico secundario a alteraciones neurológicas, pero es necesario obtener resultados de eficacia más concluyentes.

Por lo tanto, no se ha demostrado conforme a los estándares científicos la eficacia de cisaprida en el tratamiento del estreñimiento crónico.

EFICACIA DE CISAPRIDA EN INDICACIONES PEDIÁTRICAS REFLUJO GASTROESOFÁGICO (RGE)

La epidemiología y patofisiología del RGE pediátrico son distintas de las del RGE del adulto y difieren incluso entre los distintos grupos de edad pediátrica. Los datos disponibles indican que el RGE es primariamente un trastorno motor en los neonatos prematuros, los lactantes y los niños hasta 36 meses de edad. La patofisiología del RGE en los niños mayores se asemeja a la del adulto.

NEONATOS PREMATUROS (EDAD GESTACIONAL HASTA 36 SEMANAS)

El CPMP ha evaluado los siguientes ensayos clínicos comparativos publicados – Enriquez, 1998;

McClure, 1999; Reddy, 1999; Craig, 1998 y otros estudios no publicados.

El mecanismo patofisiológico del RGE en el prematuro es la inmadurez de la motilidad esofágica, lo que significa que el tratamiento ad hoc debe ser un agente procinético. El objetivo de un tratamiento procinético como cisaprida en los prematuros consiste en aumentar rápidamente la tolerancia a la alimentación oral con leche. No se ha podido establecer la eficacia de cisaprida en el tratamiento del RGE en esta población a partir de los estudios disponibles. Sin embargo, conforme a las directrices médicas actuales, como las de ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) y NASPGAN (North American Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition), cisaprida se considera la única opción farmacológica en los neonatos prematuros con trastornos de la motilidad gastrointestinal. El CPMP ha señalado que no existen ensayos comparativos con tratamientos alternativos en prematuros y que no hay ningún producto farmacológico autorizado en la UE para esta indicación en este grupo de edad.

Dado que los datos disponibles a partir de estudios de toxicidad sugieren que esta subpoblación presenta un alto riesgo de arritmias, el CPMP considera que cisaprida no se puede recomendar para su utilización en prematuros y por lo tanto ha decidido que se incluya el siguiente texto en la sección 4.4 –Advertencias y precauciones especiales de uso– del RCP:

“Neonatos prematuros

En general, no es aconsejable utilizar cisaprida en neonatos prematuros. En caso de ser absolutamente necesario, el tratamiento en neonatos prematuros debería quedar restringido a unidades de cuidados intensivos especializadas y cisaprida solo debería administrarse bajo monitorización cardiaca continua.

La dosis diaria máxima no debería exceder de 0,8 mg/kg/día (debe utilizarse la suspensión oral en lactantes y niños). La dosis diaria debe dividirse en varias tomas, que no deben sobrepasar los 0,2 mg/kg cada una.”

NEONATOS, LACTANTES Y NIÑOS HASTA LOS 36 MESES DE EDAD

El RGE en los lactantes y niños pequeños es un trastorno de la motilidad, que difiere en cuanto a la patofisiología y la evolución clínica del RGE del adulto, por lo que el uso de agentes procinéticos es

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obligado en determinadas circunstancias. El reflujo gastroesofágico en el lactante debe ser tratado de forma eficaz, por su asociación con complicaciones y sus potenciales efectos a largo plazo.

El CPMP ha evaluado ensayos clínicos comparativos frente a placebo publicados (Van Eygen, 1989;

Vandenplas, 1991; Cucchiara, 1990; Cohen, 1999; Scott, 1997) y no publicados, y ensayos comparativos frente a metoclopramida (Bravo Matus, 1995; Rode, 1987; Gonzalez, 1992; Mundo, 1990), espesantes (Greally, 1992; Moya, 1999; Rode, 1992) y cimetidina (Evans, 1990; Orenstein, 2000).

De los ensayos clínicos comparativos frente a placebo revisados, unos pocos estudios arrojaron resultados positivos con respecto al criterio principal de valoración en niños y mostraron un efecto benéfico en niños que no respondían a las medidas posturales y dietéticas, utilizando una dosis media de cisaprida de 0,6 mg/kg/día.

Sin embargo, el CPMP ha señalado que en la mayoría de los ensayos publicados, la aleatorización se realizó en un primer momento, antes de instruir a los padres y de intervenir sobre la dieta,

contraviniendo las recomendaciones de tratamiento publicadas. Además, el CPMP ha citado también una publicación reciente que revisa todos los datos disponibles en niños, realizada para Cochrane Collaboration (Gilbert RE et al., Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children: A systematic review of randomized controlled trials [Tratamiento con cisaprida del reflujo

gastroesofágico en niños: una revisión sistemática de ensayos comparativos aleatorizados]. J. Paediatr.

Child Health (2000) 36, 524-529). En este análisis se llega a la conclusión de que no existen pruebas claras de que cisaprida reduce los síntomas del reflujo gastroesofágico.

En cuanto a los ensayos comparativos frente a otros fármacos, las conclusiones deben tener en cuenta que cisaprida no se compara con los efectos de los demás fármacos solos. La eficacia de cisaprida parece similar a la de metoclopramida.

El CPMP ha tenido en cuenta, además de los ensayos clínicos, las recomendaciones de las directrices nacionales e internacionales para el tratamiento del RGE pediátrico. La Asociación Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas (ESPGHAN), la Asociación Norteamericana de Gastroenterología y Nutrición Pediátricas (NASPGN) y otras asociaciones pediátricas nacionales consideran que cisaprida tiene cabida en el tratamiento del reflujo gastroesofágico en niños hasta los 3 años de edad.

A pesar de que los datos publicados aportan algunos argumentos a favor de la eficacia de cisaprida en el RGE pediátrico y de que hay varias recomendaciones clínicas para la utilización de cisaprida en esta indicación dentro de este grupo de edad, el CPMP considera que todavía quedan dudas en torno a la eficacia de cisaprida y por tanto ha propuesto restringir las indicaciones de cisaprida de la forma siguiente (Sección 4.1 del RCP):

“Tratamiento del reflujo gastroesofágico (RGE) patológico demostrado cuando fracasan otras opciones terapéuticas en neonatos, lactantes y niños hasta 36 meses de edad.”

Esta indicación fue aceptada por los titulares de autorizaciones de comercialización que presentaron alegaciones verbales al CPMP en noviembre de 2001.

Además, el CPMP considera que es necesario llevar a cabo ensayos clínicos para poder definir mejor la eficacia de cisaprida en las indicaciones restringidas antes mencionadas. El protocolo para realizar ensayos clínicos en neonatos con RGE debe cumplir las siguientes recomendaciones:

- Población definida por la indicación terapéutica del RCP;

- Diseño aleatorizado comparativo frente a placebo;

- Criterio principal de valoración: tiempo hasta la alimentación enteral total.

Los ensayos clínicos en niños hasta 36 meses de edad deberán cumplir las siguientes recomendaciones:

- Población definida por la indicación terapéutica del RCP;

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- Criterio principal de valoración: evaluación sintomática;

Algunos de los titulares de autorizaciones de comercialización remitieron propuestas de realización de ensayos de este tipo, que se comentan en la sección “Conclusiones generales sobre beneficio / riesgo”.

NIÑOS MAYORES DE 36 MESES

Se han analizado algunos ensayos comparativos frente a placebo en este grupo de edad. En la mayoría de ellos, cisaprida no se muestra superior al placebo. Además hay que tener en cuenta que en los niños mayores de 36 meses de edad, el RGE ya no es un trastorno de la motilidad. En esta población la persistencia de RGE induce esofagitis erosiva. Están indicadas otras alternativas terapéuticas como las medidas posturales y dietéticas junto a antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. En este grupo de edad no está indicada la utilización de agentes procinéticos. Por ello, el CPMP, teniendo en cuenta la falta de eficacia demostrada en este grupo de edad y la existencia de otras alternativas terapéuticas, considera que cisaprida no debe utilizarse en el tratamiento del RGE en niños mayores de 36 meses de edad.

DISPEPSIA FUNCIONAL (DF)

Con los datos disponibles, el CPMP ha llegado a la conclusión de que no está justificado el uso de cisaprida en la dispepsia funcional en niños.

PSEUDOOBSTRUCCIÓN INTESTINAL (POI)

Con los datos disponibles, el CPMP ha llegado a la conclusión de que no está justificada la utilización de cisaprida en la pseudoobstrucción intestinal en niños.

ESTREÑIMIENTO

Con los datos disponibles el CPMP ha llegado a la conclusión de que no está justificada la utilización de cisaprida en el estreñimiento en niños.

SEGURIDAD

El CPMP ha revisado el perfil general de seguridad de los medicamentos que contienen cisaprida. La principal cuestión de seguridad que se ha determinado es el efecto cardiovascular y su valoración se basa en la información disponible sobre los datos electrofisiológicos, ensayos clínicos, informes espontáneos de reacciones adversas farmacológicas (RAF) y estudios fármaco-epidemiológicos. A continuación se presentan las conclusiones del CPMP.

Datos electrofisiológicos

El CPMP ha evaluado los datos disponibles de estudios electrofisiológicos in vitro. A partir de estos estudios queda claro que cisaprida es un bloqueante muy potente de los canales HERG con una potencia similar a la de dofetilida, agente antiarrítmico de clase III. Por tanto, cisaprida posee

propiedades antiarrítmicas de clase III, y las propiedades arritmogénicas de cisaprida experimentan un importante incremento en condiciones de inhibición metabólica (inhibición concomitante de CYP3A4, por ejemplo por antimicóticos imidazólicos, antibióticos macrólidos, inhibidores de la proteasa del VIH) que conducen a un aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida (hasta 1,6 µM). En ausencia de inhibición metabólica, las concentraciones terapéuticas libres en plasma de cisaprida se encuentran en el rango nanomolar (alrededor de 2,4-3,4 nM) y por lo tanto, ligeramente por debajo de las concentraciones semimáximas inhibitorias de cisaprida para el bloqueo de los canales IKr y HERG (6,5-44,5 nM). Así pues, cisaprida parece poseer propiedades arritmogénicas incluso en ausencia de inhibición metabólica, en especial en condiciones que favorecen la aparición de torsades de pointes (TdP), arritmias (por ejemplo hipopotasemia, bradicardia, síndrome del QT largo congénito, administración concomitante de otros fármacos que producen prolongación del intervalo QT).

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Estudios clínicos

En la mayoría de estudios en humanos, los medicamentos que contienen cisaprida produjeron un incremento moderado del intervalo QTc. El efecto es más pronunciado cuando se administra cisaprida junto a fármacos que inhiben el metabolismo o que prolongan el QTc. Se conocen varios fármacos que interactúan con cisaprida, la mayoría de los cuales tienen gran importancia y un uso frecuente en la práctica diaria.

En lo que respecta a los niños, el potencial arritmogénico de cisaprida se ha comprobado con claridad a través de ensayos clínicos específicos que sugieren que los lactantes pequeños tienen riesgo de prolongación del QT. Las sobredosis y la asociación con el uso de medicaciones concomitantes contraindicadas se han identificado claramente como factores de riesgo en los estudios. A pesar de que el número de fármacos contraindicados usados más frecuentemente en niños (macrólidos,

antifúngicos) es probablemente menor que en adultos, en la práctica clínica es frecuente la necesidad de prescribir antibióticos en un niño en tratamiento con cisaprida. La prematuridad también se ha identificado como un factor de riesgo. Además, hay que tener en cuenta que esta población pediátrica tiene un perfil farmacocinético variable, lo que supone un motivo de preocupación adicional.

Informes espontáneos de reacciones farmacológicas cardiacas adversas

Los principales informes espontáneos revisados por el CPMP se relacionan con la seguridad cardiaca, en especial con la prolongación del QT, arritmias cardiacas y muerte súbita de origen cardiaco. Se han revisado los casos de arritmia ventricular grave, muerte súbita de origen cardiaco y prolongación grave del QT (informes desde el lanzamiento hasta el 30 de junio de 2000). Además, se han revisado otros datos de seguridad facilitados por algunos titulares de autorizaciones de comercialización y que cubren un período que abarca hasta el 31 de marzo de 2001.

Cisaprida se comercializa en la UE desde 1988 y en EEUU desde 1993; existen diferencias significativas entre las incidencias descritas en EEUU y la UE, siendo 10 veces más numerosas las incidencias comunicadas en EEUU. Hasta junio de 2000 se comunicaron un total de 386 informes espontáneos de arritmias ventriculares (AV) graves con utilización de cisaprida (EEUU: 267; UE: 63).

En 125 casos, la evolución fue fatal. Se han descrito 50 casos de muerte súbita y en 221 casos se ha confirmado una prolongación del QT. En cuanto a las comunicaciones de AV graves y de muerte súbita, se habían utilizado dosis altas de cisaprida (> 40 mg al día) con mucha más frecuencia en pacientes en EEUU que en la UE (28,7 % frente al 14,2 %). Cerca de una cuarta parte de los pacientes con AV graves (n = 89) en EEUU habían sido tratados simultáneamente con algún fármaco inhibidor de la actividad CYP 3A4. Estos casos de comedicación con sustancias que prolongan el intervalo QT han sido comunicados con más frecuencia en la UE (25%) que en EEUU (14%). Se han analizado separadamente los informes con prolongación del QT documentada. 126 casos proceden de EEUU y 61 de la UE. En 5 casos procedentes de EEUU la evolución fue fatal; no hubo casos fatales entre los descritos en la UE.

Un análisis centrado en la población pediátrica muestra que desde el lanzamiento hasta el 30 de junio de 2000 se habían descrito un total de 120 casos de AV grave (n = 25), muertes súbitas (n = 15) y prolongación del QT (n = 80) en todo el mundo. Entre los 25 casos de AV grave, la evolución fue favorable en 8/25 casos, sin información disponible en 4/25 casos y fatal en 13/25 casos. Entre los 80 casos de prolongación del QT, hubo una evolución fatal en un prematuro como consecuencia de una sepsis. 98/120 (82%) de estas comunicaciones describen a niños con factores de riesgo conocidos para estas reacciones adversas. Sin embargo, también se han descrito prolongación del QT y arritmias en niños sin ningún factor de riesgo identificado. En la UE, el 41% de los casos de prolongación del QT, AV graves y muertes súbitas ocurridas desde el lanzamiento hasta junio de 2000 se produjeron en niños menores de 16 años. La mayoría de estos casos fueron prolongaciones del intervalo QT (n = 42/56).

Además, los últimos datos proporcionados por los titulares de autorizaciones de comercialización (que cubren el período comprendido entre el 1 de abril de 2000 y el 31 de marzo de 2001) indican un incremento cuatro veces mayor en la tasa de comunicación espontánea de arritmias ventriculares y muerte súbita. En este período, el número total de muertes confirmadas secundarias a paradas

cardiacas o arritmias cardiacas graves fue de 25 casos. Los demás casos en los que se consideró como

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ventricular grave (torsade de pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, parada cardiaca, asistolia); todos ellos fueron casos médicamente confirmados y en ningún caso tuvieron una evolución fatal.

El CPMP ha reconocido que no se puede deducir la verdadera incidencia de reacciones adversas cardiacas, AV, prolongación del QT o muerte en pacientes expuestos a cisaprida a partir de las cifras obtenidas de comunicaciones espontáneas o de la descripción de incidencias.

Por lo tanto, el análisis de comunicaciones espontáneas de reacciones farmacológicas adversas de tipo cardiaco confirma la información procedente de estudios clínicos y electrofisiológicos formales, de que cisaprida posee un marcado potencial para prolongar el intervalo QT. Cisaprida por sí misma puede producir arritmias ventriculares graves, que pueden hacer peligrar la vida o ser incluso mortales.

Este efecto depende de la dosis y hay varios factores que pueden aumentar el riesgo de forma considerable, como son las medicaciones concomitantes o la situación individual del paciente. El CPMP ha señalado que muchas de las situaciones que suponen una contraindicación son frecuentes (por ejemplo, diabetes, tratamiento agudo con insulina, alteraciones electrolíticas como

hipomagnesemia, hipopotasemia o hipocalcemia, vómitos, antecedentes de cardiopatía isquémica, etc.), no se diagnostican de inmediato y, lo que es más importante, son situaciones que acompañan a las patologías para las que está indicada cisaprida (por ejemplo RGE, gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal).

Estudios farmacoepidemiológicos

Prescription Event Monitoring (PEM) Study [estudio de vigilancia de reacciones adversas tras la prescripción]

El Prescription Event Monitoring (PEM) estudió a 13.234 pacientes tratados con cisaprida por parte de médicos generales en Inglaterra, entre octubre de 1990 y abril de 1991. Las reacciones se compararon con los datos registrados de una población de 332.402 pacientes de 33 estudios PEM, que incluían los estudios de omeprazol, nizatidina y famotidina, que fueron utilizados para proporcionar estimaciones de tasas basales. Este estudio PEM (Inman, 1993) no se diseñó específicamente para evaluar el riesgo de arritmias ventriculares (AV) graves causadas por cisaprida, sino para proporcionar más datos sobre la seguridad farmacológica en general tras la comercialización en Inglaterra. Se comunicaron

trastornos del ritmo cardiaco en 2,8/1.000 pacientes con exposición a cisaprida y en 3,3/1.000 pacientes que habían utilizado los demás fármacos, estudiados con anterioridad mediante el sistema PEM. Se produjo parada cardiaca en 3,8/10.000 pacientes expuestos a cisaprida. Este estudio utilizó el sistema PEM, que no está diseñado para detectar reacciones raras. Por ello, la potencia para detectar un riesgo aumentado para una reacción adversa tan rara como la arritmia ventricular grave es muy limitada. La definición “arritmia cardiaca” es demasiado amplia como para poder proporcionar resultados significativos, ya que incluye un gran número de alteraciones no ventriculares del ritmo, como por ejemplo fibrilación auricular y taquicardias supraventriculares. Esta clasificación dificulta la detección de un posible aumento del riesgo. Por lo tanto, dadas sus limitaciones, el CPMP considera que este estudio no proporciona información significativa que permita conocer el grado de exceso de riesgo de arritmias ventriculares graves asociadas con cisaprida.

Estudios de las bases de datos “General Practice Research Database” (GPRD) y “Saskatchewan Health Database”

Los resultados de 2 estudios de cohortes con análisis de casos-controles sobre la asociación entre cisaprida y arritmias ventriculares (AV) se presentaron conjuntamente como resultados globales en una publicación. Uno de los estudios de cohortes se llevó a cabo en Gran Bretaña con la base de datos GPRD y el otro en Saskatchewan con la base de datos Saskatchewan Health. En cada estudio se incluyeron los pacientes que habían tenido al menos una prescripción (GPRD) o dispensación (Saskatchewan) de cisaprida entre 1990 y 1995 (período de estudio). La cohorte GPRD incluyó a 18.571 pacientes y la cohorte respectiva de Saskatchewan a 18.172. Ambos estudios parecen haber sido bien diseñados. Se llevaron a cabo mediante bases de datos con datos de calidad demostrada

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mediante varios estudios de validación. Sin embargo, sólo se ha publicado un metaanálisis combinado de ambos estudios. Esto es inaceptable, ya que en un metaanálisis, los resultados de cada estudio individual son un factor importante a la hora de valorar si los estudios son o no combinables. Este hecho es especialmente importante en este metaanálisis, ya que los efectos eran diferentes de forma significativa para los dos países (p = 0,03, como muestra el último párrafo de la sección de resultados).

El estudio tiene una potencia limitada para descartar un aumento del riesgo. Ha sido imposible interpretar estos datos con respecto a un posible aumento del riesgo en caso de tratamiento conjunto con cisaprida y fármacos con interacciones potenciales.

El CPMP también ha tomado en consideración otros estudios fármaco-epidemiológicos no publicados.

Sin embargo, como conclusión general, los estudios fármaco-epidemiológicos realizados para evaluar el riesgo presentan por lo general una potencia baja y no permiten formular conclusiones sólidas.

Conclusiones generales en materia de seguridad

Teniendo en cuenta los datos generales disponibles sobre la seguridad cardiaca de cisaprida, el CPMP ha llegado a la conclusión de que cisaprida se asocia al riesgo de cardiotoxicidad:

- Cisaprida se asocia al riesgo de prolongación del QTc, arritmias ventriculares graves y muerte súbita cardiaca en la clínica diaria.

- Cisaprida posee un mecanismo de acción capaz de producir de forma plausible una repolarización cardiaca anómala y la prolongación del QTc. Este mecanismo afecta probablemente a las corrientes de rectificación de potasio y la potencia de dicho efecto sería similar al de un agente antiarrítmico conocido.

- El riesgo de prolongación del QTc y de arritmias ventriculares graves se ha demostrado, no sólo a través de datos espontáneos, sino también a través de ensayos clínicos.

- El riesgo de cardiotoxicidad está aumentado por la administración de medicación concomitante, capaz de producir interacciones con cisaprida, y por la administración en pacientes con otros factores de riesgo conocidos.

- Cisaprida puede producir también arritmias cardiacas graves en pacientes sin factores de riesgo conocidos y es probable que el cribado o la monitorización mediante ECG no sea una opción preventiva útil.

A raíz de ello, el CPMP ha decidido introducir varias modificaciones, en especial en la sección 4.2, con el fin de restringir la prescripción al comienzo del tratamiento al ámbito hospitalario(el tratamiento con cisaprida debería ser monitorizado estrechamente por especialistas con experiencia en el tratamiento de las situaciones indicadas); así como en la sección 4.4 del RCP de medicamentos que contienen cisaprida.

Además, a la vista del perfil de seguridad antes comentado, el CPMP considera que todos los pacientes tratados con cisaprida deberían ser monitorizados estrechamente y por lo tanto deberían ser incluidos, bien en un estudio de seguridad clínica (ESC) encaminado a estudiar la seguridad cardiovascular de los pacientes, bien en un registro de pacientes tratados o en los ensayos de eficacia clínica solicitados por el CPMP.

CONCLUSIONES GENERALES SOBRE BENEFICIO / RIESGO

En cuanto a eficacia, cisaprida carece de eficacia terapéutica en las indicaciones de RGE, dispepsia funcional, pseudoobstrucción intestinal y estreñimiento en adultos. En cuanto a la eficacia de cisaprida en el tratamiento de la gastroparesia, el CPMP considera que, a la luz de los datos disponibles,

cisaprida tiene cabida en el tratamiento de la exacerbación aguda y grave de la gastroparesia crónica idiopática o diabética demostradas cuando han fracasado otras opciones terapéuticas.

En cuanto a la eficacia de cisaprida en pediatría, el CPMP considera que de acuerdo con los datos disponibles (ensayos clínicos y directrices de consenso), cisaprida puede ser eficaz en el tratamiento del reflujo gastroesofágico (RGE) patológico demostrado cuando fracasan otras opciones terapéuticas en neonatos, lactantes y niños menores de 36 meses de edad. Sin embargo, dado que el CPMP sigue teniendo dudas acerca de la eficacia de cisaprida, los titulares de autorizaciones de comercialización

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