Actemra®
Tocilizumab
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1. DESCRIPCIÓN
1.1 Grupo farmacoterapéutico
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG
1de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6) humana.
Clasificación: Inhibidores de la interleucina Código ATC: L04AC07.
1.2 Forma farmacéutica
Formulación intravenosa (IV): Concentrado para solución para infusión.
Formulación subcutánea (SC): solución líquida estéril lista para usar en una jeringa precargada de un solo uso (PFS por sus siglas en ingles), con aguja con dispositivo de seguridad (NSD por sus siglas en ingles).
1.3 Vía de administración Infusión intravenosa (i.v).
Formulación subcutánea (SC)
1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Producto estéril.
1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: tocilizumab.
El tocilizumab solución para infusión intravenosa (IV) es un líquido entre límpido y opalescente y entre incoloro y amarillo pálido, presentado en viales para un solo uso apirógenos y sin conservantes.
Se presenta en viales de 10 ml y 20 ml con 4 ml, 10 ml o 20 ml de tocilizumab (20 mg/ml).
Tocilizumab solución para inyección subcutánea (SC) es un líquido límpido o fuertemente opalecente, incoloro o ligeramente amarillento, libre de conservantes suministrado en una jeringa precargada lista para usar de un solo uso con aguja
dispositivo de seguridad (PFS + NSD). Cada dispositivo proporciona 0,9 mL (162 mg) de
tocilizumab.
Excipientes (IV): polisorbato 80, sacarosa, fosfato disodico dodecahidrato, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y agua para inyectables.
Excipientes (SC): polisorbato 80, L- arginina, clorhidrato de L- arginina, L-metionina, L- histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, agua para inyectables.
2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Artritis reumatoide (formulación IV y SC)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de grado entre moderado y grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes Actemra puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a Metotrexato (MTX) o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.
Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX.
Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV)
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) en pacientes de dos o más años de edad. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX.
2.2 Posología y forma administración Instrucciones generales
La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor.
Para los pacientes adultos con AR, tocilizumab puede administrarse como una infusión intravenosa o una inyección SC.
Para los pacientes con PJIA y sJIA, tocilizumab se administra como una infusión IV El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario hasta 100 ml con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).
Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora.
La formulación SC de tocilizumab es administrada con una PFS+ NSD de un solo uso. La
primera inyección debe administrarse bajo la supervisión de un profesional de la salud
calificado. Los lugares de inyección recomendados (abdomen, muslo y la parte superior del brazo) se deben rotar y las inyecciones no deben administrarse en lunares, cicatrices o áreas donde la piel es sensible, magullada, roja, dura, o no intacta.
Artritis reumatoide (AR) (formulación IV y SC) Régimen de dosificación intravenosa:
La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 8 mg/kg una vez cada cuatro semanas en infusión i.v. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato (MTX) u otros FAME.
Para las personas con un peso superior a los 100 kg no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas).
Formulación tocilizumab IV no está destinado a la administración subcutánea.
Régimen de dosificación subcutánea:
La dosis recomendada de tocilizumab en pacientes adultos es de 162 mg administrados una vez a la semana por vía subcutánea. Tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con MTX y/u otros FAME.
Los pacientes en transición de la terapia con tocilizumab IV a la administración SC debe administrar la primera dosis SC en el momento de la siguiente dosis IV bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado.
La formulación SC de tocilizumab no está destinada a la administración intravenosa.
Evaluar la idoneidad del paciente para el uso de SC en el hogar e instruir a los pacientes informar a un profesional de la salud si experimentan síntomas de la reacción alérgica antes de administrar la siguiente dosis. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata en caso de presentar síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección 2.4.1 Advertencias y precauciones generales)
Recomendaciones para modificar la dosis en la AR:
(v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio)
Valores anómalos de enzimas hepáticas
Valor analítico Medidas que deben tomarse
>1-3 veces el LSN Modificar la dosis del FAME concomitante como convenga.
Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con tocilizumab intravenoso, reducir la dosis de
tocilizumab a 4 mg/kg o retirar tocilizumab hasta la normalización de ALAT/ASAT.
Proseguir con 4 mg/kg o 8 mg/kg, según la evolución
clínica
Si el aumento persiste a este nivel en pacientes con tocilizumab subcutáneo, reducir la frecuencia de inyección de tocilizumab para cada dos semanas o retirar tocilizumab hasta la normalización de ALAT/ASAT. Proseguir con inyección semanal o inyección cada dos semanas, según el criterio clínico.
>3-5 veces el LSN Suspender la administración de tocilizumab hasta que descienda a menos de 3 veces el LSN y seguir las recomendaciones antedichas para más de1-3 veces el LSN.
Si el aumento persiste más de 3 veces el LSN
(confirmado en análisis repetidos, v. 2.4.4), retirar el tocilizumab.
>5 veces el LSN Retirar el tocilizumab.
LSN: límite superior de la normalidad
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo Valor analítico
(células x 10
9/L)
Medidas que deben tomarse
RAN >1 Mantener la dosis.
RAN 0,5-1 Suspender la administración de tocilizumab.
En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando RAN >1 x 10
9/L, reanudar la administración de tocilizumab con 4 mg/kg y elevar a 8 mg/kg según la evolución clínica.
En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando RAN >1 x 10
9/L, reanudar la injección de tocilizumab cada dos semanas y aumentar la frecuencia de cada semana, según la evolución clínica.
RAN <0,5 Retirar el tocilizumab.
Recuento plaquetario bajo Valor analítico
(células x 10
3/l) Medidas que deben tomarse
50-100 Suspender la administración de tocilizumab.
En pacientes con tocilizumab intravenoso, cuando la cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 10
3/l, reanudar la administración de tocilizumab con 4 mg/kg y elevar a 8 mg/kg según la evolución clínica.
En pacientes con tocilizumab subcutáneo, cuando la cifra de plaquetas sea mayor de 100 x 10
3/l, reanudar la injección de tocilizumab cada dos semanas y
aumentar la frecuencia de cada semana, según la evolución clínica.
< 50 Retirar el tocilizumab.
Artritis idiopática juvenil poliarticular (sólo formulación IV) Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJp:
10 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg
8 mg/kg en los pacientes con un peso ≥30 kg
en infusión i.v., cada cuatro semanas. Todo cambio de la dosis debe basarse
exclusivamente en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con MTX.
El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).
Artritis idiopática juvenil sistémica (sólo formulación IV) Dosis recomendada de tocilizumab en la AIJs:
12 mg/kg en los pacientes con un peso <30 kg
8 mg/kg en los pacientes con un peso ≥30 kg
administrada una vez cada dos semanas, en infusión i.v. Todo cambio de la dosis debe basarse únicamente en un cambio sostenido del peso del paciente. El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato (MTX).
El tocilizumab debe diluirlo un profesional sanitario con una solución salina al 0,9% m/v estéril, aplicando una técnica aséptica (v. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).
Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de una hora.
Recomendaciones para modificar la dosis en la AIJp y la AIJs:
En pacientes con AIJp o AIJs no se ha estudiado la reducción de la dosis de tocilizumab.
En caso de alteraciones analíticas en pacientes con AIJp o AIJs, se recomienda interrumpir la administración de tocilizumab según lo expuesto para los pacientes con AR (v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio). Si se estima oportuno, puede modificarse o suspenderse la administración de MTX y/o de otros medicamentos concomitantes e interrumpirse la de tocilizumab hasta la evaluación de la situación clínica. En la AIJp y la AIJs, la decisión de retirar el tocilizumab por alteraciones analíticas debe basarse en el juicio médico del paciente afectado.
2.2.1 Pautas posológicas especiales
Niños: La seguridad y la eficacia del tocilizumab se han estudiado únicamente en niños con AIJp o AIJs. Niños menores de dos años no han participado en los estudios.
Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de 65 o más años.
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (v. 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones especiales). El tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.
Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
2.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes.
2.4 Advertencias y precauciones
2.4.1 Advertencias y precauciones generales
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el expediente del paciente.
Todas las indicaciones Infecciones
En pacientes tratados con inmunodepresores, el tocilizumab inclusive, se han descrito infecciones graves, a veces con un desenlace fatal (v. 2.6 Reacciones adversas). El tratamiento con tocilizumab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas. Si un paciente contrae una infección grave, debe suspenderse la administración de tocilizumab hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios deben ser prudentes ante la posibilidad de utilizar tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan predisponerlos a padecer infecciones.
Se recomienda estar alerta para detectar las infecciones graves en pacientes que reciban
tratamientos biológicos para la AR, la AIJp o la AIJs moderada o grave, dado que pueden
disminuir los signos y síntomas de inflamación aguda debido a la supresión de los
reactantes de fase aguda. Se indicará a los pacientes o padres/tutores de menores con AIJp o AIJs que contacten inmediatamente con el profesional sanitario que los atiende si aparece cualquier síntoma indicativo de infección, con el fin de conseguir una evaluación rápida y administrar el tratamiento apropiado.
Complicaciones de una diverticulitis
Se han notificado episodios de perforación diverticular como complicación de una diverticulitis en pacientes con AR. El tocilizumab debe usarse con cautela en pacientes con antecedentes de úlcera intestinal o diverticulitis. Los pacientes con síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, deben someterse a un pronto examen para la detección temprana de una posible perforación gastrointestinal.
Tuberculosis
Como se recomienda en otros tratamientos biológicos de la AR, la AIJs o la AIJs, antes de la administración de tocilizumab debe realizarse a los pacientes una prueba de infección tuberculosa latente. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano convencional antes de iniciar la administración de tocilizumab.
Vacunas
No deben administrarse vacunas vivas ni vivas atenuadas durante el tratamiento con tocilizumab, ya que no se ha determinado la seguridad clínica.
No se conocen datos sobre transmisión secundaria de infecciones de personas que hayan recibido vacunas vivas a pacientes en tratamiento con tocilizumab.
Se recomienda que, en la medida de lo posible, todos los pacientes, sobre todo los que padecen AIJs o AIJs, estén al día con todas sus vacunas, de acuerdo con las directrices actuales sobre inmunización (vacunación), antes de que comience el tratamiento con tocilizumab. El intervalo de tiempo entre una vacuna viva y el inicio de la administración de tocilizumab debe respetar las directrices actuales sobre vacunación en lo que respecta a fármacos inmunodepresores.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, en asociación con tocilizumab (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Tras la comercialización se han descrito episodios de hipersensibilidad y anafilaxia graves, en pacientes que habían recibido diversas dosis de tocilizumab, con o sin tratamientos concomitantes de la artritis, premedicación y/o una reacción previa de hipersensibilidad.
En el contexto de post-comercialización, han sido reportados casos con desenlace fatal
con tocilizumab . En algún caso, estos acontecimientos adversos se han producido ya con
la primera infusión de tocilizumab (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.6.2 Experiencia tras la
comercialización). Debe estar disponible el tratamiento adecuado para el uso inmediato
en caso de reacción anafiláctica durante la infusión de tocilizumab. En caso de reacción
anafiláctica o de otras reacciones alérgicas graves, se detendrá inmediatamente la
administración de tocilizumab y se suspenderá su uso definitivamente. (ver sección 2.2 Dosis y Administración).
Hepatopatía activa e insuficiencia hepática
El tratamiento con tocilizumab, particularmente si se administra metotrexato a la vez, puede asociarse a aumentos de las transaminasas hepáticas; por ello, se requiere especial precaución ante la administración a pacientes con una hepatopatía activa o insuficiencia hepática (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.5.1.1 Alteraciones analíticas).
Reactivación vírica
Se ha descrito reactivación vírica (p. ej.: virus de la hepatitis B) con tratamientos biológicos de la AR. En los estudios clínicos de tocilizumab se excluyó a los pacientes con un resultado positivo en las pruebas de cribado de hepatitis.
Trastornos desmielinizantes
Los médicos deben estar atentos a posibles síntomas de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central de nueva aparición. Actualmente se desconoce el potencial de desmielinización central por el tocilizumab.
Artritis idiopática juvenil sistémica Síndrome de activación macrofágica
El síndrome de activación macrofágica es un grave trastorno, potencialmente mortal, que puede desarrollarse en los pacientes con AIJs. En los estudios clínicos no se ha evaluado el tocilizumab en pacientes con síndrome de activación macrofágica activo.
2.4.2 Abuso y dependencia del medicamento
No se han realizado estudios sobre el potencial del tocilizumab para crear dependencia.
Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab cause dependencia.
2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del tocilizumab en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab afecte a dicha capacidad.
2.4.4 Pruebas de laboratorio AR, AIJp y AIJs
Neutropenia
El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con un aumento de la incidencia de
neutropenia. La neutropenia relacionada con el tratamiento no se acompañó de infección grave en los estudios clínicos (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas).
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de
pacientes con cifras bajas de neutrófilos, por ejemplo con un RAN <2 x 10
9/l. No se
recomienda el tratamiento de pacientes con un RAN <0,5 x 10
9/l.
En la AR la cifra de neutrófilos debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el
tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según los resultados analíticos del RAN, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs: El recuento de neutrófilos debe controlarse en el momento de la segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de la dosis).
Trombocitopenia
El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con una reducción del número de plaquetas. La reducción del recuento plaquetario relacionada con el tratamiento no se acompañó de episodios graves de hemorragia en los estudios clínicos (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas).
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de pacientes con un recuento plaquetario <100 x 10
3/l. No se recomienda el tratamiento de pacientes con un recuento plaquetario <50 x 10
3/l.
En la AR la cifra de plaquetas debe controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el
tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según el recuento plaquetario, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs: La cifra de plaquetas debe controlarse en el momento de la segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de la dosis).
Elevación de las transaminasas hepáticas
En los estudios clínicos se han observado aumentos leves y moderados de las
transaminasas hepáticas durante el tratamiento con tocilizumab sin progresión a lesión hepática (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas). La frecuencia de estos aumentos fue mayor cuando se utilizaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej.: MTX) en combinación con tocilizumab.
Se procederá con especial cautela cuando se considere el tratamiento con tocilizumab de pacientes con las transaminasas ALAT o ASAT elevadas >1,5 veces el LSN. En los pacientes con valores de ALAT o ASAT >5 veces el LSN no está recomendado el tratamiento.
En la AR las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento y posteriormente según las buenas prácticas clínicas. Para las modificaciones posológicas recomendadas según las cifras de transaminasas, véase el apartado 2.2 Posología y forma de administración.
En la AIJp y la AIJs, las cifras de ALAT y ASAT deben controlarse en el momento de la
segunda infusión y posteriormente según las buenas prácticas clínicas (v. 2.2 Posología y
forma de administración, Modificación de la dosis).
Parámetros lipídicos
Se han observado aumentos de parámetros lipídicos como colesterol total, triglicéridos o colesterol ligado a las LDL (lipoproteínas de baja densidad) (v. 2.6.1.1 Alteraciones analíticas).
En la AR, la AIJp y la AIJs los parámetros lipídicos deben evaluarse a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento con tocilizumab. En caso de hiperlipidemia, se tomarán las
medidas pertinentes según las directrices clínicas locales.
2.4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción En los análisis de farmacéutica poblacional no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticosteroides en el aclaramiento del tocilizumab.
La coadministración de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX una vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.
No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.
Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas del CYP450. Por tanto, la administración de un potente inhibidor de las citocinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del CYP450.
Estudios in vitro con hepatocitos cultivados del ser humano han demostrado que la IL-6 reduce la expresión enzimática de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El
tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.
El efecto del tocilizumab en las enzimas CYP (salvo CYP2C19 y CYP2D6) reviste importancia clínica en el caso de los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho y/o cuando la dosis se ajuste individualmente.
En un estudio en pacientes con AR, las cifras de simvastatina (CYP3A4) habían
disminuido en un 57% una semana después de una dosis única de tocilizumab hasta unos valores similares o ligeramente superiores a los de sujetos sanos.
Cuando se empiece o detenga un tratamiento con tocilizumab, a los pacientes que reciban medicamentos en dosis ajustadas individualmente y metabolizados por CYP3A4,
CYP1A2 o CYP2C9 (p. ej.: atorvastatina, bloqueadores de los canales del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina y benzodiacepinas) se los mantendrá
vigilados, puesto que podría ser necesario ajustar la dosis de dichos medicamentos para mantener su efecto terapéutico. Dada su larga semivida de eliminación (t½), el efecto del tocilizumab en la actividad enzimática del CYP450 puede mantenerse durante varias semanas después de retirado el tratamiento.
2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo
No hay datos adecuados sobre la utilización del tocilizumab en mujeres embarazadas. Un
estudio en monas no reveló ningún potencial dismorfogenético, pero arrojó un número
mayor de abortos espontáneos/muertes embriofetales con una dosis alta (v. 3.3.5 Otros efectos). No se conoce la relevancia de estos datos para el ser humano.
No debe utilizarse el tocilizumab durante el embarazo, salvo que haya una clara necesidad médica.
2.5.2 Lactancia
No se sabe si el tocilizumab pasa a la leche materna. Aunque se secretan
inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG en la leche materna, la absorción sistémica de tocilizumab a través del amamantamiento es improbable, ya que estas proteínas son rápidamente degradadas por proteólisis en el tubo digestivo. La decisión entre continuar o suspender la lactancia materna y continuar o suspender el tratamiento con tocilizumab debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna para el niño y el beneficio esperado del tratamiento con tocilizumab para la madre.
2.5.3 Uso en pediatría
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales.
2.5.4 Uso en geriatría
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones especiales.
2.5.5 Insuficiencia renal
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones especiales.
2.5.6 Insuficiencia hepática
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.3 Farmacocinética en poblaciones especiales.
2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Ensayos clínicos Artritis reumatoide
Pacientes tratados con tocilizumab intravenoso:
La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III controlados y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de extensión.
La población global de control comprende a todos los pacientes de las fases con doble enmascaramiento de cada estudio central desde la aleatorización hasta el primer cambio de régimen terapéutico o hasta alcanzarse dos años. El periodo controlado en 4 estudios fue de 6 meses, y en 1, de hasta 2 años. En los estudios controlados con doble
enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX, 1.870 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con MTX/otro FAME y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia.
La población global de exposición comprende a todos los pacientes que recibieron al
menos una dosis de tocilizumab en el periodo controlado con doble enmascaramiento o
en la fase de extensión no enmascarada de los estudios. De los 4.009 pacientes, 3.577 recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3.296, durante un mínimo de un año; 2.806, durante un mínimo de 2 años, y 1.222, durante 3 años.
Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Definición de la frecuencia de las RA: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100).
Tabla 1 Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab en monoterapia o en combinación con metotrexato u otro FAME en la población global de control
Por órganos y sistemas Muy frecuente Frecuente Poco frecuente Infecciones e
infestaciones
Infección respiratoria alta
Celulitis, herpes simple bucal, herpes zóster
Diverticulitis
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal, úlceras bucales, gastritis
Estomatitis, úlcera gástrica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción, prurito, urticaria
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea, mareos Exploraciones
complementarias
Elevación de las aminotransferasas hepáticas, aumento del peso
Elevación de la bilirrubina total
Trastornos vasculares Hipertensión
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Leucocitopenia, neutropenia Trastornos del
metabolismo y de la nutrición
Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Edema periférico, reacciones de hipersensibilidad, reacción en el sitio de inyección
Trastornos
respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos, disnea
Trastornos oculares Conjuntivitis
Trastornos renales Nefrolitiasis
Trastornos endocrinos Hipotiroidismo
Infecciones
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones
notificadas con el tratamiento de 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 127 episodios
por 100 años-paciente frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo de
placebo + FAME. En la población global de exposición, la tasa de infección con el tocilizumab fue de 108 episodios por 100 años-paciente de exposición.
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 5,3 episodios por 100 años-paciente de exposición frente a 3,9 episodios por 100 años- paciente de exposición en el grupo que había recibido placebo + FAME. En el estudio de la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años-paciente de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años-paciente de exposición en el del MTX.
En la población global de exposición, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 episodios por 100 años-paciente. Las infecciones graves –algunas con un desenlace fatal–
notificadas consistieron en neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. También se describieron infecciones oportunistas.
Perforación gastrointestinal
Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa global de perforación gastrointestinal con tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 años-paciente.
En la población global de exposición, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,28 episodios por 100 años-paciente.
Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab se describieron
principalmente como complicaciones de una diverticulitis e incluían peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.
Reacciones a la infusión
En los estudios clínicos controlados de 6 meses se registraron acontecimientos adversos asociados con la infusión (determinados acontecimientos ocurridos durante la infusión o dentro de las 24 horas siguientes) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME y en el 5,1% de los que habían recibido placebo + FAME. Los acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los notificados dentro de las 24 horas siguientes a la infusión consistieron en cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes del tratamiento.
La tasa de anafilaxia (observada en un total de 6 de 3.778 pacientes) fue varias veces más alta en el grupo de 4 mg/kg que en el de 8 mg/kg. En 13 de los 3.778 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab en los ensayos clínicos controlados y no enmascarados se notificaron reacciones alérgicas clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron generalmente durante las infusiones segunda a quinta de tocilizumab (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
Inmunogenicidad
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab en 2.876 pacientes. Se detectaron anticuerpos en 46 de ellos (1,6%), de los que 5 sufrieron una reacción alérgica médicamente importante que condujo a la retirada de la medicación. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.
Monoterapia: tocilizumab versus adalimumab
En la semana 24 de un ensayo doble ciego (monoterapia con tocilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas (N=162) en comparación con adalimumab SC 40 mg cada 2 semanas (N=162)), el perfil clínico global de eventos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos graves fue equilibrado entre los grupos de tratamiento (11,7% tocilizumab vs 9,9% adalimumab) siendo las infecciones el evento más común (3,1% cada uno). Ambos tratamientos del estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad de laboratorio (disminución de los recuentos de neutrófilos y plaquetas, aumento de ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y de la frecuencia de anomalías marcadas fue mayor con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro (2,5%) pacientes del grupo de tocilizumab y dos (1,2%) pacientes en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once (6,8%) pacientes del grupo de tocilizumab y cinco (3,1%) pacientes del grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue de 0,64 mmol / l (25 mg / dl) en los pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol / l (7 mg / dl) en los pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (ver Tabla 1) (ver sección 3.1.2 clínicos / Estudios de eficacia)
Pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo:
La seguridad de tocilizumab subcutáneo en la AR fue estudiada en SC-I. El estudio comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrados SC cada semana frente a 8 mg/kg IV en 1.262 pacientes adultos con AR. Todos los pacientes del estudio tenían antecedentes de haber recibidos FAME(s) no-biológicos. La seguridad y la inmunogenicidad observada para tocilizumab administradas SC fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab IV y no fueron observados reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en los grupos SC en comparación con inyecciones placebo SC en los grupos IV (véase la sección 3.1.2 Estudios clínicos / Eficacia).
Reacciones en el sitio de inyección
Durante el período controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las reacciones en el
sitio de inyección fue de 10,1% (64/631) y 2,4% (15/631) para inyecciones semanales de
tocilizumab SC y placebo SC (grupo IV), respectivamente. Las reacciones en el lugar de
inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron en gravedad de leves a
moderados. La mayoría se resolvió sin necesidad de tratamiento y ninguno requirió la
interrupción del tratamiento.
Inmunogenicidad
En SC-I, un total de 625 pacientes tratados semanalmente con tocilizumab 162 mg fueron analizadas para anticuerpos anti-tocilizumab en el periodo controlado de 6 meses. Cinco pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de los cuales todos desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti-tocilizumab.
Un total de 1.454 pacientes expuestos a tocilizumab SC han sido testeados para anticuerpos anti-tocilizumab, trece pacientes (0,9%) desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab positivos, y de estos 12 pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab neutralizantes.
No hay correlación entre el desarrollo de anticuerpos a la respuesta clínica o los efectos adversos que fueron observados.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
La seguridad del tocilizumab en la AIJp se estudió en 188 pacientes pediátricos, de 2 a 17 años de edad. La exposición total en la población global de exposición al tocilizumab fue de 184,4 años-paciente. En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJp fueron similares a los observados en los pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones adversas).
Infecciones
La tasa de infecciones en la población global de exposición al tocilizumab fue de 163,7 por 100 años-paciente. Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 años-paciente) que en los que tenían un peso ≥30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que obligaron a interrumpir la administración fue también numéricamente más alta en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) que en los que tenían un peso ≥30 kg y recibieron 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).
Reacciones a la infusión
En los pacientes con AIJp se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En la población global de exposición al tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron reacciones a la infusión durante la infusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un acontecimiento dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. Los acontecimientos más frecuentes durante la infusión consistieron en cefalea, náuseas e hipotensión, y en las 24 horas siguientes a la infusión, en mareo e hipotensión. En general, las reacciones adversas durante la infusión o las 24 horas siguientes eran de índole similar a las observadas en los pacientes con AR o AIJs (v. 2.6 Reacciones adversas).
No se notificó ninguna reacción de hipersensibilidad clínicamente importante asociada
con el tocilizumab y que obligara a suspender el tratamiento.
Inmunogenicidad
Un paciente del grupo de 10 mg/kg y <30 kg de peso que desarrolló anticuerpos antitocilizumab sin ninguna reacción de hipersensibilidad se retiró posteriormente del estudio.
Artritis idiopática juvenil sistémica
La seguridad del tocilizumab en la AIJs se estudió en 112 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad. En la parte controlada de 12 semanas, con doble enmascaramiento, del estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab a razón de 8 o 12 mg/kg según el peso corporal. Al cabo de las 12 semanas o en el momento de la terapia de rescate, a causa de empeoramiento de la enfermedad, los pacientes recibieron
tratamiento en la fase de extensión no enmascarada, en marcha.
En general, los tipos de reacciones adversas en los pacientes con AIJs fueron similares a los observados en los pacientes con AR (v. 2.6 Reacciones adversas).
Infecciones
En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de todas la infecciones en el grupo de tocilizumab fue de 344,7 por 100 años-paciente y 287,0 por 100 años-paciente en el grupo de placebo. En el estudio de extensión no enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones fue similar: 306,6 por 100 años-paciente.
En el estudio controlado de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab fue de 11,5 por 100 años-paciente. En el estudio de extensión no
enmascarado en marcha (Parte II), la tasa global de infecciones graves se mantuvo
estable: 11,3 por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas fueron similares a las observadas en los pacientes con AR, pero con la adición de varicela y otitis media.
Reacciones a la infusión
En los pacientes con AIJs se definieron las reacciones relacionadas con la infusión como todos los acontecimientos observados durante la infusión o las 24 horas siguientes. En el estudio controlado de 12 semanas, el cuatro por ciento (4,0%) de los pacientes del grupo de tocilizumab experimentaron acontecimientos durante la infusión; uno de ellos
(angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, por lo que se retiró el tratamiento en estudio al paciente.
En el estudio controlado de 12 semanas, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4% del grupo de placebo experimentaron un acontecimiento adverso dentro de las 24 horas siguientes a la infusión. En el grupo de tocilizumab, los acontecimientos comprendieron –pero no exclusivamente– erupción, diarrea, malestar epigástrico, artralgia y cefalea. Uno de ellos, urticaria, se consideró grave.
En 1 de los 112 pacientes (<1%) tratados con tocilizumab en las partes controladas y no enmascaradas del estudio clínico se notificaron reacciones de hipersensibilidad
clínicamente importantes asociadas con el tocilizumab que exigieron suspender el
tratamiento.
Inmunogenicidad
En todos los 112 pacientes se determinó la presencia de anticuerpos antitocilizumab al comienzo del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab y uno de ellos sufrió una reacción de hipersensibilidad que obligó a retirarlo del tratamiento.
2.6.1.1 Alteraciones analíticas Alteraciones hematológicas Neutrófilos
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En los estudios clínicos controlados de 6 meses descendió la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9/l en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME frente a menos del 0,1% de los pacientes que recibieron placebo + FAME.
Aproximadamente la mitad de los casos de RAN <1 x 10
9/l se produjeron dentro de las primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 10
9/l
en el 0,3% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME (v. 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.4 Pruebas de laboratorio). No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9/l y la aparición de infecciones graves.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de neutrófilos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10
9/L se produjo en 2,9% de los pacientes con tocilizumab SC 162 mg semanal.
No había una relación clara entre la disminución de los neutrófilos por debajo de 1 x 10
9/L y la aparición de infecciones graves.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó un descenso de la cifra de neutrófilos <1×10
9/l en el 3,7% de los pacientes.
No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9/l y la aparición de infecciones graves.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó un
descenso de la cifra de neutrófilos por debajo de 1×10
9/l en el 7% de los pacientes del
grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se detectaron descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1×10
9/l en el 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab.
No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 10
9/l y la aparición de infecciones graves.
Plaquetas
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En los estudios clínicos controlados de 6 meses, descensos del recuento plaquetario por debajo de 100 x 10
3/μl se produjeron en el 1,7% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME convencional frente a <1% de los que recibieron placebo + FAME convencional, sin episodios hemorrágicos asociados (v. 2.2. Posología y forma de administración y 2.3.4 Pruebas de laboratorio).
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de disminución del recuento de plaquetas se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, ninguno de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤ 50 × 10
3µ/ l.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab, un 1% de los pacientes presentaba un descenso de la cifra de plaquetas a <50 × 10
3/μl sin episodios hemorrágicos asociados.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas, un 3% de los pacientes del grupo de placebo y un 1% de los del grupo de tocilizumab presentaban un descenso de la cifra de plaquetas a <100 × 10
3/µl.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha se han detectado descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 100 x10
3/µl en el 3% de los pacientes del grupo de tocilizumab sin episodios hemorrágicos asociados.
Elevaciones de las enzimas hepáticas
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones
transitorias de ALAT/ASAT >3 x LSN en el 2,1% de los pacientes tratados con 8 mg/kg
de tocilizumab frente al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, así como en el 6,5% de
los pacientes que habían recibido 8 mg/kg de tocilizumab + FAME frente al 1,5% de los pacientes tratados con placebo + FAME. La frecuencia de estas elevaciones fue mayor cuando se agregaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab. Se observaron elevaciones de ALAT/ASAT >5 x LSN en el 0,7% de los pacientes que recibían monoterapia con tocilizumab y el 1,4% de los tratados con tocilizumab + FAME, en la mayoría de los cuales se suspendió el
tratamiento con tocilizumab (v. 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.4 Pruebas de laboratorio). Estas elevaciones no se asociaron con ningún aumento clínicamente significativo de la bilirrubina directa ni con indicios clínicos de hepatitis o insuficiencia hepática. En las pruebas analíticas rutinarias, la incidencia de una concentración de bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de control.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de las elevaciones de ALAT/ASAT se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de
tocilizumab del ensayo clínico SC-I, elevación de ALT o AST ≥ 3 x LSN se produjo en el 6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente, en SC semanal.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 × LSN en el 3,7% y <1% de los pacientes, respectivamente.
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectaron elevaciones de ALAT o ASAT >3 × LSN en el 5% y el 3% de los pacientes,
respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, elevaciones de ALAT o ASAT >3
× LSN se han producido en el 12% y el 4%, respectivamente, de los pacientes del grupo de tocilizumab.
Elevaciones de los parámetros lipídicos
Artritis reumatoide
Administración intravenosa:
En las pruebas analíticas rutinarias de los estudios clínicos de 6 meses se observaron elevaciones de parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) en pacientes tratados con tocilizumab. Aproximadamente el 24% de los pacientes tratados con tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron aumentos del colesterol total
>6,2 mmol/l (240 mg/dl), mientras que un 15% sufrió una elevación sostenida de las LDL
a >4,1 mmol/l (160 mg/dl).
En la mayoría de los pacientes no se registraron aumentos de los índices de
aterogenicidad, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.
En la población global de control y de exposición, el patrón y la incidencia de elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en los estudios clínicos controlados de 6 meses.
Administración subcutánea:
Durante la vigilancia de laboratorio de rutina en el periodo controlado 6-mes de tocilizumab del ensayo clínico SC-I, el 19% de los pacientes en SC semanal
experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dL), con 9% que experimentan un aumento sostenido de la LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dL) en SC semanal.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
En las pruebas analíticas rutinarias en la población global de exposición al tocilizumab se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en un paciente (0,5%) y de las LDL >1,5-2 x LSN también en un paciente (0,5%).
Artritis idiopática juvenil sistémica
En las pruebas analíticas rutinarias en el estudio controlado de 12 semanas se detectó una elevación del colesterol total >1,5-2 × LSN en el 0,5% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo. Una elevación de las LDL >1,5-2 × LSN se produjo en el 1,9% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 0% del grupo de placebo.
En el estudio de extensión no enmascarado en marcha, el patrón y la incidencia de las elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en la misma línea que en el estudio controlado de 12 semanas.
2.6.2 Experiencia tras la comercialización
El perfil de seguridad tras la comercialización concuerda con los datos de los estudios clínicos a excepción de las notificaciones de anafilaxia fatal durante el tratamiento con tocilizumab intravenoso (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
2.7 Sobredosis
Son pocos los datos conocidos acerca de sobredosis de tocilizumab. Se ha notificado un
caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una
dosis única de 40 mg/kg IV. No se observaron reacciones adversas. No se registraron
reacciones adversas graves en los voluntarios sanos que recibieron una dosis única de
hasta 28 mg/kg, aunque sí se observó neutropenia limitante de la dosis.
3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas
En los estudios clínicos con el tocilizumab se observaron descensos rápidos de la proteína C-reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína amiloide A sérica. Se observó un aumento de la hemoglobinemia debido a que el tocilizumab reduce los efectos de la IL-6 sobre la producción de hepcidina y se incrementa así la disponibilidad del hierro.
En sujetos sanos que recibieron dosis de tocilizumab entre 2 y 28 mg/kg, el recuento absoluto de neutrófilos descendió al nivel más bajo al cabo de 3-5 días de la
administración. Después, la cifra de neutrófilos retornó hacia el recuento inicial (basal) en función de la dosis. En los pacientes con AR fue similar el patrón del recuento absoluto de neutrófilos tras la administración de tocilizumab (v. 2.4.4 Pruebas de laboratorio).
3.1.1 Mecanismo de acción
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase IgG
1de las inmunoglobulinas (Ig), dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6) humana. El tocilizumab se une específicamente tanto a los receptores solubles de la IL-6 (RIL-6s) como a los receptores membranarios (RIL-6m), y se ha constatado que inhibe la transmisión de señales mediada por RIL-6s y RIL-6m. La IL-6 es una citocina
multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen en funciones paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones
inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.
Es posible que el tocilizumab afecte a las defensas del huésped contra infecciones y neoplasias. No se sabe qué función desempeña la inhibición del receptor de la IL-6 en el desarrollo de neoplasias.
3.1.2 Ensayos clínicos / Eficacia Artritis reumatoide
Se ha evaluado la eficacia del tocilizumab administrado intravenosamente en el alivio de los signos y síntomas de la AR en cinco estudios aleatorizados, multicéntricos y con doble enmascaramiento. En los estudios I-V se exigía que los pacientes tuvieran al menos 18 años, AR activa diagnosticada según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) y al menos 8 articulaciones dolorosas al tacto y 6 articulaciones tumefactas en la evaluación inicial.
Se administró tocilizumab por vía intravenosa cada 4 semanas como monoterapia (estudio I) y en combinación con MTX (estudios II, III, V) o con otros FAME (estudio IV).
En el estudio I se evaluó a 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los 6
meses anteriores a la aleatorización y no habían suspendido anteriormente un tratamiento
con MTX por efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría
de los pacientes (67%) no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo comparativo recibió MTX una vez por semana (dosis ajustada desde 7,5 mg hasta un máximo de 20 mg una vez por semana, a lo largo de 8 semanas). La variable principal de valoración era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20 en la semana 24.
En el estudio II, un estudio de 2 años en marcha con análisis intermedio previsto en las semanas 24 y 52, se evaluó a 1.196 pacientes con una respuesta clínica insuficiente al MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento enmascarado durante 52 semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). La variable principal de valoración en la semana 24 era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20. En la semana 52, las variables
coprincipales de valoración eran la prevención del daño articular y una mejora en la función física.
En el estudio III se evaluó a 623 pacientes con una respuesta clínica insuficiente al MTX.
Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). En el estudio IV se evaluó a 1.220 pacientes que no respondían suficientemente a sus tratamientos reumatológicos del momento, incluidos uno o más FAME. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con el FAME estable. En el estudio V se evaluó a 499 pacientes con una respuesta clínica insuficiente o intolerancia a uno o más tratamientos anti-FNT. El fármaco anti-FNT se retiró antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (10-25 mg por semana). La variable principal de
valoración en los estudios III-V era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR 20 en la semana 24.
En la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20, 50 o 70 en los estudios I-V.
Se evaluó la eficacia de tocilizumab administrado por vía subcutánea en un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa. El estudio (SC-I) requiere que los pacientes sean >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios de la ACR y que tuvieran al menos 4 articulaciones blandas y 4 inflamadas al inicio del estudio. Todos los pacientes tenían antecedentes de haber recibido FAME(s) no-biológicos.
Estudio SC-I evaluó a pacientes con artritis reumatoide moderada a severa activa que tuvo una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumatológico existente, incluyendo uno o más FAME(s). Aproximadamente el 20% tenía un historial de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor de TNF. En SC-I, 1262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab SC 162 mg cada semana o tocilizumab IV 8 mg/kg cada cuatro semanas en combinación con FAME(s) no-biológicos. El criterio de valoración principal del estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 24. Los resultados del estudio SC-I se muestra en la Tabla 4.
Tabla 2 Respuestas ACR en los ensayos controlados con MTX/placebo
(porcentaje de pacientes)
Estudio I Sin tratamiento
anterior con MTX
Estudio II Respuesta insuficiente a
MTX
Estudio III Respuesta insuficiente a
MTX
Estudio IV Respuesta insuficiente a FAME
Estudio V Respuesta insuficiente a
anti-FNT
Tasa de respuesta
TCZ 8 mg/kg
n = 286
MTX n = 284
TCZ 8 mg/kg
+ MTX n = 398
Placebo + MTX
n = 393
TCZ 8 mg/kg
+ MTX n = 205
Placebo + MTX
n = 204
TCZ 8 mg/kg +
FAME n = 803
Placebo + FAME n = 413
TCZ 8 mg/kg
+ MTX n = 170
Placebo + MTX
n = 158
ACR 20 Semana 24
70
%***52% 56%
***27% 59%
***26% 61%
***24% 50%
***10%
Semana 52
56%
***25%
ACR 50 Semana
24
44%
**33% 32%
***10% 44%
***11% 38%
***9% 29%
***4%
Semana 52
36 %
***10%
ACR 70 Semana
24
28%
**15% 13%
***2% 22%
***2% 21%
***3% 12%
**1%
Semana 52
20%
***4%
RCI† en semana
52
7% 1%
TCZ = tocilizumab
* p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
*** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
† RCI = respuesta clínica importante, definida como una respuesta ACR 70 mantenida durante 24 o más semanas consecutivas.
En todos los estudios, los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab tuvieron tasas de respuesta ACR 20, 50 o 70 significativamente más elevadas a los 6 meses que los
controles. El efecto terapéutico fue similar independientemente de factores como factor
reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los
pacientes. La rapidez del efecto fue grande (presente ya desde la segunda semana) y la
magnitud de la respuesta siguió aumentando a lo largo del tratamiento. Se observaron
respuestas duraderas y continuas durante más de 3 años en los estudios de extensión no enmascarados en marcha de los estudios I-V.
En comparación con los pacientes que recibieron placebo + MTX/FAME, los tratados con 8 mg/kg de tocilizumab alcanzaron en todos los estudios mejoras significativas de todos los componentes individuales de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas al tacto y tumefactas, evaluación global por el paciente y por el médico, puntuaciones del índice de incapacidad [HAQ], evaluación del dolor y PCR).
El descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS 28) fue significativamente mayor en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab que en los que recibieron placebo + FAME. El número de pacientes que alcanzaron una respuesta EULAR entre buena y moderada fue significativamente mayor entre los tratados con tocilizumab que entre los que recibieron placebo + FAME (tabla 3).
Tabla 3 Comparación entre estudios de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24
Estudio I Sin tratamiento
anterior con MTX
Estudio II Respuesta insuficiente a MTX
Estudio III Respuesta insuficiente a MTX
Estudio IV Respuesta insuficiente a FAME
Estudio V Respuesta insuficiente a
anti-FNT
TCZ 8 mg/kg
n = 286
MTX
n = 284
TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398
Placebo + MTX
n = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX n = 205
Placebo + MTX
n = 204
TCZ 8 mg/kg + FAME n = 803
Placebo + FAME
n = 413
TCZ 8 mg/kg
+ MTX n = 170
Placebo + MTX
n = 158
Variación del DAS 28 (media [media ajustada (EE)]) Semana
24
-3,31 (0,12)
-2,05 (0,12)
-3,11 (0,09)***
-1,45 (0,11)
-3,43 (0,12)***
-1,55 (0,15)
-3,17 (0,07)***
-1,16 (0,09)
-3,16 (0,14)
***
-0,95 (0,22)
Respuesta DAS <2,6 (%) Semana
24
33,6% 12,1% ≠33,3%**
*
3,8% 27,5%*** 0,8% 30,2%*** 3,4% 30,1%
***
1,6%
Respuesta EULAR (%)
Ninguna 18% 35% 26% 65% 20% 65% 20% 62% 32% 84%
Moderada 42% 48% 34% 29% 41% 32% 40% 33% 31% 15%
Buena† 40% 17% 41%*** 6% 38%*** 3% 40%*** 4% 37%*** 2%
TCZ = tocilizumab
†El valor de p se obtiene comparando todas las categorías de la EULAR
* p <0,05, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
** p <0,01, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
*** p <0,0001, tocilizumab frente a placebo + MTX/FAME
≠ En el estudio II, el 47% de los pacientes presentaban un DAS 28 <2,6 en la semana 52
frente al 33% de los pacientes en la semana 24
Tabla 4 Respuesta clínica en la semana 24 en la estudio subcutáneo (Porcentaje de pacientes)
SC-Ia
TCZ SC 162 mg cada semana + DMARD(s)
N=558
TCZ IV 8 mg/kg + FAME(s)
N=537
ACR20
Semana 24 69.4% 73.4%
Diferencia ponderada (95% CI) -4.0 (-9.2, 1.2)
ACR50
Semana 24 47.0% 48.6%
Diferencia ponderada (95% CI) -1.8 (-7.5, 4.0)
ACR70
Semana 24 24.0% 27.9%
Diferencia ponderada (95% CI) -3.8 (-9.0, 1.3)
Cambio en DAS28 [promedio ajustado]
Semana 24 3.5 3.5
Diferencia media ajustada (95%
CI)
0 (-0.2, 0.1)
DAS28 < 2.6
Semana 24 38.4% 36.9%
Diferencia ponderada (95% CI) 0.9 (-5.0, 6.8)
Respuesta EULAR (%)
Ninguna 3.3% 4.8%
Moderada 41.7% 42.7%
Buena 55.0% 52.4%
TCZ = tocilizumaba= población por protocolo Respuesta clínica mayor
Al cabo de 2 años de tratamiento con tocilizumab/MTX, el 14% de los pacientes presentaban una respuesta clínica importante (mantenimiento de una respuesta ACR 70 durante 24 o más semanas).
Respuesta Radiográfica- administración intravenosa
En el estudio II, realizado en pacientes que no habían respondido adecuadamente al MTX, el daño estructural articular se evaluó radiográficamente y se expresó como variación del índice total de Sharp modificado y sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular. La inhibición del daño estructural articular se manifestó como progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los de control.
En la extensión sin enmascaramiento del estudio II, la inhibición de la progresión de la
lesión articular estructural en los pacientes tratados con tocilizumab/MTX se mantuvo en
el segundo año de tratamiento.
Tabla 5 Valores medios de los cambios radiográficos en las semanas 52 y 104 en el estudio II
PBO + MTX
(+ opción de TCZ a partir de la semana 16)
TCZ 8 mg/kg + MTX
Variación de los valores iniciales hasta la semana 52
n 294 353
Índice total de Sharp-Genant 1,17 0,25
Puntuación de la erosión 0,76 0,15
Puntuación del EEA 0,41 0,10
Variación entre las semanas 52 y 104
n 294 353
Índice total de Sharp-Genant 0,79 0,12
Puntuación de la erosión 0,48 0,07
Puntuación del EEA 0,31 0,05
PBO - Placebo
MTX - Metotrexato
TCZ Tocilizumab
EEA - Estrechamiento del espacio articular
Todos los datos presentados se leyeron juntos en la campaña 2, consistente en las evaluaciones de las lecturas realizadas inicialmente, en las semanas 24, 52, 80 y 104, retiradas del estudio o terapia de rescate hasta la visita de la semana 104
