En los últimos 15 años el

N ^UEVOS TRATAMIENTOS PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE O ^RLANDO G ^ARCEA , F ^ERNANDO C ^ÁCERES I NTRODUCCIÓN

E

n los últimos 15 años el tratamiento de la esclerosis múltiple ha resultado sus- tancialmente modificado a partir del desarrollo de fármacos inmunomoduladores. A través de ensayos clínicos rigurosos se demostró que interferón ß (IFNß) y el acetato de glatiramer (AG) son drogas capaces de modificar la historia natural de la enfermedad, siendo de particular utilidad en el tratamiento de formas clínicas en recaídas y remisiones (RR). Sin embargo su capacidad de detener la progresión de la enfermedad es limitada y un número de pacientes no responde al tratamiento.

Probablemente, esta heterogeneidad en la respuesta terapéutica se deba a los diferentes mecanismos inmu- nopatogénicos que predominan en diferentes pacientes y aún en diferentes estadíos de la enfermedad en un mismo paciente. Las características placas de EM corresponden a áreas de inflamación y desmielinización focal que contienen una población heterogénea de células y mediadores solubles del sistema inmune, incluyendo células T; células B, macrófagos y microglía, así como citocinas, quemocinas, anticuerpos, complemento y otros agentes tóxicos. El

proceso inflamatorio lleva a la pérdida de mielina pero también expone a los axones y los torna vulnerables al proceso patogénico llevando a una fase degenerativa con daño axonal y pérdida neuronal. El cada vez mayor y mejor conocimiento del proceso patológico subyacente a la enfermedad ha llevado a considerar nuevas instancias de tratamiento muchas de las cuales se encuentras en distintas fases de investigación.

T

^{ERAPIASORALES}

Hasta el momento, la totalidad de las terapias disponibles debe en primera línea ser administradas por vía inyectable intramuscular o subcutánea y con una frecuencia que va de una vez a la semana a todos los días. Sumado a la necesidad de su administración a largo plazo, estos requerimientos atentan contra el seguimiento al tratamiento por parte de los pacientes. Se investigan nuevas terapias de administración por vía oral para la EM que son esperadas por pacientes y médicos con la esperanza de obtener resultados con igual o mejor perfil de eficacia y seguridad que los medicamentos disponibles.

C

^APÍTULO

7

F

^INGOLIMOD

(FTY 720)

Es un agente que actúa a través de la inte- racción con el receptor de esfingosina-1 fosfato, presente en muchos tipos de células incluyendo las células T. Inhibe la recirculación de células T, las cuales permanecen secuestradas en los tejidos linfáticos e impide la migración a sitios de inflamación. Fingolimod demostró su capacidad de prevención y tratamiento de la encefalitis alérgica experimental (EAE) en distintas especies animales.

En 2005 se reportó un estudio fase II, doble ciego, que demostró como el FTY 720 administrado diariamente en dosis de 1.25 y 5 mg redujo la tasa de recaídas en más del 50 por ciento y así reduce el número de lesiones que refuerzan con gadolinio en la resonancia magnética (RM) hasta en un 80 por ciento cuando se compara con el placebo. Se trata de una droga en general bien tolerada, el efecto adverso mas frecuente fue nasofaringitis y en unos pocos pacientes bradicardia en especial en el grupo que recibió las dosis más altas. Si bien un cierto grado de linfopenia resultaba esperable, no constituyó un efecto colateral serio y no se registraron infecciones. Fingolimod se presenta como una atractiva opción terapéutica que actualmente está siendo considerada a través de un estudio de fase III utilizando dosis de 0,5 y 1.25 mg.

L

^AQUINIMOD

Este inmunomodulador sintético demos- tró su eficacia en modelos de EAE así como en otras enfermedades autoinmu-

nes como artritis reumatoidea y diabetes tipo I.

Un estudio de Fase II dirigido a evaluar la seguridad, la tolerancia y los efectos sobre la RM con dos dosis de laquinimod (0,1 y 0,3 mg) administrados por vía oral en días alternos durante 24 semanas y en comparación con placebo en 209 pacientes con EMRR y SP. El número de lesiones activas se redujo en un 44 por ciento y si bien no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a recaídas y discapacidad, el estudio fue demasiado corto y no estuvo dirigido a evaluar esas variables.

El tratamiento fue bien tolerado y está planeado un estudio de Fase III.

C

^LADRIBINE

Cladribine es un análogo de las purinas con propiedades inmunosupresoras que interfiere con la proliferación de linfocitos y está indicado en el tratamiento de la leucemia de células vellosas. Un estudio con cladribine en formas progresivas de EM mostró una reducción en la proporción de pacientes con lesiones gadolinio positivas (Gd+) comparado con el placebo aunque no hubo cambios significativos en la escala de discapacidad (EDSS). El Estudio CLARITY, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en formas de EMRR se encuentra en curso, la incorporación de pacientes finalizó en enero de 2007. Cladribine podría ser la primera medicación oral aprobada para el tratamiento de pacientes con EM con formas en recaídas remisiones.

F

^UMARATO

(BG 0012)

Este agente oral implementado en el tratamiento de la psoriasis, se encuentra aprobado en Alemania con esa indica- ción. Induce un cambio en el perfil de citocinas de Th1 a Th2, inhibe la diferenciación de células dendríticas y en alta concentración induce apoptosis.

En un estudio de fase II en 257 pacientes con EMRR se observó una disminución del 69 por ciento en la actividad de RM y una tendencia en la disminución en la tasa de recaídas. Los trastornos gastrointestinales fueron los efectos adversos mas frecuentes. Sobre la base de estos resultados, se han orientado dos estudios de fase III con la finalidad de evaluar seguridad y eficacia de esta droga.

T

ERIFLUNOMIDE

Este metabolito activo de leflunomide es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas con efecto antiproliferativo e inmuno- modulador que no afecta la respuesta a las infecciones. Estudios en modelos animales de EM (EAE) demostró la capacidad de demorar el inicio de la enfermedad y reducir los síntomas clínicos.

Además de causar una reducción en citocinas proinflamatorias como TNFα e IL1, también parece actuar en la unión entre célula T y célula presentadora de antígeno. Un estudio de fase II demostró que el teriflunomide en dosis de 7 y 14 mg redujo significativamente el número de lesiones activas en RM en comparación con el placebo. Se obser-

varon beneficios leves sin significación estadística en la tasa de recaídas y en la progresión de la discapacidad. Un estudio fase III se encuentra actualmente en curso y otro se inciará con teriflonaside e interferón 44 mg.

E

^STRIOL

La implementación de esta hormona en el tratamiento de la EM surgió a partir de la observación del menor número de exacerbaciones de la enfermedad durante el embarazo, en especial en el tercer trimestre y el incremento de las mismas durante el puerperio, sugiriendo que el estrógeno puede mejorar el proceso de la EM. Estudios en EAE demostraron que el estrógeno disminuye la secreción de citocinas proinflamatorias así como la expresión de metaloproteasas (MMP) y la producción de quimiocinas y receptores de quimiocinas. Mediante un estudio fase II se demostró una disminución en el número y volúmen de lesiones Gd+. Si bien existe racionalidad para continuar la investigación de estriol como potencial terapia para la EM, deberá considerarse cuidadosamente el riesgo de trombosis y carcinogénesis.

A ^NTICUERPOS

MONOCLONALES

Los anticuerpos monoclonales (AM) fueron descubiertos por César Milstein y George Kholer quienes desarrollaron también su método de producción logrando el premio Nobel de medicina y farmacología en 1984.

El desarrollo de los AM permitió su implementación en diversas áreas como investigación, diagnóstico y también tratamiento de distintas enfermedades.

Los AM pueden dirigirse hacia un blanco muy específico dentro de la amplia cascada de eventos inmunopatológicos involucrados en la EM. Natalizumab fue el primer AM aprobado para el trata- miento de la EM pero otros se encuentran en distintas etapas de investigación.

D

^ACLIZUMAB

Daclizumab es un AM humanizado contra la cadena a del receptor de IL-2 en las células T (anti-CD25) evitando la unión de IL-2 a su receptor de alta afinidad para inhibir la activación y proliferación de células T. Daclizumab está aprobado por la FDA desde 1997 para la prevención del rechazo de transplante de órganos.

En un estudio abierto 16 pacientes con EMRR o EMSP recibieron daclizumab en infusiones mensuales de 1.0 a 1.9 mg/K durante seis a 22 meses, la medicación fue bien tolerada y todos los pacientes mejoraron o estabilizaron la discapacidad. Este AM también fue evaluado en asociación con IFNß en pacientes con respuesta inadecuada a esta última medicación con resultados favorables en cuanto a tolerancia y efectividad clínica y radiológica. Luego de suspendido el IFNß, daclizumab continuó siendo efectivo. Los estudios fase II están en curso.

R

^ITUXIMAB

(A

^NTI

CD20)

Este anticuerpo monoclonal humanizado provoca depleción de células B al actuar contra la molécula de superficie CD20.

Actualmente se utiliza en el tratamiento de linfomas de células B y se perfila como promisorio para el tratamiento de pacientes con EM tanto en formas en recaídas y remisiones como en formas progresivas de la enfermedad y también en neuromielitis óptica.

Los resultados de estudios de fase II doble ciego y placebo controlados demostraron eficacia al mejorar la evolución de la EMRR. Un curso de rituximab causó una disminución del 90 por ciento en la ocurrencia de nuevas lesiones en resonancia magnética así como un descenso del 50 por ciento de las recaídas comparado con el placebo.

En un estudio reciente doble ciego, placebo controlado, durante 48 sema- nas con 104 pacientes con EMRR, rituximab produjo una disminución significativa en el número de lesiones encefálicas así como de las recaídas con el placebo.

La tolerancia de esta droga es en general buena pero se observaron algunos efectos relacionados con la infusión como fiebre, escalofríos, nauseas y vómitos.

Continúan desarrollándose estudios tanto en la forma en recaídas-remisiones como en pacientes con forma primaria progresiva de EM.

A

^LEMTUZUMAB

(C

^AMPATH

1H)

Alemtuzumab es un anticuerpo mono- clonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52 expresado en células T, B, monocitos y eosinófilos. Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica para inducir depleción de linfocitos.

Un estudio de fase II comparó los resultados obtenidos en el tratamiento con alemtuzumab vs interferón ß 1A 44 mcg tres veces por semana. Este estudio mostró considerables ventajas en el grupo que recibió alemtuzumab después de dos años de tratamiento. La tasa de recaídas disminuyó en un 72 por ciento y 87 por ciento dependiendo de la dosis de alemtuzumab utilizada comparado con el grupo que recibió interferón ß mientras que la progresión de la discapacidad disminuyó en un 66 por ciento y 88 por ciento en el mismo grupo de pacientes. Estos hallazgos apoyan un estudio de fase III que está pronto a iniciarse. Sin embargo, alemtuzumab parece aumentar el riesgo de enfermedad de Graves aunque el mecanismo subyacente se desconoce.

Asimismo, en un estudio de compa- ración de dosis de Alemtuzumab, tres pacientes desarrollaron púrpura trombocitopénica idiopática, uno de los cuales falleció.

Si bien esta parece tener un buen perfil de eficacia, su seguridad deberá ser establecida con mayor claridad.

N EUROPROTECCIÓN

Hasta el momento, la totalidad de terapias disponibles para la EM están dirigidas a controlar el proceso inflama- torio subyacente a la enfermedad. Sin embargo, el proceso inflamatorio puede también tener efectos neurotróficos y, en parte, tener un efecto neuroprotector. De acuerdo a estos conceptos, el desarrollo de nuevas terapias para la EM basadas en una acción antinflamatoria deberían estar dirigidas a contrarrestar los efec- tos negativos de la inflamación sin comprometer idealmente sus efectos neuroprotectores.

Si bien la inflamación y la desmieliniza- ción son reconocidas como elementos patofisiológicos primarios, existen evidencias acerca de la degeneración axonal como hecho constitutivo de la EM aún desde sus estadíos iniciales.

Las células T mielino específicas, los anticuerpos, el complemento, los radicales libres, el óxido nítrico y el glutamato son capaces de lesionar la vaina de mielina y el oligodendrocito para de esta manera colocar al axón en una situación de vulnerabilidad frente al ataque de mediadores inflamatorios.

Subsecuentemente se produce una segunda fase de daño axonal a través de un proceso de excitotoxicidad con elevación de los niveles de glutamato y el ingreso de Ca+ a la célula. Finalmente, los axones transeccionados sufren lesión walleriana llevando a la degeneración de la parte distal del axón.

La relación existente entre el daño axonal y el desarrollo de déficit neurológico y discapacidad permanente, han llevado a la necesidad de desarrollar terapias no solo focalizadas a la fase inflamatoria de la enfermedad sino también dirigidas idealmente a proteger al axón y a facilitar su reparación una vez que el daño se ha establecido.

Objetivos los potenciales para una terapia neuroprotectora incluyen: mantener la integridad de la vaina de mielina y pre- venir los mecanismos de excitotocicidad y muerte del axón.

Las actuales terapias disponibles para la EM han demostrado poseer algunos efectos neuroprotectores.

A

^CETATODE

G

^LATIRAMER

(AG)

El AG parece actuar reduciendo la inflamación a través de la generación de un cambio hacia Th2 en el perfil de citocinas. Sin embargo los modelos ani- males de lesión neurológica permitieron demostrar que el AG podía reducir esa lesión a través de la generación de factores neurotróficos como el brain- derived neurotrophic factor (BDNF) producido por células T activadas, células B y monocitos.

Estudios más recientes en pacientes con EM tratados con AG muestran incremento de células Th2 asociado con niveles más altos de BDNF. Se requieren otros estudios para confirmar el rol neuroprotector del AG.

I

^NTERFERÓN

B

^ETA

Algunos de los mecanismos de acción propuestos para el interferón Beta incluyen: reducción en la activación y proliferación de células T, reducción en la entrada de células T al SNC, disminución en la producción de citoci- nas proinflamatorias y cambio en el perfil de respuesta Th1 hacia Th2. Algunas evidencias sugieren que el Interferón ß podría tener además un efecto neuropro- tector a través de mecanismos indirectos en los astrocitos, con producción de factores de crecimiento como el factor del crecimiento neuronal (nerve growth factor NGF), neutrofinas e insulin growth factor (IGF) que resultan importantes para el crecimiento, maduración y sobrevida del oligodendrocito. Adicionalmente el IFNß atenúa la capacidad de células T de estimular la producción de TNFa que es tóxico para el oligodendrocito.

De cualquier modo, las evidencias a favor de un mecanismo neuroprotector del IFNß son aún limitadas e igual que en el caso de AG, se requieren mas estudios para la confirmación de este efecto.

F

^ACTORESNEUROTRÓFICOS Estos factores, expresados por varias células inmunes son importantes en la mielinización axonal y en la sobrevida del oligodendrocito. En estudios de experimentación se ha demostrado que la deficiencia de ciertos factores neurotróficos está asociada con un curso más severo de encefalitis alérgica experimental (EAE).

Se ha demostrado el BDNF en infiltrados inflamatorios del SNC de pacientes con EM en apoyo de la sobrevida de células neuronales y constituye un elemento muy importante para sostener el concepto de que la respuesta inflamatoria puede producir factores neuroprotectores.

El ciliary neurotrophic factor (CNF), el IGF, y el BDNF pueden ser una estrategia de neuroprotección no solo en EM sino también en otras enfermedades neurodegenerativas del SNC.

A

NTAGONISTASDEL GLUTAMATO

Grandes cantidades de glutamato pueden estar presentes en los infiltrados inflama- torios de las lesiones de EM. La presencia de glutamato puede llevar a mecanismos de excitotoxicidad con el consiguiente daño de oligodendrocitos y neuronas. Los antagonistas del receptor de glutamato pueden tener un rol neuroprotector al bloquear el receptor AMPA.

El uso de riluzole, un inhibidor de la vía glutamatérgica, ha demostrado en EAE su capacidad de reducir la inflamación focal, desmielinización y pérdida axonal.

Un ensayo reciente con riluzole en un pequeño número de pacientes con EM primaria progresiva mostró una reducción de la atrofia espinal y de agujeros negros en la RM encefálica.

T

^{ERAPIASCOMBINADAS}

Las terapias combinadas consisten en la administración de dos o más

tratamientos dirigidos a obtener un mejor resultado clínico. En varias enfermedades neoplásicas, infecciosas y autoinmunes, la terapia combinada constituye el tratamiento estándar, en especial en pacientes que no responden adecuadamente a monoterapia. La racio- nalidad de este enfoque terapéutico esta basado en que la EM es una enfermedad crónica autoinmune y mediada, al menos en parte, por diferentes mecanismos patofisiológicos. Por esta razón, una aproximación terapéutica dirigida a controlar más de uno de los mecanismos involucrados podría, en teoría, lograr mejores resultados en cuanto a eficacia.

En este sentido, probablemente la combinación de un tratamiento inmuno- modulador con un neuroprotector podría constituír un tratamiento ideal en el futuro.

Para considerar la combinación de drogas deben tenerse en cuenta determinados requisitos:

1. Cada una de las drogas debe ser al menos parcialmente efectiva como monoterapia.

2. Los mecanismos de acción deberían ser diferentes o tener distintos campos de acción terapéutica.

3. Deben tener un efecto aditivo o sinér- gico en su mecanismo de acción.

4. No tener superposición en cuanto a efectos tóxicos.

5. El régimen de tratamiento debe cons- tar de una administración simultánea o consecutiva.

6. Permitir una disminución en la dosis de cada una de las terapias para

disminuír la posibilidad de efectos adversos.

En la actualidad no hay evidencia de combinación de terapias aprobadas que pudiera mejorar el perfil de eficacia obtenido con monoterapia en EM, a pesar de lo cual constituye una opción terapéutica frecuentemente implementada para pacientes que no presentan una adecuada respuesta con drogas de primera y segunda línea.

Alternativamente, esta modalidad tera- péutica podría utilizarse al inicio del tratamiento en pacientes con formas agresivas de la enfermedad o en el futuro en enfermos con marcadores de pronóstico negativo.

Se ha realizado una gran cantidad de estudios y otros están actualmente en curso, dirigidos a evaluar seguridad y eficacia con terapias combinadas.

Pueden mencionarse:

- Interferón beta + acetato de glatira- mer

- Interferón beta + inmunosupresores (Metotrexate, azatioprina, mitoxan- trone o ciclofosfamida)

- Interferón beta + corticoides (dexa- metasona, metilprednisolona) - Interferón beta + simvastatina - Acetato de glatiramer + simvastatina - Acetato de glatiramer + estriol - Interferón beta + estriol - Interferón beta 1a + topiramato - Interferón beta 1a + minociclina - Interferón beta 1a + micofenolato

mofetil

- Interferón beta 1a + cladribine

- Acetato de glatiramer + terifluno- mide

- Interferón beta + teriflunomide Si bien la administración de terapias combinadas en el tratamiento de la EM despierta un considerable entusiasmo, deberá brindarse una particular atención a los potenciales efectos adversos en este tipo de estudios a partir de la inesperada aparición de dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en el Estudio SENTINEL con la combinación de Interferón Beta 1a y natalizumab. Un tercer caso de LMP se registró en un paciente portador de enfermedad de Crohn tratado con natali- zumab y que previamente había recibido otras terapias inmunosupresoras.

T

^{RANSPLANTE DECÉLULAS}

MADRE

El transplante de células madre hema- topoyéticas (TCMH) constituye un tratamiento experimental para la EM que ha despertado enormes expectativas. Este método ha demostrado la capacidad de suprimir el componente inflamatorio de la enfermedad a través de un verdadero proceso de “reconstrucción inmune”.

Las primeras evidencias acerca de los efectos del TCMH en enfermedades autoinmunes provienen de reportes aislados comunicando cuadros de remi- sión después de realizado el TCMH en pacientes portadores de enfermedades hematológicas o neoplásicas que conco- mitantemente padecían una patología autoinmune.

El procedimiento va precedido de una inmunosupresión a altas dosis seguido del transplante autólogo de células hema- topoyéticas previamente recolectadas y almacenadas antes de la inmunoablación.

De este modo se busca reprogramar el sistema inmune y restaurar la tolerancia inmunológica. Una comunicación reciente del grupo europeo aportó datos sobre 178 pacientes con una discapacidad (EDSS) promedio de 6.5 que recibieron trata- miento con TCMH. Solo 142 tuvieron un adecuado seguimiento y muchos habían recibido previamente otras terapias, lo que dificultó el análisis de los resultados.

Luego de un seguimiento promedio de 41.7 meses, el 63 por ciento de los pacientes se habían mantenido estable o había disminuído el grado de discapaci- dad. Si bien esta terapia muestra fuertes efectos sobre el componente inflamatorio de la esclerosis múltiple, presenta una morbilidad significativa (infecciones) y una mortalidad alrededor del 5 por ciento por lo que la selección de pacientes debería ser muy cuidadosa reservando el procedimiento a enfermos en estadíos iniciales y con alta probabilidad de progresión.

Un segundo enfoque terapéutico a considerar con TCMH lo constituye la capacidad de “reconstrucción tisular” a partir de células madre multipotenciales.

Las células madre neurales se encuentran ubicadas en la región subventricular del encéfalo y tienen capacidad de diferenciarse hacia distintas estirpes y migrar hacia otras áreas del sistema nervioso.

Algunas experiencias en ratones mos- traron que las células madre neurales

obtenidas de animales recién nacidos tienen la capacidad de replicarse en cultivos y finalmente diferenciarse en progenitores de oligodendrocitos y en oligodendrocitos maduros. El transplante intracerebral de estas neuroesferas se continuó con la migración celular hacia áreas inflamadas del SN donde se multiplican clonalmente y se diferencias en células neurales, astrocitos, oligoden- drocitos y microglia. En modelos de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en ratones, este procedimiento produjo en una reducción de la desmie- linización y la lesión axonal.

Se requieren más estudios en animales para determinar la viabilidad del TCM como estrategia terapéutica y el verda- dero potencial de reparación axonal y de mielina para considerar estudios en humanos. Los progresos en esta terapia con el objetivo de producir reparación neural pueden expandir esta indicación en el futuro y permitir el tratamiento de pacientes con discapacidad establecida.

C ONCLUSIONES

Si bien las primeras descripciones de la EM se remontan a más de 160 años, se han operado verdaderos avances en el terreno terapéutico recién en los últimos 15 años y aún nuestra capacidad para detener la progresión de la discapacidad sigue siendo limitada. La heterogeneidad de la enfermedad es amplia y algunos estudios han permitido clasificar de I a IV los distintos patrones patológicos involucrados en la EM. Sin embargo aún no contamos con marcadores que, de

manera inequívoca, nos indiquen cuál es el patrón involucrado en la enfermedad de cada paciente. Resulta evidente la necesidad de desarrollar e identificar estos marcadores que nos permitirían estratificar a los pacientes e instrumentar la terapia mas adecuada para cada uno de ellos.

Se han efectuado muchos avances en los últimos años para aclarar los procesos subyacentes a la enfermedad, esfuerzo permanente es esencial para trasladar estos descubrimientos al manejo terapéutico de la EM.

L ^ECTURAS RECOMENDADAS

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- Boutros T, Croze E, Yong VW. Interferon-beta is a potent promoter of nerve growth factor productor by astrocytes. J Neurochem 1997;69:10-19.

- Coles AJ, The CAMMS223 Study Group. Efficacy of alemtuzumab in treatment-naïve relapsing-remitting multiple sclerosis: analysis after two years of study CAMMS223. 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology 2007; Boston, Massachusetts (S12.004).

- Chen M, Valenzuela RM, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T cells produce brain-derived neurotrophic factor. J Neurol Sci 2003;215:37-44.

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- Kappos L, Miller D, MacManus DG, et al BG00012, a novel oral fumarate, is effective in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. 22 nd ECTRIMS 2006;

Madrid, Spain. Abstract 103.

- Kappos L, Gold R, Miller D, et al. Safety and tolerability results of a phase 2b extension study of a novel oral fumarate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology 2007; Boston, Massachusetts Poster P06.086.

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