Artículos traducidos en español
SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos
Editada por: C-Y Chiang
EDITORIAL
1 Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: Es momento de proteger a las
fluoroquinolonas C. Y. Chiang
ARTICULOS VANGUARDISTAS
2 Mecanismos de resistencia a los
medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis
Y. Zhang, W. W. Yew
13 Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium
tuberculosis resistente a medicamentos
S. Borrell, S. Gagneux
23 Diagnostico de tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en Ia detección
A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino
33 Tuberculosis multidrogorresistente:
epidemiología, factores de riesgo y detección de casos
J. A. Caminero
42 Consideraciones metodológicas en el
diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades de casos
C. Lienhardt, G. Davies
52 Manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos
C-Y. Chiang, H. S. Schaaf
63 Cerrando el caño: reducción de la transmisión de la tuberculosis resistente a medicamentos en lugares con recursos limitados
E. Nardell, A. Dharmadhikari
The
International
Journal of Tuberculosis
and Lung Disease
Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a
medicamentos: Es momento de proteger a las fluoroquinolonas
¿SON LAS FLUOROQUINOLONAS medicamentos efectivos contra la tuberculosis? Sí lo son. ¿Existen recomendaciones internacionales claras sobre la protección de las fluoroquinolonas? Aparentemente no. ¿Cuántos países tienen una política nacional para proteger a las fluoroquinolonas? No se sabe con certeza. ¿Cuáles son las consecuencias? Un incremento en la prevalencia de la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas.1–4
La historia del tratamiento de la tuberculosis se ha caracterizado por el desarrollo secuencial de la resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis durante décadas. La resistencia a la estreptomicina (SM) se desarrolló poco tiempo después de utilizar la SM en monoterapia para el tratamiento de la tuberculosis en los años 1940s. El ácido para-aminosalicílico (PAS) y la isoniacida (INH) se introdujeron para reducir el desarrollo de la resistencia a la SM, lo que anunció el comienzo de la era del tratamiento combinado para la tuberculosis. En los siguientes 20 años, la resistencia tanto a la INH como a la SM ya constituía un desafío en el uso de INH, SM y PAS como el régimen estándar contra la tuberculosis. Aunque los regímenes que contienen rifampicina (RMP) son eficaces en el tratamiento de la tuberculosis resistente a la INH, la resistencia a la RMP empezó a emerger en los años 1980s. Como el régimen de 6 meses con RMP se utilizó ampliamente, la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR), definida como la resistencia a, por lo menos, la INH y la RPM, se tornó ubicua. Hoy en día, a inicios del siglo veintiuno, la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas se ha convertido en un problema, y la tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR), definida como una TB-MDR que ha ampliado su resistencia a una fluoroquinolona y a un medicamento inyectable de segunda línea, aparece de manera amenazante en el horizonte.
Las fluoroquinolonas pueden tener el potencial de acortar la duración del tratamiento contra la tuberculosis5
y tienen un rol crucial en el tratamiento de la TB-MDR. Desafortunadamente, estamos perdiendo las fluoroquinolonas probablemente demasiado rápido.2–4 La tuberculosis resistente
a las fluoroquinolonas se genera principalmente por su uso durante el tratamiento de la tuberculosis; sin embargo, las fluoroquinolonas son también ampliamente utilizadas en el tratamiento de las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior.1 Esta práctica podría ser particularmente dañina en
entornos de alta prevalencia de tuberculosis,2–4 puesto que los
pacientes diagnosticados con infección respiratoria baja pueden, de hecho, tener tuberculosis. Se estima que casi medio millón de casos de TB-MDR se produjeron en el año 2006, y que China y la India tienen el 50% de los casos incidentes de TB-MDR estimados en el mundo. En China, las fluoroquinolonas están ampliamente disponibles para el tratamiento de la infección bacteriana incluso en centros de salud en distritos segregados. Tanto en China como en la India, la prevalencia reportada de tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas es alarmantemente alta.3, 4
¿Es importante la tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas? Muchísimo. La TB-XDR es el resultado de las mutaciones secuenciales que conducen de manera acumulada a la resistencia a la INH, RMP, fluoroquinolonas y a un agente inyectable de segunda línea. El orden de la mutación puede variar ampliamente y puede empezar con la resistencia a las fluoroquinolonas. La creciente prevalencia de la resistencia a las fluoroquinolonas entre los bacilos tuberculosos con o sin resistencia a los medicamentos de primera línea crea un terreno fértil para la emergencia de la TB-MDR resistente a fluoroquinolonas y de la TB-XDR.2–4
La serie de artículos Vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a los medicamentos, que empieza con el artículo escrito por Zhang y Yew en esta edición de la Revista6, tratará
sobre los mecanismos, idoneidad, virulencia, epidemiología, factores de riesgo, detección de casos, diagnóstico rápido y tratamiento de la tuberculosis resistente a medicamentos, así como el control de infecciones y ensayos clínicos. Estos artículos incrementarán nuestros conocimientos sobre la tuberculosis resistente a medicamentos. Se requiere urgentemente medicamentos nuevos para el tratamiento de la TB-XDR. No obstante, aunque muchos compuestos se encuentran en proceso de desarrollo, sería insensato no proteger a los pocos medicamentos actualmente disponibles. En la era de la TB-MDR y TB-XDR, las recomendaciones internacionales y las políticas nacionales deben ser una prioridad.
Chiang Chen-Yuan, MD, MPH Director, Departamento de Salud Respiratoria y
Enfermedades No Transmisibles La Unión París, Francia Correo electrónico: cychiang@theunion.org Referencias
1 Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis. The effect of duration and timing of fluoroquinolone exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365–370.
2 Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550.
3 Ramachandran R, Nalini S, Chandrasekar V, et al. Surveillance of drug-resistant tuberculosis in the state of Gujarat, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1154–1160. 4 Xu P, Li X, Zhao M, et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance among tuberculosis patients in Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3170–3172.
5 Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009; 373: 1183–1189.
6 Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1320–1330.
R E S U M E N
SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 1 EN LA SERIE
Mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
Mycobacterium tuberculosis
Y. Zhang,* W. W. Yew
†* Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología, Escuela Bloomberg de Salud Pública, Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU; † Unidad de Tuberculosis y Tórax, Hospital Grantham, Hong Kong, China
La creciente aparición de la tuberculosis (TB) multidrogorresis-tente (MDR) y extremadamente drogorresismultidrogorresis-tente (XDR) en la era en que la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH) representa una amenaza significativa para el control
eficaz de la TB. La resistencia del Mycobacterium tuberculosis
a los medicamentos surge a partir de mutaciones cromosómicas espontáneas de baja frecuencia. La TB clínicamente resistente a los medicamentos se presenta, en gran medida, como conse-cuencia de una selección artificial de cepas con estas alteraciones genéticas debido a un suministro errático de medicamentos, , la prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al trata-miento por parte de los pacientes. Los mecanismos moleculares
LOS ESCENARIOS ACTUALMENTE PREPONDERAN-TES de la tuberculosis (TB) resistente a medicamentos1
son particularmente alarmantes y representan una amena-za significativa al control de la enfermedad a nivel mundial. También preocupa considerablemente que la situación de la TB empeore con la creciente pandemia mundial del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), puesto que la infección viral puede debilitar el sistema inmune del huésped y provo-car una predisposición a la reactivación endógena y a la rein-fección exógena de la TB. La TB resistente a medicamentos y la infección por el VIH, una combinación letal, representan un serio desafío para el control eficaz de la TB.
En el informe más reciente sobre el Proyecto Global de Vigilancia de la Resistencia a los Fármacos Antituberculosos publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfer-medades Respiratorias (La Unión),2 la proporción de
multi-drogorresistencia (MDR), que denota la resistencia a, por lo menos, la rifampicina (RMP) e isoniacida (INH), varía entre 0% y 22,3% en casos nuevos de TB. La proporción más alta de TB-MDR informada fue de 60% en casos tratados pre-viamente. Se ha estimado que, en el año 2006, se produjeron 489.139 casos de TB-MDR y que la proporción global de dicha resistencia en todos los casos ascendió a 4,8%. La pro-porción de TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR), definida como TB-MDR con una resistencia bacilar
adicio-de resistencia a los medicamentos han sido dilucidados para los principales medicamentos de primera y segunda línea como la rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, los aminoglu-cósidos y las fluoroquinolonas. La relación entre la resistencia
a los medicamentos en cepas de M. tuberculosis y su virulencia
y transmisibilidad requiere mayor investigación. Entender los
mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M.
tubercu-losis permitiría el desarrollo de herramientas de diagnóstico mo-lecular rápido y ofrecería posibles hipótesis sobre el desarrollo de medicamentos nuevos para el tratamiento de TB.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a los medicamen-tos; mecanismos
nal a las fluoroquinolonas (FQ) y, por lo menos, a uno de los medicamentos inyectables de segunda línea, entre los casos de TB-MDR en entornos diferentes, varía de 0% a 30% a escala mundial. Se estima que alrededor de 40.000 casos de TB-XDR surgen cada año a nivel mundial.2
Comprender los mecanismos de resistencia micobacteria-na a los medicamentos antituberculosos no solo permite el desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular más rápidas y tiene consecuencias en el diseño de nuevos medicamentos antituberculosos,3 sino que también ayuda a implementar
medidas para prevenir el desarrollo de dicha resistencia. En el presente artículo, proporcionaremos una actualización so-bre los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis y nos centraremos en proble-mas relacionados con el control de la TB resistente a los me-dicamentos y en las áreas que requieren un mayor estudio. El diagnóstico rápido de la TB-MDR ha sido recientemente evaluado4, 5 y no se incluye en el presente artículo.
CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DESARROLLO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS
La TB resistente a los medicamentos no es un fenómeno re-ciente. Las cepas de M. tuberculosis que eran resistentes a la estreptomicina (SM) aparecieron poco después de la
in-* Enviar correspondencia a: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Tel: (+1) 410 614 2975. Fax: (+1) 410 955 0105. e-mail: yzhang@jhsph.edu
troducción del medicamento para el tratamiento de la TB en el año 1944. La resistencia genética a un medicamento antituberculoso se debe a mutaciones cromosómicas espon-tánea de replicaciones micobacterianas a una frecuencia de 10−6 a 10−8. Los elementos genéticos móviles tales como los
plásmidos y los transposones, que se sabe sirven para inter-mediar la resistencia a los medicamentos en diversas especies bacterianas, no lo hacen en el M. tuberculosis. Debido a que las mutaciones que resultan en la resistencia a los medica-mentos no están relacionadas, la probabilidad de desarrollar resistencia bacilar a tres medicamentos utilizados simultá-neamente llega a ser de 10−18 a 10−20. En teoría, la posibilidad
de presentar una resistencia a los medicamentos es, por ende,
FIGURA Conceptos en el desarrollo de la TB resistente a los medicamentos.
prácticamente inexistente cuando se utiliza una combinación de tres medicamentos eficaces para el tratamiento de la TB. La amplificación de la mutación genética antes mencionada por error humano resulta en una TB clínicamente resistente a los medicamentos. Esto incluye la “monoterapia” debido a un suministro de medicamentos irregular, una prescripción médica inadecuada y, lo más importante, una pobre adhe-rencia del paciente al tratamiento.6 La transmisión posterior
de cepas de M. tuberculosis resistentes del paciente índice a otros agrava el problema (véase la Figura). La acumulación secuencial de mutaciones en diversos genes involucrados en la resistencia a los medicamentos de un individuo origina el fenotipo MDR / XDR (véase la Tabla).
Aunque las definiciones de resistencia “adquirida” y “pri-maria” a los medicamentos están relativamente claras en lo referente al concepto, en realidad están sujetas a una clasifi-cación errónea cuando el tratamiento no puede ser determi-nado con celeridad. Por ende, se prefiere utilizar el término resistencia “inicial” a los medicamentos en lugar de resisten-cia “primaria” a los medicamentos para incluir la resistenresisten-cia adquirida “desconocida” o “no revelada” a los medicamen-tos. Actualmente, este tema se está simplificando más a tra-vés de la categorización de la resistencia a los medicamentos en casos nuevos y en casos previamente tratados de TB.2 Los
casos de TB previamente tratados se refieren a casos que han recibido tratamiento durante, por lo menos, un mes.
RELEVANCIA CLÍNICA DE
LA RESISTENCIA A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
La resistencia a la INH es la forma de resistencia a medi-camentos antituberculosos más común, ya sea sola o com-binada con otros medicamentos.2 La TB monorresistente
a la INH es relativamente fácil de tratar. La quimioterapia
Tabla Mecanismos de resistencia a medicamentos en el M. tuberculosis
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico. Medicamento (año de descubrimiento) Isoniacida (1952) Rifampicina (1966) Pirazinamida (1952) Etambutol (1961) Estreptomicina (1944) Amikacina / kanami-cina (1957) Capreomicina (1960) Quinolonas (1963) Etionamida (1956) PAS (1946) CMI µg/ml I0.02 – 0.2 0.05 – 1 16 – 50 (pH 5.5) 1 – 5 2 – 8 2 – 4 0.5 – 2.5 2.5 – 10 1 – 8 Gen(es) involucrado(s) en resistencia katG inhA rpoB pncA embB rpsL rrs gidB Rrs tlyA gyrA gyrB etaA / ethA inhA thyA
Función del gen Catalasa-peroxidasa Enoil ACP reductasa
Subunidad β de polimerasa de ARN Nicotinamidasa / pirazinamidasa Arabinosil transferasa Proteína ribosomal S12 ARNr 16S Metiltransferasa de ARNr (G527 en estructura en bucle 530) ARNr 16S ARNr 16S 2-O-metiltransferasa Subunidad A de la ADN girasa Subunidad B de la ADN girasa Flavin monooxigenasa Timidilato sintasa Rol Conversión de profármacos Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Conversión de profármaco Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Objetivo de medicamento Conversión de profármacos Objetivo de medicamento ¿Activación de medicamentos? Mecanismo de acción Inhibición de la biosíntesis de ácidos micólicos y otros efectos múltiples Inhibición de síntesis de ARN Depleción de la energía de la membrana
Inhibición de la síntesis del arabinogalactan Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de la ADN girasa Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos ¿Inhibición del metabolismo del ácido fólico y hierro?
Frecuencia de mutación % 50 – 95 8 – 43 95 72 – 97 47 – 65 52 – 59 8 – 21 ? 76 75 – 94 37 56 36
estándar de corto plazo (SCC, por sus siglas en inglés) pue-de llegar a tener un buen nivel pue-de éxito (alrepue-dedor pue-de 98% de curación y menos de 5% de recaída) cuando todos los cuatro medicamentos — INH, RMP, pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB) / SM — se utilizan durante los 6 meses de tratamiento.7 Cuando los cuatro medicamentos se reducen a RMP e INH luego de 2 meses, la tasa de recaída luego de 6 meses de tratamiento se incrementa a 10%.8 Como
pue-de haber una pequeña posibilidad pue-de amplificación pue-de la resistencia que comprometa la RMP,9 algunas autoridades
recomiendan emplear regímenes alternativos, tales como RMP + EMB o RMP + EMB + PZA, por períodos más pro-longados.10,11
La TB resistente a la RMP tiene un peor pronóstico , puesto que el resultado de la SCC estándar para dicha enfermedad no es bueno en términos del estado de la enfermedad al momento de finalizar el tratamiento al sexto mes o en térmi-nos de frecuencia de recaídas.12 Se recomienda tratar dicha
enfermedad con INH, PZA y EMB por un período de 18–24 meses.13 Algunas autoridades piensan que la duración del
tratamiento puede acortarse a 12 meses si se añade una FQ a este régimen de tres medicamentos.14 Además, la
mono-rresistencia a la RPM en el M. tuberculosis es rara, excepto, tal vez, en pacientes infectados con VIH13,15 y, por ende, la
resistencia a la RMP sirve por lo general como un marcador sucedáneo para la resistencia dual a la RMP e INH; es decir, la TB-MDR.16 Esto es especialmente válido para pacientes
tratados previamente. La SCC puede curar menos del 60% de los casos de TB-MDR,17 con una alta tasa de recurrencia
de aproximadamente 28% entre aquellos casos con un éxi-to aparente.18 Por ende, hoy en día es bastante claro que se
requiere una quimioterapia específica alternativa que emplee medicamentos de segunda línea para el manejo de esta con-dición extraordinaria.19
El creciente riesgo de desarrollo de resistencia bacilar a la EMB y PZA ocurre con mayor probabilidad cuando se ad-ministra de manera repetida el régimen de tratamiento de Categoría I de la OMS (4 medicamentos) y un régimen de retratamiento de Categoría II (5 medicamentos), pese al fracaso del tratamiento observado con el régimen acortado estándar para la TB.9,20,21 El diagnóstico de resistencia a la
PZA y/o EMB es un valor pronóstico en la TB-MDR; como tal, dicha resistencia sumada a la resistencia dial a la INH y RMP augura, generalmente, una pronóstico incluso más adverso,22 especialmente cuando los pacientes reciben
úni-camente regímenes “estándares” de tratamiento con medica-mentos antituberculosos de segunda línea, que usualmente incluyen en gran parte dichos dos medicamentos más una FQ y aminoglucósido / capreomicina (CPM) para el trata-miento de la TB-MDR.9 Una prevalencia alta de resistencia
bacilar a la PZA y/o EMB dificultaría también la eficacia de la SCC estándar de 6 meses, puesto que la PZA juega un rol único en la esterilización de las lesiones por TB para reducir la recaída en dicha enfermedad.23
Por lo general, se considera que las FQ tienen una posición fundamental en el tratamiento de la TB-MDR.24–26 Se ha
mostrado que la resistencia in vitro a las FQ predice un mal resultado en el tratamiento de la TB-MDR.24,27,28 La mayor
parte de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis se asocia al uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el manejo de la TB, especialmente de la TB-MDR.29,30 La
TB-MDR resistente a las FQ surge muy probablemente a partir del uso de regímenes subóptimos con medicamentos de se-gunda línea que comprenden un número inadecuado y/o
do-sis de agentes que acompañan a la FQ, el medicamento clave, tal como se mencionó previamente. 9 El camino alternativo
en el desarrollo de la TB resistente a las FQ podría relacio-narse con el uso excesivo de esta clase de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio in-ferior,31, 32 así como otros tipos de infecciones adquiridas en
la comunidad. En entornos donde las FQ son ampliamente utilizadas para tratas las infecciones respiratorias, la preva-lencia de la TB resistente a las FQ puede ser significativa.33
Este fenómeno puede ser una causa de preocupació”n en di-versas partes del mundo.34, 35
Puesto que los aminoglucósidos o CPM tienen una potente actividad antituberculosa, la pérdida de estos inyectables de segunda línea por del uso subóptimo en el manejo de la TB-MDR, resultaría en una TB-XDR, con un pronóstico mucho peor que la TB-MDR.36 Actualmente, la tasa de curación de
la TB-XDR es, por lo general, mucho menor a 50% con la quimioterapia disponible.37
MECANISMOS DE RESISTENCIA A AGENTES DE PRIMERA Y SE-GUNDA LÍNEA
Nuestra comprensión de la base molecular de la acción de los medicamentos y la resistencia a los mismos en el M. tu-berculosis (véase la Tabla) ha progresado significativamente. A continuación proporcionamos una actualización sobre este tema.
Isoniacida
La INH es el medicamento antituberculoso de primera línea más ampliamente utilizado. Desde que se descubrió en el año 1952, la INH ha sido la piedra angular de todos los regíme-nes efectivos para el tratamiento de la enfermedad e infec-ción latente de TB. El M. tuberculosis es altamente suscepti-ble a la INH (concentración mínima inhibitoria [CMI]: 0.02 – 0.2 μg/ml). La INH es únicamente activa en contra de los bacilos tuberculosos en crecimiento y no es activa en contra de bacilos que no se replican o en condiciones anaeróbicas. La INH es un profármaco que se activa mediante la enzi-ma catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG38
para generar una variedad de especies altamente reactivas que atacan objetivos múltiples en el M. tuberculosis.39 Las
especies reactivas producidas por la activación de la INH mediada por el KatG incluyen tanto las especies reactivas de oxígeno, tales como el superóxido, peróxido y el radical hi-droxil,40 el óxido nítrico41 y las especies orgánicas reactivas,
tales como el radical o anión acil isonicotínico,42,43 y
determi-nadas especies electrofílicas.44 Se cree que el objetivo
prima-rio de la inhibición de la INH es la enzima InhA (reductasa transportadora de enoil-acil), involucrada en la elongación de los ácidos grasos en la síntesis de los ácidos micólicos.45
La especie activa (radical o anión acil isonicotínico) derivada de la activación de la INH mediada por la KatG reacciona con la NAD(H) (nicotinamida adenina dinucleótido) para formar la dupla INH-NAD y ataca a la enzima InhA.42,43 Un
estudio reciente mostró que las duplas INH-NAD(P) reac-cionan con otras proteínas objetivo diferentes a la InhA, tal como la DfrA (una dihidrofolata reductasa dependiente de la NADPH involucrada en la síntesis del ADN).46 Se requiere
más estudios para evaluar el rol de estos posibles objetivos en la acción de la INH y en la resistencia a la misma. La resistencia a la INH es más frecuente que la resistencia a la mayoría de los otros medicamentos antituberculosos, con
una frecuencia de 1 por cada 105–6 bacilos in vitro.47 Los
bacilos de M. tuberculosis clínicamente aislados resistentes a la INH pierden, por lo general, la enzima catalasa-peroxi-dasa48 codificada por el gen katG, especialmente en cepas
altamente resistentes (CMI > 5 μg/ml).47 Las cepas con un bajo nivel de resistencia (CMI < 1 μg/ml) todavía poseen, por lo general, la actividad de la catalasa.47 La mutación en
el gen katG es el mecanismo principal de resistencia a la INH (véase la Tabla).38,49 La mutación del katG S315T es la
muta-ción más común en cepas resistentes a la INH, ascendiendo a 50 – 95% de las cepas clínicamente aisladas resistentes a la INH.39,49 La resistencia a la INH puede también tener lugar
a través de mutaciones en la región del promotor del operón mabA/inhA, lo que causa una sobreexpresión de la InhA o a través de mutaciones en el sitio activo de la InhA, disminu-yendo así la afinidad para formar la dupla INH-NAD.42,45
Las mutaciones en el inhA o en la región de su promotor se asocian usualmente a un bajo nivel de resistencia (CMI = 0.2 − 1 μg/ml) y son menos frecuentes que las mutaciones del katG (véase la Tabla).39,49 El M. tuberculosis resistente
a la INH que alberga mutaciones en el inhA podría tener mutaciones adicionales en el katG, lo que le confiere niveles mayores de resistencia a la INH.50 Las mutaciones en el inhA no solo causan resistencia a la INH, sino también con-fieren resistencia cruzada al medicamento estructuralmente relacionado, la etionamida (ETH).45 En las cepas resistentes
a la INH negativas para katG, las mutaciones en la región del promotor del ahpC, que codifica una alquil hidroperóxi-do reductasa, que conlleva un incremento en la expresión de la enzima, han sido observadas como una compensación de la falta de catalasa-peroxidasa en dichas cepas.51,52 La
sobreexpresión del AphC no parece conferir una resistencia significativa a la INH.53 Aproximadamente entre 10 y 25% de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen mutaciones en el katG o en el inhA,49 y ello puede deberse
al / a los nuevo(s) mecanismo(s) de resistencia. Las muta-ciones en el mshA, que codifica una enzima involucrada en la biosíntesis del micotiol, han mostrado recientemente que confieren una resistencia a la INH y al ETH en cepas in vi-tro del M. tuberculosis,54 pero su rol en la resistencia clínica
continúa pendiente de ser demostrado.
Rifampicina
La RMP es un medicamento de primera línea para el trata-miento de la TB. La RMP es bactericida para el M. tubercu-losis, con una CMI que varía entre 0.05 y 1 μg/ml en medios sólidos o líquidos, pero la CMI es mayor en medios basados en huevos (CMI = 2.5 – 10 μg/ml). Las cepas con CMI < 1 μg/ml en medios líquidos o de agar o CMI < 40 μg/ml en medio Löwenstein-Jensen (LJ) se consideran susceptibles a la RMP. La RMP es activa tanto contra los bacilos en la fase de crecimiento y en la fase estacionaria con actividad metabólica baja. Esta última actividad se relaciona con su actividad altamente esterilizada in vivo, que se correlaciona con su habilidad para acortar el tratamiento de la TB de 12-18 meses a 9 meses.55
La RMP interfiere con la síntesis del ARN al unirse a la subunidad β de la ARN polimerasa. La ARN polimerasa es un oligómero que consiste de un núcleo enzimático formado por cuatro cadenas α2ββ′ en asociación con la subunidad σ
para iniciar específicamente la trascripción de los promoto-res. El sitio de unión de la RMP está ubicado antes del centro catalítico y bloquea físicamente la elongación de la cadena
de ARN. En el M. tuberculosis, la resistencia a la RMP tie-ne lugar a una frecuencia de 10−7 a 10−8. Como en otras bacterias, las mutaciones en una región definida de la región del par de bases (pb) 81 del rpoB se encuentran en aproxi-madamente 96% de los M. tuberculosis aislados resistentes a la RMP.56 Las mutaciones en las posiciones 531, 526 y 516
se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en cepas resistentes a la RMP. Las mutaciones en el rpoB resultan ge-neralmente en un alto nivel de resistencia (CMI > 32 μg/ml) y en resistencia cruzada a todas las rifamicinas. Sin embargo, las mutaciones específicas en los codones 511, 516, 518 y 522 se asocian con un nivel menor de resistencia a la RMP y a la rifapentina, pero mantienen su susceptibilidad a la rifa-butina y al rifalazil.57, 58
Un hallazgo intrigante y potencialmente preocupante es la observación de cepas de M. tuberculosis dependientes de la RMP en escenarios clínicos.59,60 Estas cepas tenían un
po-bre crecimiento en medios con base de huevo, pero crecían mejor en presencia de la RMP. Las cepas dependientes de la RMP muestran, en algunas características, similitudes con las bacterias en forma de L. En el sentido estricto de la pala-bra, estas cepas no son dependientes de la RMP, puesto que todavía mostraban un crecimiento muy pobre en ausencia de dicho medicamento. Esta es una diferencia con las cepas estrictamente dependientes de la SM, que solo crecen en pre-sencia de dicho medicamento. Las cepas dependientes de la RMP no han sido ampliamente reportadas probablemente debido a que las actuales prácticas de diagnóstico utilizan únicamente medios libres de medicamentos. Estas cepas tie-nen mutaciones comunes y adicionales del gen del rpoB (B. Zhu, M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Las cir-cunstancias bajo las cuales las cepas dependientes de la RMP surgen continúan siendo poco claras, pero usualmente sue-len ser TB-MDR y parecen desarrollarse ante el tratamiento repetido con rifamicinas en pacientes tratados previamente. El uso continuado de rifamicinas en el tratamiento de pa-cientes que presentan cepas dependientes de la RMP puede empeorar la enfermedad (M. Zhong e Y. Zhang, observacio-nes inéditas). Sería de interés poder determinar el mecanismo de dependencia de la RMP y evaluar el rol de dichas cepas en los fracasos de tratamiento.
Pirazinamida
La PZA es un medicamento de primera línea importante que se emplea junto con la INH y la RMP. La PZA juego un rol único en el acortamiento del tratamiento de la TB de 9-12 meses a 6 meses debido a que mata a una población de bacilos persistentes en lesiones con pH ácido que otros me-dicamentos no pueden matar.55
La PZA es un medicamento antituberculoso poco conven-cional y paradójico que tiene una alta actividad esterilizante in vivo,23 pero carece de actividad en contra de los bacilos tuberculosos en condiciones de cultivo normal con un pH casi neutro.61 La PZA es únicamente activa en contra del M. tuberculosis a un pH ácido (por ejemplo, 5.5).62 Incluso
en pH ácido (5.5), la actividad de la PZA es bastante pobre, con una CMI dentro del rango de 6.25–50 μg/ml.23 La acti-vidad de la PZA mejora bajo condiciones de poco oxígeno o anaeróbicas63 y mediante agentes que comprometen el
esta-do de energía de la membrana, tales como áciesta-dos débiles64 e inhibidores de energía, tales como la DCCD (diciclohexil-carbodiimida), la azida y la rotenona.65
forma activa, el ácido pirazinoico (POA, por sus siglas en in-glés), a través de la enzima pirazinamidasa / nicotinamidasa codificada por el gen pncA del M. tuberculosis.66 El POA que
se produce intracelularmente alcanza la superficie celular a través de difusión pasiva y una expulsión defectuosa.67 El pH
ácido extracelular facilita la formación del POA protonado sin carga, que luego pasa a través de la membrana, causa la acumulación del POA y altera el potencial de membrana en el M. tuberculosis.65 El POA protonado introduce protones
a la célula y podría, eventualmente, causar una acidificación citoplasmática y reducir la energía de la membrana al pro-vocar el colapso de la fuerza motriz dependiente de proto-nes, que afecta el transporte de membrana.65 El objetivo de
la PZA se relaciona con el metabolismo de la energía de la membrana,65 aunque el objetivo específico queda todavía
por ser identificado. Se propuso a la Fas-I como objetivo de la PZA,68 pero se ha cuestionado su validez.69 Para mayor
información sobre la PZA véase el estudio realizado por Zhang y Mitchison.23
Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA pierden la actividad de la pirazinamidasa / nicotinamidasa.70 Hemos
clonado el pncA66 del M. tuberculosis y demostrado que
la actividad defectuosa de la pirazinamidasa debida a mu-taciones del gen pncA es la causa principal de resistencia a la PZA.66,71,72 Posteriormente, otros estudios diferentes han
confirmado nuestros hallazgos.20,73–80
Las mutaciones del pncA son altamente diversas y se encuen-tran altamente dispersas a lo largo del gen, que es único para la resistencia a la PZA. Pese a la distribución altamente di-versa y dispersa de las mutaciones del pncA, hay cierto grado de agrupamiento en tres regiones del PncA, la 3–17, la 61–85 y la 132–142.71,75 La mayoría de cepas de M. tuberculo-sis retuberculo-sistentes a la PZA (72–97%) tienen mutaciones en el pncA;20,71–78 sin embargo, algunas cepas resistentes no tienen
mutaciones en este gen. Un tipo de dichas cepas es la pirazi-namidasa negativa, con un nivel alto de resistencia,72,75,76 que
puede deberse a mutaciones en un gen regulatorio no defini-do del pncA. Otra clase de dichas cepas tiene un bajo nivel de resistencia (CMI = 200–300 μg/ml, con una resistencia límite de 100 μg/ml de PZA) y una actividad positiva de la pirazinamidasa sin mutaciones del pncA; su mecanismo de resistencia aún no ha sido determinado. El menor porcen-taje de cepas resistentes a la PZA con mutaciones del pncA (por ejemplo, 72%)73 reportado en algunos estudios podría
deberse a una resistencia falsa causada por problemas cono-cidos de la susceptibilidad a PZA.23
La PZA es activa solo contra organismos del complejo M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum y M. microti), pero no contra el M. bovis debido a una mutación caracte-rística en su gen pncA.66 Las cepas de M. bovis, incluyendo el
bacilo Calmette-Guérin (BCG), son naturalmente resistentes a la PZA y carecen de la enzima pirazinamidasa; estas carac-terísticas se emplean comúnmente para diferenciar el M. bo-vis del M. tuberculosis. La resistencia natural a la PZA en el M. bovis y al BCG se debe a una mutación de un solo punto de ‘C’ a ‘G’ en la posición del nucleótido 169 del gen pncA comparado con la secuencia del gen pncA del M. tubercu-losis, causando una sustitución aminoacídica en la posición
57 de la secuencia del PncA.66 Sin embargo, la correlación
entre la actividad de la pirazinamidasa y la susceptibilidad de la PZA no es cierta en otras especies micobacterianas na-turalmente resistentes a la PZA, cuya resistencia intrínseca a la PZA se debe principalmente a un mecanismo altamente activo de expulsión del POA .67
Etambutol
El EMB [(S,S′)-2,2′(etilendiamina)di-1-butanol] es un medi-camento de primera línea que se emplea en combinación con la INH, la RMP y la PZA para prevenir la emergencia de la resistencia a los medicamentos. Las CMI del EMB para el M. tuberculosis se encuentran dentro del rango de 0.5–2 μg/ ml. El EMB es un agente bacteriostático que es activo para bacilos en crecimiento pero carece de efecto en bacilos que no se replican. El EMB interfiere con la biosíntesis del arabi-nogalactano de la pared celular.81 Este medicamento inhibe
la polimerización del arabinano del arabinogalactano y del lipoarabinomanano de la pared celular, e induce la acumula-ción del D-arabinofuranosil-P-decaprenol, un intermediario en la biosíntesis del arabinano.82,83 Se ha propuesto que la
arabinosil transferasa, codificada por el gen embB, una en-zima involucrada en la síntesis del arabinogalactano, sea el objetivo del EMB en el M. tuberculosis84 y M. avium.85 En el
M. tuberculosis, el embB está organizado en un operón con el embC y el embA en el orden embCAB. El embC, embB y embA comparten más del 65% de identidad aminoacídica entre ellos y se prevé que codifican proteínas transmembra-na.84
Las cepas resistentes al EMB tienen CMI > 7,5 μg/ml.86 Las
mutaciones para hacerse resistentes al EMB tienen lugar a una frecuencia de 10−5. Las mutaciones en el operón emb-CAB, en particular en el embB, y ocasionalmente en el embC, son responsables de la resistencia a la EMB.84 La mutación
del codón embB 306 es la más frecuente en aislamientos clí-nicos resistentes a EMB, que llegan a representar hasta un 68% de las cepas resistentes.87,88 Algunos informes
inconsis-tentes han sugerido que la mutación del EmbB306 no está involucrada en la resistencia al EMB,89–92 pero se le asocia al
desarrollo de resistencia a otros medicamentos, incluyendo la TB-MDR.90,91,93 Esta discrepancia se resolvió
recientemen-te medianrecientemen-te la evaluación cuidadosa del rol de las mutacio-nes individuales que causan las sustituciomutacio-nes de aminoácidos en la resistencia al EMB empleando la mutagénesis dirigida a un sitio específico y el intercambio de alelos en el M. tu-berculosis.94 Se encontró que algunas mutaciones que llevan
a determinados cambios de aminoácidos realmente causan la resistencia al EMB, mientras que las sustituciones de otros aminoácidos tienen poco efecto en la resistencia al EMB.94
Sin embargo, aproximadamente el 35% de las cepas resis-tentes al EMB (CMI < 10 μg/ml) no tienen mutaciones del embB,95 lo que sugiere que puede haber otros mecanismos de resistencia al EMB. Se requieren otros estudios para iden-tificar nuevos posibles mecanismos de resistencia al EMB. Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina / amikacina / capreomicina)
La SM es un antibiótico aminoglucósido que es activo con-tra una variedad de especies bacteriales, incluyendo el M. tuberculosis. La SM mata activamente a los bacilos tubercu-losos en crecimiento con CMI de 2 – 4 μg/ml,86 pero es
inac-tiva contra los bacilos que no se encuentran en crecimiento o intracelulares.55 La SM inhibe la síntesis de proteínas a
través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacte-riano, lo que causa una mala interpretación del mensaje del ARNm durante la traducción.96 El sitio de acción de la SM
es la subunidad 30S del ribosoma en la proteína ribosomal S12 y el ARNr 16S. La resistencia a la SM es causada por las mutaciones en la proteína S12 codificada por el gen rpsL y el ARNr 16S codificado por el gen rrs.97 Las mutaciones
en los genes rpsL y rrs son el principal mecanismo de re-sistencia a la SM,97–99 que totalizan aproximadamente 50%
y 20%, respectivamente, de cepas resistentes a la SM.97–99
La mutación más común en el rpsL es una sustitución en el codón 43 de lisina a arginina,97–99 que causa un alto nivel
de resistencia a la SM. También es común la mutación en el codón 88.97–99 Las mutaciones del gen rrs tiene lugar en los
bucles del ARNr 16S y se agrupan en dos regiones alrededor de los nucleótidos 530 y 915.97–99 Las cepas de M.
tubercu-losis resistentes a la SM y dependientes de la SM parecen ser causadas por una inserción de ‘C’ en el bucle 530.100 Sin
embargo, aproximadamente 20–30% de las cepas resistentes a la SM con nivel de resistencia (CMI < 32 μg/ml) carecen de mutaciones en los genes rpsL o rrs,101 lo que indica que
hay otro(s) mecanismo(s) de resistencia. Recientemente, se ha descubierto que una mutación en el gen gidB, que codifica una 7-metilguanosina (m(7)G) metiltransferasa conservada y específica para el ARNr 16S, causa un bajo nivel de resis-tencia a la SM en 33% de M. tuberculosis aislados.102 Un
estudio posterior mostró que, mientras el cambio del L16R es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia a la SM, parece que otras mutaciones en el gidB están invo-lucradas en la resistencia a la SM de bajo nivel.103 Además,
algo de la resistencia a la SM de bajo nivel parece ser causa-da por un incremento en la expulsión puesto que los inhibi-dores de las bombas de expulsión causaron un incremento de la sensibilidad a la SM, pese a que el mecanismo exacto debe aún ser identificado.103
La kanamicina (KM) y su derivado, la amikacina (AMK), son también inhibidores de la síntesis de proteínas a través de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr 16S.104,105 Las mutaciones en la posición 1400 del ARNr 16S
(rrs) se asocian con un alto nivel de resistencia a la KM y a la AMK.104,105 La CPM es un antibiótico polipéptido. Se
demostró que un gen denominado tlyA que codifica la me-tiltransferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a la CPM.106 La metiltransferasa del ARNr modifica el
nucleó-tido C1409 en la hélice 44 del ARNr 16S y el nucleónucleó-tido C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S.107 Se puede observar
una resistencia cruzada variable entre la KM, la AMK, la CPM o la viomicina (VM).47 Las cepas mutantes resistentes
a la CPM y a la VM podrían tener mutaciones en el gen tlyA y en el C1402T o G1484T del gen rrs, mientras que las ce-pas mutantes resistentes a la CPM, pero no a la VM, podría tener una mutación en el A1401G del gen rrs.108 Las cepas mutantes con una mutación en el A1401G podría causar re-sistencia a la KM y a la CPM, pero no a la VM.108 Las cepas
mutantes resistentes a la CPM, la KM y la VM podrían tener una mutación en el sitio C1402T o en el sitio G1484T del gen rrs.108 Podrían tener lugar múltiples mutaciones del gen
rrs en una sola cepa, lo que le confiere una resistencia cruza-da entre estos agentes.108 Las cepas resistentes a la SM son
usualmente todavía susceptibles a la KM y a la AMK.
Fluoroquinolonas
Las topoisomerasas del ADN son un conjunto diverso de en-zimas esenciales responsables de mantener los cromosomas en un estado topológico adecuado. En la célula, las topoiso-merasas regulan el superenrollamiento del ADN y desenreda las cadenas de ácidos nucleicos enredadas para satisfacer las necesidades de replicación y transcripción.109 En la
mayo-ría de especies bacterianas, las FQ inhiben la ADN girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, que resulta en la
muerte microbiana. La ADN girasa es una proteína A2B2 tetramérica. La subunidad A transporta el sitio activo de ruptura-unión, mientras que la subunidad B promueve la hi-drólisis de la adenosín trifosfato. El M. tuberculosis tiene el gyrA y el gyrB que codifica respectivamente las subunidades A y B.110 Se ha encontrado que una región conservada, la
región que determina la resistencia a las quinolonas (QRDR, por sus siglas en inglés) del gyrA (320 bp) y del gyrB (375 bp), es un área muy importante involucrada en la exhibi-ción de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis.110 Se
han identificado mutaciones dentro de la QRDR del gyrA en cepas de M. tuberculosis clínicamente aisladas y selec-cionadas en el laboratorio, ampliamente agrupadas en los codones 90, 91 y 94110–114 y con el Asp94 relativamente frecuente.112,115 Otras cepas importantes involucradas
inclu-yeron también los codones 74, 83 y 87.111,115,116 Se
conside-ra que la mutación en el codón 95 es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia a las quinolonas.117 El
involucramiento del codón 88 es menos común.118 Para
ce-pas clínicamente aisladas, la ocurrencia de las mutaciones del gyrB parece ser mucho más rara.113,114,119 Generalmente,
se requieren dos mutaciones en el gyrA o mutaciones con-comitantes en el gyrA y en el gyrB para desarrollar niveles mayores de resistencia.110,120
También se ha demostrado que la frecuencia de mutaciones que confiere la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis y la distribución de los alelos de resistencia seleccionados de-penden posiblemente de la concentración de FQ.121 La
selec-ción a una concentraselec-ción baja de FQ produjo muchas cepas mutantes con un bajo nivel de resistencia. Ninguna contenía mutaciones en la QRDR del gyrA, el objetivo principal del medicamento. Sin embargo, al incrementarse la presión de selección, una variedad de alteraciones en el gyrA se vuelve frecuente. Altas concentraciones de FQ redujeron la variedad a unos cuantos tipos y, finalmente, se reveló una concentra-ción a la cual ninguna cepa mutante se recuperó; esto se de-nomina concentración de prevención de cepas mutantes.121
Es de gran interés notar que se encontró que el porcenta-je de cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis resis-tentes a las FQ con mutaciones discernibles en el gyr varía marcadamente en diferentes estudios: < 50% en algunos de ellos,112,114,119 con un extremo de 2%,114 y ≥ 50% en
mu-chos otros,113,115,116,122,123 con un extremo que se aproxima
al 100%.116,123 Algunas de las posibles explicaciones de la varianza observada podrían incluir las diferencias en la metodología de detección molecular utilizada,110,123 espe-cialmente en relación con la extensión de la cobertura del genoma – ya sea la QRDR o, más allá, en el gyrA, así como para el gyrB. La definición de resistencia a las FQ en el M. tuberculosis (CMI de la ofloxacina ≥ 2 μg/ml vs. ≥ 4 μg/ml) (algunas cepas con bajo nivel de resistencia a las quinolo-nas pueden ser falsos resistentes);111,112 y, tal vez, otros mecanismos subyacentes responsables de la resistencia mi-cobacteriana a las FQ, tales como la disminución de la per-meabilidad de la pared celular al medicamento, la bomba de expulsión de medicamentos, el secuestro farmacológico o, tal vez, incluso, la inactivación de medicamentos.109 Reciente-mente se identificó un nuevo mecanismo de resistencia a las quinolonas mediada por el MfpA.124 El MfpA es un miem-bro de la familia de proteínas de pentapéptidos repetidos del M. tuberculosis, cuya expresión causa resistencia a las FQ. El MfpA se une a la ADN girasa e inhibe su actividad en forma de una imitación del ADN, que explica su efecto inhibitorio sobre la ADN girasa y la resistencia a las quinolonas.124
El operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c del M. tuberculosis, que codifica un transportador con dominio de unión a ATP tipo casete (transportador ABC), ha mostrado que confiere una resistencia a la ciprofloxacina y, en menor escala, a la norfloxacina, la moxifloxacina y el esparfloxacino en el M. smegmatis.125 Se encontró que el nivel de resistencia
dismi-nuyó en presencia de los inhibidores de la bomba de expul-sión, tales como la reserpina y el verapamilo. Sin embargo, todavía debe determinarse si las cepas aisladas clínicamente elaboran el MfpA o el operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c para desarrollar resistencia clínica a las quinolonas.
Los mecanismos alternativos que explican la resistencia del M. tuberculosis a las FQ están posiblemente asociados con niveles menores de resistencia, a diferencia de aquellos debi-dos a las mutaciones en el gyr.112 Sin embargo, cuando estos
mecanismos alternativos coexisten con las mutaciones en el gyr, se puede anticipar que la resistencia mostrada es consi-derable. Además, se ha sugerido que, en lo concerniente a la resistencia del M. tuberculosis a las FQ, las mutaciones genéticas subyacentes pueden mostrar una disparidad signi-ficativa en diferentes regiones geográficas.114
Etionamida / protionamida y tioamidas
La ETH (2-etilisonicotinamida) es un derivado del ácido iso-nicotínico y es un bactericida sólo contra el M. tuberculo-sis, el M. avium-intracellulare y el M. leprae. Las CMI de la ETH para el M. tuberculosis son 0.5–2 μg/ml en un medio líquido, 2.5–10 μg/ml en agar 7H11 y 5–20 μg/ml en medio LJ. Al igual que la INH, la ETH es también un profárma-co que es activado por la EtaA / EthA (una monooxigena-sa)126,127 e inhibe el mismo objetivo que la INH, la InhA de la
ruta de síntesis de los ácidos micólicos.45 La protionamida (PTH, 2-etil-4-piridinacarbotioamida) tiene una estructura y actividad casi idéntica a las de la ETH. La EtaA o EthA es un flavín adenín dinucleótido (FAD) que contiene la enzima que oxida la ETH hasta el óxido de azufre correspondiente, que posteriormente se oxida a 2-etil-4-amidopiridina, presu-miblemente vía el intermediario de ácido sulfónico oxidado inestable.128 La EtaA activa también la tioacetazona,
tiocarli-da, tiobenzamida y, tal vez, otros medicamentos pertenecien-tes a las tioamidas,128 lo que explica la resistencia cruzada
entre la ETH y la tioacetazona, tiocarlida y otras tioamidas y tioureas.129 Las mutaciones en la enzima EtaA / EthA
acti-vadora del medicamento126,127 causan resistencia a la ETH y
a otras tioamidas. Además, las mutaciones en la diana InhA confieren resistencia tanto a la ETH como a la INH.
EPÍLOGO
Para afrontar el desafío impuesto por la MDR y la TB-XDR a nivel mundial, se requiere una gran inyección mo-netaria y un amplio desarrollo de recursos humanos para prevenir y gestionar estas formidables posibilidades de re-sistencia a los medicamentos. Entre las prioridades de res-puesta ante esta situación, la detección rápida de resistencia a medicamentos antituberculosos, el uso de regímenes de tratamiento adecuados y el desarrollo de nuevos medica-mentos son de suma importancia. Los recientes avances en la secuenciación de alto rendimiento del ADN permitirán la secuenciación de todo el genoma de cepas únicas resistentes a medicamentos con una mucho mayor rapidez y a un costo significativamente menor, lo que facilitará la identificación de mecanismos nuevos y desconocidos de resistencia a
me-dicamentos y, finalmente, una detección más eficaz de la resistencia a medicamentos. La mejora en la comprensión de los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tuberculosis podría ser propicia para acelerar el desa-rrollo de estas nuevas estrategias para el control de la TB resistente a medicamentos. Sin embargo, el fortalecimiento de los programas de control de TB actuales a nivel mundial debe continuar manteniéndose. El monitoreo adecuado de la resistencia a medicamentos, especialmente la TB-MDR / TB-XDR en pacientes nuevos y su transmisión, la caracte-rización molecular de las cepas resistentes a medicamentos y el análisis del estado inmune y sensibilidad genética de los pacientes son también necesarios para tratar el problema de la adaptabilidad, virulencia y transmisibilidad de las cepas de M. tuberculosis resistentes a medicamentos.
Agradecimientos
YZ fue apoyado por la beca AI44063 del Instituto Nacional de Salud y el Programa de Becas de Changjiang.
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