Dificultad en la Medición del Metotexato en Pacientes con Altas Dosis de Nefrotoxicidad por el Metotexato Inducido

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Dificultad en la Medicio´n del Metotexato en Pacientes con

Altas Dosis de Nefrotoxicidad por el Metotexato Inducido

M. Rabie Al-Turkmani,1Terence Law,1Anupama Narla,2and Mark D. Kellogg1*

CASO

Un hombre de 18 an˜os se presento´ con dolor e hinchazo´n en la pierna izquierda, sen˜alando que lo noto´ despue´s de jugar futbol. Una radiografı´a de la pierna afectada mostro´ una lesio´n destructiva que llevo´ a una preocupacio´n de malignidad. Pruebas posteriores, incluyendo la proyec-cio´n de imagen de resonancia magne´tica, un escaneo o´seo, y una biopsia por puncio´n de la lesio´n, confirmaron el osteosarcoma no metasta´sico en la tibia proximal iz-quierda. El paciente se inicio´ en un re´gimen esta´ndar de quimioterapia. Recibio´ 4 ciclos de dosis altas de me-totrexato (HDMTX) 3 con rescate de leucovorina y 2 ciclos de cisplatino y doxorrubicina, que fue bien tolerado por e´l. Cada curso HDMTX consistio´ en la administra-cio´n intravenosa de 20 g de metotrexato (MTX) por 4 h. El paciente experimento´ retraso de MTX despue´s del primer ciclo, pero demostro´ la separacio´n tı´pica despue´s de los 3 ciclos subsecuentes. A continuacio´n, se some-tieron a una triangulacio´n radical prevista del tumor con la colocacio´n de un injerto. Despue´s de que el paciente se recupero´ de la cirugı´a, la quimioterapia se reanuda, y el paciente recibio´ dos ciclos adicionales de cisplatino y do-xorrubicina adema´s de un ciclo adicional de HDMTX. Su tratamiento fue interrumpido cuando tuvo que some-terse a una cirugı´a por una infeccio´n de la herida en la pierna afectada. Despue´s de la recuperacio´n de la segunda cirugı´a, el paciente recibio´ un sexto ciclo de HDMTX. Despue´s de este ciclo, el paciente desarrollo´ nefrotoxi-cidad aguda, que se manifiesta por una marcada disfun-cio´n renal y retraso en despacho de MTX. Su concentra-cio´n de creatinina en plasma fue mayor de 0.8 mg / dl (8 mg / L) al inicio del ciclo a 6,8 mg / dL (68 mg / L) despue´s de haber recibido HDMTX. Las concentraciones de MTX en plasma fueron 1,700␮mol / L a las 24 h despue´s de la

infusio´n, 450␮mol / L a las 48 h, y 350 ␮mol / L a las 72 h. el paciente fue tratado con hidratacio´n agresiva, diuresis, 1500 mg de leucovorina por vı´a intravenosa cada 6 h du-rante varios dı´as. Sin embargo estas medidas no redujeron la MTX por debajo de la concentracio´n de to´xicos, y se tomo´ la decisio´n de dar al paciente glucarpidasa [carbo-xipeptidasa G2 (CPDG2); BTG Internacional] 4 dı´as despue´s de que recibieron la infusio´n de HDMTX.

El laboratorio experimento´ dificultades en los in-formes posteriores de concentraciones de MTX en plasma debido a discrepancias en los inmunoensayos Abbott TDx de las concentraciones de MTX en las muestras di-luidas en serie. Por ejemplo, la concentracio´n de MTX en plasma en una muestra obtenida despue´s de la adminis-tracio´n de CPDG2 y diluida con 9 volu´menes de diluyente (dilucio´n de 10 veces) fue de 9,6␮mol / L, mientras que la concentracio´n medida fue de 50␮mol / L para la misma muestra diluı´da con 99 volu´menes de diluyente (dilucio´n de 100 veces).

Debido a que la MTX no puede medirse con pre-cisio´n y debido a la preocupacio´n constante de la toxi-cidad MTX, una segunda dosis de CPDG2 se adminis-tro´ al paciente dos dı´as despue´s de la primera. Cinco dı´as ma´s tarde, la diferencia en las mediciones de MTX habı´a desaparecido, y el laboratorio fue capaz de infor-mar posteriormente, las concentraciones de MTX en plasma, que fueron⬍4,5␮mol / L. debido a MTX y las concentraciones de creatinina se fueron disminuyendo de manera constante, se tomo´ la decisio´n de completar la hidratacio´n intravenosa de 170 ml / h de rescate y leucovorina con 250 mg administrados por vı´a intrave-nosa cada 6 h en casa hasta que la concentracio´n de MTX fue⬍0,1␮mol / L.

1Department of Laboratory Medicine, Children’s Hospital Boston, Boston, MA; 2Dana Farber Cancer Institute, Children’s Hospital Boston, and Harvard Medical School, Boston, MA.

* Direccio´n de correspondencia para este autor a: Department of Laboratory Medicine, Children’s Hospital Boston, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0383; e-mail mark.kellogg@childrens.harvard.edu.

Recibido para publicacio´n el 4 de Febrero del 2010. Aceptado para publicacio´n el 15 de Junio del 2010.

3Abreviaturas no esta´ndar: HDMTX, altas dosis de metotrexato; MTX, metotrexato; CPDG2, carboxipeptidasa G2; DAMPA, Acido 2,4-diamino-N10-metilpteroico; FPIA, Inmunoensayo de polarizacio´n de fluorescencia; LC-MS/MS, espectrometrı´a cro-matogra´fica lı´quida de masas en ta´ndem.

PREGUNTAS A CONSIDERAR

1. ¿Cua´l es la incidencia de la nefrotoxicidad inducida por MTX, y como es tratada?

2. ¿Cua´l es el mecanismo de accio´n CPDG2, y cua´l es su

utilidad clı´nica?

3. ¿Co´mo se mide el MTX, y cua´l es la fuente de la discrepancia en las mediciones de MTX de los pacientes?

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DISCUSION

El HDMTX, definido por dosis de MTX 1000 mg/m2 por vı´a intravenosa prolongada seguida de rescate de leucovo-rina, ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de tumores malignos como el osteosarcoma, leucemia linfo-bla´stica aguda y linfoma. El MTX se metaboliza principal-mente a 7 hidroximetotrexato, las concentraciones plas-ma´ticas de los cuales superan las del compuesto original poco despue´s de la inyeccio´n de HDMTX (1 ). Se cree que la MTX-nefrotoxicidad inducida aguda se debe a la pre-cipitacio´n de metotrexato o sus metabolitos insolubles en los tu´bulos renales o un efecto to´xico directo de MTX en los tu´bulos (2 ). La disfuncio´n renal provoca una elimina-cio´n de MTX y el rescate sin e´xito por leucovorina. La Nefrotoxicidad ha sido reportada en los ensayos clı´nicos en aproximadamente el 1,8% de los pacientes con osteo-sarcoma tratados con HDMTX. La tasa de mortalidad en estos pacientes es del 4,4% (3 ). Las concentraciones de MTX es⬎10␮mol/L en 24 h, ⬎1 ␮mol/L en 48 h, o ⬎0.1 ␮mol/L en 72 h despue´s de la infusio´n se asocian con un alto riego de nefrotoxicidad (2 ).

El HDMTX inducido por nefrotoxicidad que con-vencionalmente se gestiona a trave´s de la hidratacio´n y la alcalinizacio´n de la orina para aumentar la excrecio´n uri-naria de solubilidad y MTX. Otras medidas incluyen la supervisio´n de la creatinina en sangre y las concentracio-nes de MTX, ası´ como el rescate de leucovorina fa´rmaco cine´ticamente guiado para restaurar la concentracio´n in-tracelular de folato. La dia´lisis tambie´n se ha utilizado para la eliminacio´n de MTX.

La CPDG2es una enzima bacteriana disponible en

una forma recombinante clonado a partir de la cepa Pseudomonas RS-16. CPDG2hidroliza ra´pidamente el

glutamato C-terminal de MTX para formar los compues-tos inactivos del a´cido 2,4-diamino- N10-methylpteroic (DAMPA) y el glutamato, proporcionando ası´ una vı´a ra´pida de la eliminacio´n. La administracio´n CPDG2en

combinacio´n con timidina y leucovorina es muy eficaz, disminuyendo la concentracio´n plasma´tica de me-totrexato en un 95%⫺99% a los 15 minutos en pacientes con HDMTX la nefrotoxicidad inducida por (4, 5 ).

En un paciente con un aumento de la concentracio´n plasma´tica de MTX y la funcio´n renal pobres, es funda-mental utilizar un medio ra´pido para la eliminacio´n de MTX de la circulacio´n y evitar un mayor dan˜o renal eva-diendo la toxicidad, tales como la mielosupresio´n y la mu-cositis, que se asocian con un aumento de concentracio-nes de MTX. La administracio´n CPDG2se recomienda

para los pacientes cuya concentracio´n de MTX en plasma es⬎ de 10␮mol / L por 42 a 48 h despue´s del inicio de la infusio´n de MTX (2 ). El paciente en este caso cumple claramente los criterios para recibir CPDG2.

Las concentraciones plasma´ticas de MTX se contro-lan rutinariamente despue´s del tratamiento con HDMTX

para determinar la tasa de eliminacio´n del fa´rmaco y la dosis de leucovorina necesarios para el rescate. El me´todo ma´s comu´nmente usado para medidas de rutina en los laboratorios clı´nicos de MTX es un inmunoensayo de po-larizacio´n fluorescente (FPIA). Adema´s de los inmunoen-sayos, la electroforesis capilar de zona y los me´todos de HPLC se han descrito para la medicio´n de MTX y sus metabolitos en fluidos biolo´gicos (4 ). Tambie´n se ha in-troducido una enzima dihidrofolato reductasa, la inhibi-cio´n de ana´lisis que utiliza una de 96 y un lector de placas para medir la concentracio´n de MTX en plasma (5 ).

Debido a la limitada gama de ana´lisis de la prueba de MTX utilizadas en nuestro laboratorio y la amplia gama de concentraciones observadas en nuestros pacientes, nuestro procedimiento esta´ndar consiste en la dilucio´n en serie (10 veces, 100 veces, 500 veces) de las muestras con solucio´n salina. La diferencia en las mediciones sucesivas de diluciones en serie de MTX en este paciente fue debido a las diferentes concentraciones del metabolito interfe-rente de MTX DAMPA, que estuvo presente en una con-centracio´n alta despue´s del tratamiento CPDG2. El

pa-quete inserto para el ensayo MTX establece que cuando el MTX y DAMPA esta´n presentes, la interferencia de DAMPA es menor (un falso aumento de aproximada-mente el 26%) que cuando so´lo DAMPA esta´ presente (hasta un falso aumento del 59%). Ası´, los resultados de la dilucio´n de 10 veces en este asunto-calculado a concen-traciones ma´s bajas de MTX que los de las diluciones de 100 veces, porque la interferencia de DAMPA fue redu-cida por la presencia de MTX. La cantidad de MTX pre-sente en las diluciones de 100 veces MTX fue muy por debajo del intervalo lineal del ensayo y permite una mayor interaccio´n entre el anticuerpo y DAMPA, aumentando ası´ la concentracio´n observada de MTX. Esta interferencia variable limita au´n ma´s la utilidad de FPIA despue´s de la administracio´n CPDG2.

DAMPA suele ser un metabolito menor de MTX, y su concentracio´n en plasma, despue´s de la infusio´n de HDMTX suele ser muy baja (6 ). La interferencia de los inmunoensayos DAMPA MTX esta´ bien establecida, sin embargo. La FPIA MTX ha demostrado 82,6% de reactiv-idad cruzada con DAMPA en el me´todo que utiliza anti-cuerpos policlonales y el 41,1% de reactividad cruzada en el me´todo que utiliza anticuerpos monoclonales (7 ). Las causas de interferencias de DAMPA marcan sobreestima-cio´n de MTX y permite inmunoensayos confiables para la medicio´n despue´s del tratamiento con MTX CPDG2. A diferencia de DAMPA, la reactividad cruzada de 7-hidroximetotrexato con la FPIA MTX es so´lo el 0,6%

(8 ). En la FPIA MTX, serı´a de esperar una baja reactividad

cruzada similar con el metabolito hidroxilado de la DAMPA y el glucuro´nido de la mole´cula, sin embargo, el grado de interferencia puede ser diferente en las formas basadas en anticuerpos policlonales o de otra ı´ndole del inmunoensayo.

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Despue´s de que el personal de laboratorio clı´nico sospecha de interferencia en el ensayo de MTX, que en contacto con el equipo me´dico y se entero´ de que el pa-ciente habı´a recibido CPDG2. Para confirmar la

interfer-encia DAMPA y tener la capacidad de medir con exacti-tud las concentraciones de metotrexato despue´s de la administracio´n CPDG2, que posteriormente desarrollo´

una masa de cromatografı´a lı´quida-espectrometrı´a de ta´ndem (LC-MS/MS) el me´todo para la medicio´n de MTX (9 ). El uso de este me´todo LC-MS/MS para medir las concentraciones de MTX en las muestras de la paciente presento´ confirmo´ la interferencia DAMPA en el FPIA: Las concentraciones de MTX en plasma obtenidas por LC-MS/MS fueron marcadamente inferiores a las obteni-das con el analizador TDx con un 10 doble dilucio´n (Fig. 1). Las mediciones LC-MS/MS de MTX tambie´n indica-ron que la dosis de CPDG2primero fue eficaz en la

reduc-cio´n de la concentrareduc-cio´n de metotrexato en plasma por un 99% (de 230␮mol / L a 2,2 ␮mol / L). Despue´s de la liquidacio´n de DAMPA de la circulacio´n del paciente a los 7 dı´as despue´s de la administracio´n CPDG2, las concen-traciones medidas de MTX por FPIA fueron comparables a las obtenidas por LC-MS/MS (Fig. 1).

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han

contri-buido al contenido intelectual de este escrito y han cumplido con los sigui-entes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas en la concepcio´n y el disen˜o, adquisicio´n de datos, o el ana´lisis e interpretacio´n de e´stos; (b) la edicio´n y revisio´n del articulo en cuanto al contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado.

Declaracio´n de los autores de conflictos potenciales de intere´s: Ningu´n

autor declaro´ cualquier conflicto potencial de intere´s.

Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no jugaron

papel alguno en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes inmiscuidos, revisio´n e interpretacio´n de datos, o preparacio´n y aprobacio´n del manu-scrito.

Referencias

1. Erttmann R, Bielack S, Landbeck G. Kinetics of 7-hydroxy-methotrexate after

high-dose methotrexate therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15: 101– 4. [Kineste´sica del 7 hidroxi-metotraxato despue´s de una alta dosis terape´utica de metotraxato.]

2. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate

nephrotoxicity. Oncologist 2006; 11:694 –703. [Entendiendo y manejando la nefrotoxicidad de metotraxato]

3. Widemann BC, Balis FM, Kempf-Bielack B, Bielack S, Pratt CB, Ferrari S, et

alHigh-dose methotrexate-induced nephrotoxicity in patients with osteosar-coma. Cancer 2004; 100:2222–32. [Altas dosis de metotraxato que induce nefrotoxicidad en pacientes con osteosarcoma]

4. Kuo CY, Wu HL, Kou HS, Chiou SS, Wu DC, Wu SM. Simultaneous

determi-nation of methotrexate and its eight metabolites in human whole blood by capillary zone electrophoresis. J Chromatogr A 2003; 1014:93–101. [Determi-nacio´n simulta´nea de metotraxato en sus ocho metabolitos en sangre completa en humanos por electroforesis en la zona capilar]

5. Widemann BC, Balis FM, Adamson PC. Dihydrofolate reductase enzyme

inhibition assay for plasma methotrexate determination using a 96-well microplate reader. Clin Chem 1999;45:223– 8. [Estudio de inhibicio´n de la enzima ihidrofolato reductasa para determinacio´n de netotraxato en plasma usando un lector de microplacas de 96]

6. Donehower RC, Hande KR, Drake JC, Chabner BA. Presence of

2,4-diamino-N10-methylpteroic acid after high-dose methotrexate. Clin Pharmacol Ther 1979;26:63–72.[Presencia de 2.4-diamino-N10- a´cido metilpterioico despue´s de altas dosis de metotraxato]

7. Albertioni F, Rask C, Eksborg S, Poulsen JH, Pettersson B, Beck O, et al.

Evaluation of clinical assays for measuring high-dose methotrexate in plasma. Figura. 1. Concentracio´n de MTX en plasma medido por

FPIA (dilucio´n de 10 veces, prueba de TDx de Abbott) (䊊) y LC-MS/MS (䡵) despue´s de la administracio´n de CPDG2.

PUNTOS PARA RECORDAR

• La nefrotoxicidad ha sido reportada en aproximada-mente 1.8% de los pacientes con osteosarcoma trata-dos con HDMTX en los ensayos clı´nicos, con una tasa de mortalidad del 4.4% en estos pacientes.

• La nefrotoxicidad HDMTX inducida que convencional-mente se gestiona a trave´s de la hidratacio´n y la alcalinizacio´n de la orina para aumentar la solubilidad y excrecio´n urinaria de MTX. La dia´lisis tambie´n se ha utilizado para la eliminacio´n de MTX.

• La CPDG2 hidroliza ra´pidamente el glutamato

C-terminal de MTX para formar el metabolito inactivo de DAMPA y el glutamato, proporcionando ası´ una vı´a ra´pida de la eliminacio´n.

• El me´todo ma´s comu´nmente utilizado para medir MTX rutinariamente en los laboratorios clı´nicos es FPIA. Las exposiciones DAMPA del metabolito de alta reactividad cruzada con la mayorı´a de los inmunoensayos MTX. • El laboratorio debe ensen˜ar a los me´dicos acerca de la

interferencia causada por CPDG2y la incapacidad de los

inmunoensayos para medir con precisio´n MTX en paci-entes tratados con CPDG2.

• Es fundamental que el equipo clı´nico notifique al labo-ratorio cuando se administra CPDG2para evitar la

de-nuncia de un falso aumento en las concentraciones de MTX que indican el fracaso de la terapia CPDG2.

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Clin Chem 1996; 42:39 – 44. [Evaluacio´n de ensayos clı´nicos para medir altas dosis de metotraxato en plasma]

8. Pesce MA, Bodourian SH. Evaluation of a fluorescence polarization

immuno-assay procedure for quantitation of methotrexate. Ther Drug Monit 1986;8: 115–21.[Evaluacio´n de una polarizacio´n por fluorescencia en procedimientos de inmunoensayo para cuantificacio´n de metotraxato]

9. Kumar VS, Law T, Kellogg M. Liquid chromatography-tandem mass

spectrom-etry (LC-MS-MS) method for monitoring methotrexate in the setting of carboxypeptidase-G2 therapy. In:U Garg, CA Hammett-Stabler eds. Clinical applications of mass spectrometry: methods and protocols. New York: Springer; 2009. p 359 – 63. Methods in molecular biology, vol 603.[Cro-matografı´a lı´quida por espectometrı´a de masa en tandem (LC-MS-MS) me´todo para monitorear el metotraxato en la terapia de administracio´n de carboxipeptidasa-G2]

Comentario

Elizabeth Fox*and Frank M. Balis

La nefrotoxicidad inducida por altas dosis de metotrexato es una emergencia me´dica. La excrecio´n renal de me-totrexato, que normalmente representa el 90% de la eliminacio´n de la droga, se retrasa, dando lugar a una ex-posicio´n prolongada a altas concentraciones de me-totrexato. La duracio´n de la exposicio´n es el principal de-terminante de los efectos to´xicos de la droga, y el reconocimiento temprano y los esfuerzos del sistema para reducir las concentraciones de metotrexato son funda-mentales para la prevencio´n de la toxicidad siste´mica grave. Altas dosis de metotrexato inducidas por la disfun-cio´n renal se distinguen por un aumento en la concentra-cio´n de creatinina en suero durante o poco despue´s de la infusio´n de metotrexato. La produccio´n de orina general-mente se mantiene a pesar de la ra´pida disminucio´n de la filtracio´n glomerular. El control diario de la creatinina en suero y las concentraciones de metotrexato son esenciales para la deteccio´n temprana de esta complicacio´n.

La leucovorina es una fuente de la tetrahidrofolatos que se agotan por la inhibicio´n de metotrexato de la di-hidrofolato reductasa, pero el metotrexato compite con leucovorina para la captacio´n celular. Por lo tanto, el rescate de leucovorina es menos eficaz en las concentra-ciones de metotrexato superando el 10␮mol / L durante 48 h. La dosis de leucovorina debe aumentar en propor-cio´n a la concentrapropor-cio´n de metotrexato en suero cuando el aclaramiento de metotrexato se retrasa (por ejemplo, 1000 mg / m 2 cada 6 horas para una concentracio´n de metotrexatoⱖ10␮mol / L a las 48 h). Las altas dosis de leucovorina (250 mg / m2cada 6 h) tambie´n se debe con-tinuar por 48 horas despue´s de la administracio´n de glu-carpidasa porque la enzima hidroliza leucovorina y su

metabolito activo circulante, el 5-metiltetrahidrofolato, a las formas inactivas.

La Glucarpidasa disminuye ra´pida y eficazmente la concentracio´n de metotrexato en suero, proporcionando una vı´a alternativa de eliminacio´n y, cuando se administra tan pronto como sea posible despue´s de el re-conocimiento de nefrotoxicidad, se puede efectivamente prevenir la toxicidad de metotrexato. Los pacientes que reciben rescate de leucovorina inadecuada o reciben glu-carpidasa⬎ 96 h despue´s del inicio de la infusio´n de me-totrexato tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad por metotrexato poniendo en peligro la vida (1 ).

Como se ilustra en el caso de estudio, ensayos comerciales metotrexato subestiman el impacto de glu-carpidasa sobre las concentraciones de metotrexato en suero debido a la injerencia del subproducto inactivo, el DAMPA. El DAMPA es posteriormente metabo-lizado por hidroxilacio´n y conjugacio´n de glucu-ro´nidos y se elimina ma´s ra´pidamente que el me-totrexato residual.

Contribuciones de autor:Todos los autores confirmaron que han

con-tribuido al contenido intelectual de este escrito y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la con-cepcio´n y el disen˜o, adquisicio´n de datos, o el ana´lisis e interpretacio´n de e´stos; (b) la edicio´n y revisio´n del artı´culo sobre su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado.

Declaracio´n de los autores de conflictos potenciales de intere´s:

Ningu´n autor declaro´ cualquier conflicto potencial de intere´s.

Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no

juga-ron papel alguno en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes re-clutados, revisio´n e interpretacio´n de datos, o preparacio´n o aprobacio´n del manuscrito.

Referencia

1. Widemann BC, Balis FM, Kim A, Boron M, Jayaprakash N, Shalabi A, et al.

Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 2010;28:3979 – 86. [Glucarpidasa, leucovorin y timidina para altas dosis de metotrexato inducido por disfucio´n renal: factores clı´nicos y farmacolo´gicos que afectan el desarrollo]

Division of Oncology and Center for Childhood Cancer Research, The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA.

*Direccio´n de correspondencia de este autor a: Division of Oncology and Center for Childhood Cancer Research, CTRB-4016, The Children’s Hospital of Philadel-phia, 3501 Civic Center Blvd., PhiladelPhiladel-phia, PA 19104. Fax 267-425-0113; e-mail foxe@email.chop.edu.

Recibido para la publicacio´n el 17 de Septiembre de 2010. Aceptado para la publicacio´n el 20 de Septiembre del 2010.

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Comentario

Michael C. Milone*

La Glucarpidasa (Voraxaze®), es a menudo un agente de investigacio´n disponible en virtud de un protocolo de tratamiento de etiqueta abierta, ofrece un gran po-tencial para el tratamiento de pacientes con o en alto riesgo de toxicidad despue´s del meotrexato (MTX) en la quimioterapia. El estudio de caso reportado por Al-Turkmani et al. ilustra los desafı´os a la vigilancia de laboratorio de MTX, especialmente en los pacientes tratados con glucarpidase. Las interferencias de me-tabolito han sido reconocidas en los inmunoensayos MTX. A pesar de un sesgo positivo es relativamente pequen˜o debido a la interferencia en un 7-hidroxi-metotrexato, el metabolito predominante de MTX, este caso demuestra la naturaleza sensible e impre-decible de interferencia del metabolito. El sesgo posi-tivo de alto reportado para este caso causado comu´n-mente por el metabolito MTX a´cido 2,4-diamino- N10

-metilpteroico (DAMPA), hace que el seguimiento sea de utilidad para el manejo del paciente con MTX. In-cluso con el reconocimiento astuto de una interferen-cia de ana´lisis por el laboratorio de los autores, el pa-ciente seguı´a siendo objeto de una dosis de glucarpidase adicional que podrı´a haber sido innec-esaria. El no reconocer la interferencia podrı´a dar lugar a au´n ma´s, las intervenciones potencialmente dan˜inas.

Dudo que otros laboratorios hayan obtenido mejores resultados en la deteccio´n de esta interferencia. La dis-ponibilidad de un me´todo de cromatografı´a lı´quida ma´s especı´fica para MTX es poco probable en la may-orı´a de los laboratorios clı´nicos. La obtencio´n de datos de pruebas del Colegio de Pato´logos Americanos para el an˜o 2010 revelan que el 92% de los laboratorios re-aliza el inmunoensayo de fluorescencia polarizada uti-lizada en este caso, y todos los 407 laboratorios que participan y que actualmente utilizan una plataforma de inmunoensayo de MTX. Como Al-et al Turkmani. Para el Estado, es imperativo que los directores de labo-ratorio comuniquen con sus colegas de oncologı´a y ensen˜arless acerca de las limitaciones de los ensayos de MTX, especialmente para los pacientes tratados con glucarpidase. Las limitaciones de la vigilancia de la con-centracio´n de MTX tambie´n deben ser consideradas para su inclusio´n en el prospecto de glucarpidase para ayudar a difundir esta importante informacio´n.

Contribuciones de Autor: Todos los autores confirmaron que han

contribuido al contenido intelectual de este escrito y han concluido los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la con-cepcio´n y el disen˜o, adquisicio´n de datos, o el ana´lisis e interpretacio´n de datos; (b) la edicio´n y revisio´n del artı´culo en cuanto al contenido in-telectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado.

Declaracio´n de los autores de conflictos potenciales de intere´s:

Ningu´n autor declaro´ cualquier conflicto potencial de intere´s.

Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no

juga-ron papel alguno en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos, o preparacio´n y aprobacio´n del manuscrito.

Toxicology/TDM Laboratory, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadel-phia, PA.

*Direccio´n de correspondencia para este autor a: Hospital of the University of Pennsylvania, Founders 7.103, 3400 Spruce St., Philadelphia, PA 19104. Fax 215-662-7529; e-mail milone@mail.med.upenn.edu.

Recibido para la publicacio´n el 13 de Septiembre del 2010. Aceptado para la publicacio´n el 20 de Septiembre del 2010.

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