Fibrilación Auricular y Stroke

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Index FAC

La fibrilación auricular (FA) es un importante y parad ójico factor de riesgo de stroke isqué mico. Su importancia radica en varias razones. Primero, el riesgo de stroke en estos pacientes es alto: va del 3 -5% anual hasta el 12% en los subgrupos de alto riesgo [1]. Segundo, cuando el stroke ocurre por la FA, éste es más severo que cuando es de otro origen, presumiblemente porque el co águlo es má s grande [2]. Tercero, la prevalencia de la FA en la población general es del 1 -2%, pero se incrementa a casi el 10% en las personas mayores de 75 a ños y es en este grupo etario donde el stroke ocurre en m ás del 50% [3]. La paradoja se encuentra en la magnitud de la reducci ón del riesgo de stroke con anticoagulantes (65-70%) y la dificultad en su administración por múltiples motivos.

Esta presentación tratar á de realizar una actualizaci ón de los conocimientos más recientes de la relació n entre la FA y su principal complicaci ón: el stroke.

EPIDEMIOLOGIA

La FA es la arritmia que m ás comúnmente se observa en la pr áctica cl ínica. La misma, es m ás frecuente en los hombres que en las mujeres y su prevalencia se incrementa con la edad, siendo del 0,5% entre los 50 -59 a ños, del 4% entre los 60 -69 a ños y del 9% en los mayores de 75 a ños [4]. Debido a la mayor expectativa de vida, el número de personas que pueden llegar a padecerla est á incrementándose, constituy éndose en una verdadera "epidemia" y un serio problema en la salud p ública. Aproximadamente el 70% de las personas afectadas se encuentran entre los 65 y 85 a ños. El estudio ATRIA (AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) se ñala que en EEUU actualmente existen 2,2 millones de personas con esta afecci ón y se proyecta un aumento a 5,6 millones para el a ño 2050 [5].

ETIOLOGIA

La cardiopatía hipertensiva es la causa más frecuente de FA crónica, aunque otras condiciones card íacas y no card íacas pueden provocarla (tabla I).

Sin embargo, entre el 2-15% de los pacientes que padecen de FA no presentan enfermedad cardíaca estructural y es la denominada FA solitaria o aislada (lone atrial fibrillation) [6]. Además, no debemos olvidar que en los países subdesarrollados la enfermedad valvular reum ática sigue siendo una causa importante de FA.

PRESENTACION CLINICA

La FA tiene una presentaci ón clínica heterog énea y puede causar una gran variedad de s íntomas. Comúnmente lleva a la hospitalización por insuficiencia cardíaca o isquemia, causar miocardiopat ía (taquimiocardiopatía), y quiz ás lo m á s importante, producir eventos tromboembó licos, incluyendo el stroke. Sin embargo, casi el 12% de los casos nuevos de FA son totalmente asintom áticos y diagnosticados por electrocardiogramas de rutina [7].

Fibrilación Auricular y Stroke

Dr. Oscar A. Pellizzón

**

Presidente del Comité de Arritmias. FAC

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Asimismo, el monitoreo electrocardiográ fico continuo (Holter) realizado en pacientes que han padecido de FA parox ística demuestra que el 20% de los episodios son asintom áticos.

CLASIFICACION DE LA FA

Se han propuesto diferentes esquemas de clasificaci ón, actualmente se realiza de acuerdo a su duraci ón y persistencia [8]. Esto tiene importancia debido a los esquemas terapé uticos que pueden implementarse.

La FA aguda es definida como un episodio que dura menos de 48 horas. La FA parox ística está caracterizada por episodios intermitentes, recurrentes (m ás de dos episodios) y que resuelven espontáneamente,

generalmente dura menos de 48 horas y por definición no debe permanecer m ás de 7 d ías, o persistente cuando dura más de 7 d ías y una intervenci ón terapéutica es requerida para restaurar el ritmo sinusal. La FA

permanente es considerada cuando el ritmo sinusal no es reinstalado despu és de la cardioversió n. La FA crónica es un término amplio y se aplica cuando no existe posibilidad de mantener el ritmo sinusal [9].

La morbilidad de la FA est á relacionada con los efectos adversos de la respuesta ventricular rápida, la p érdida de la contracció n auricular y la formación de trombros intrauriculares. Esto último predispone o contribuye al riesgo de padecer un stroke emb ólico. En EEUU el 15% de los stroke son atribuidos a la FA [10]. La fisiopatolog ía del tromboembolismo en la FA es compleja e involucra factores relacionados con el éstasis sangu íneo en la aur ícula izquierda (AI)/ap é ndice AI, disfunció n endotelial e hipercoagulabilidad sisté mica y probablemente local. La disfunci ón contráctil y la dilatación AI, especialmente del apéndice, son las fuentes embol ígenas de la mayor ía de los accidentes cerebrovasculares, aunque otras zonas como la aorta, carótida y cerebro contribuyen en un tercio a un cuarto de los eventos [11].

ESTRATIFICACION DE RIESGO

La mortalidad en la FA es del doble cuando se la compara con las personas en ritmo sinusal. Actualmente en el mundo desarrollado la mortalidad cardiovascular está disminuyendo, pero parad ójicamente, desde las últimas décadas la misma asociada al stroke permanece estable [12] y la FA es un importante predictor independiente de riesgo de stroke embólico. En el estudio Framingham [13] el riesgo anual de stroke est á relacionado con la edad y se incrementa del 1,5% anual entre 50-59 a ños hasta el 23,5% en los ancianos (80 -89 a ños).

La creació n de una clasificación de riesgo es para realizar gu ías de tratamiento y toma de decisiones, poniendo la atención en los factores que incrementan la probabilidad de eventos clínicos.

El aná lisis de los ensayos de prevenció n del stroke, tanto primaria como secundaria, revela que la edad avanzada, historia de hipertensi ón arterial, diabetes, ataques isqu émicos transitorios o stroke previos y disfunci ón ventricular izquierda son predictores de alto riesgo de presentar un evento cerebrovascular.

El AFI (Atrial Fibrillation Investigators) fue un estudio que reuni ó 5 grandes trials randomizados en pacientes con FA y terapia anticoagulante. Estos investigadores realizaron un análisis multivariable para definir predictores de stroke. Este análisis demostró que una variedad de factores de riesgo incrementaban el mismo en más del 5% por añ o y la terapia anticoagulante lo reduc ía en aproximadamente 3 veces. En paralelo, los investigadores del SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) evaluaron el riesgo de presentar un stroke [14] y demostraron resultados similares (tabla II).

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Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación, denominada CHADS2 [15] (acr ónimo en ingl és de las letras que la incluye) incorporando caracter ísticas del SPAF y AFI. En esta clasificación se asigna a cada factor de riesgo el valor de 1 o 2, alcanzando as í en un paciente individual una estratificación numé rica del riesgo de stroke (tabla III).

El riesgo de stroke asociado a un valor alto de CHADS2 (figura 1) fue demostrado en EEUU usando un Registro Nacional de FA [16], de todas maneras más datos son necesarios para indicar si este algoritmo es suficiente para la estratificació n de riesgo o si se deberán incluir otros factores. Est á en estudio evaluaciones prospectivas sobre este algoritmo.

Muy recientemente fue publicada una nueva estratificaci ón de riesgo basada en un estudio poblacional

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stroke fue determinado sobre los clásicos factores de riesgo (edad, hipertensi ón arterial, sexo femenino, stroke previo o accidente isquémico transitorio y diabetes) a quienes se les asign ó un puntaje, y un score total fue realizado para la estimaci ón de riesgo individual. El estudio claramente demostr ó que uno o más de estos factores predicen un alto riesgo de padecer stroke.

ANTICOAGULACION Y CARDIOVERSION

Antes de 1990, la terapia antitrombótica para la prevenci ón del stroke en pacientes con FA estaba limitada a aquellos que ten ían enfermedad valvular reum ática y pr ótesis valvulares. Pero entre 1989 y 1992 se publicaron varios estudios que evaluaron la anticoagulació n oral en la FA no valvular. Un metanálisis de estos trials y analizado de acuerdo al principio de intención de tratar demostr ó que esta terap éutica es altamente eficaz en la prevención del stroke isqu émico y hemorr ágico, con una reducción del 61% cuando se lo compar ó con el placebo [18].

Anticoagulación y cardioversión de emergencia.

Los pacientes con FA por la p érdida de la contribución auricular al llenado ventricular y la r ápida frecuencia card íaca pueden desarrollar hipotensió n aguda, angina o insuficiencia cardíaca. En estos pacientes est á indicada la cardioversión el éctrica inmediata. Previo a este procedimiento debe realizarse heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, seguida de anticoagulació n oral durante 4 semanas como mínimo.

Anticoagulación y cardioversión electiva

La cardioversió n electiva puede ser eléctrica o farmacol ógica. Antes de este procedimiento, el esquema convencional es anticoagular durante 3 -4 semanas para permitir la resolució n del trombo.

Una alternativa, es realizar un eco-transesofágico (ETE) para identificar al trombo en la AI [19]. Parece seguro cardiovertir en aquellos que el ETE no muestra trombo, pero 24-48 horas antes del procedimiento deben ser anticoagulados con heparina y luego mantener la anticoagulaci ón oral. El estudio ACUTE [20] fue un ensayo multic éntrico que evaluó dos estrategias de cardioversi ón: una guiada por el ETE (con anticoagulaci ón adecuada en el momento de la cardioversión) versus un esquema convencional (anticoagulaci ón durante 3 semanas). Los puntos finales fueron accidente cerebrovascular, ataque isqu émico transitorio y embolismo perif é rico dentro de las 8 semanas. Los eventos emb ólicos en ambos grupos fueron similares (<5/619 pacientes en el brazo ETE y 3/603 pacientes en el brazo convencional, < 1% en cada uno de ellos), los eventos hemorr ágicos fueron

mayores en el grupo convencional (2,9% versus 5,5%; P= 0,03) y a las 8 semanas no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a muerte, mantenimiento del ritmo sinusal o estado funcional. De acuerdo a estos resultados y en ausencia de predictores de conversión espontánea (FA de reciente comienzo, clase funcional I -II, AI

peque ña) el esquema guiado por ETE deber ía ser considerado inicialmente. Tambié n, debe señalarse, que la no visualización de un trombo en el ap éndice AI no garantiza la ausencia de tromboembolismo despué s de la cardioversi ón [21].

Los estudios AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow -up Investigation of Rhythm Management) y RACE (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation), recientemente publicados, evaluaron los beneficios del control de la frecuencia card íaca versus el control del ritmo en pacientes con FA. Pero también analizaron el riesgo de stroke tromboembólico. Los hallazgos más importantes en este sentido fue que los pacientes que presentaron stroke isquémico hab ían discontinuado la anticoagulaci ón o estaban en rangos subterapé uticos (23 de 35 pacientes -66% - en el RACE y 113 de 157 pacientes -72% - en el AFFIRM). Un dato aún m ás relevante fue que en el 75% de los pacientes del grupo control del ritmo que experimentaron un stroke presentaban ritmo sinusal. Esta información sugiere que la anticoagulació n con un RIN 2-3 debe ser continuada a pesar de controlarse el ritmo cardíaco, reconsiderá ndose la decisión de parar la anticoagulaci ón en los pacientes cardiovertidos y en ritmo sinusal [22,23].

ANTICOAGULACION EN LA FA CRONICA Prevención primaria

Los estudios randomizados demuestran claramente el beneficio de la anticoagulació n crónica en pacientes de alto riesgo con FA (tabla IV). La informaci ón de 6 importantes estudios multic éntricos que utilizaron warfarina

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demuestra una reducci ón del riesgo relativo del 45%, 52% y 29% para cualquier tipo de stroke, stroke isquémico y eventos cardiovasculares, respectivamente [24]. Un reciente estudio retrospectivo que incluy ó 13.559 pacientes con FA señala que la anticoagulación con un RIN > 2.0 reduce la frecuencia y severidad del stroke isqu émico y el riesgo de muerte por stroke, cuando se lo compar ó con aspirina o warfarina y un RIN < 2,0 (25).

Por lo tanto, hay fuertes evidencias del efecto beneficioso de la anticoagulación oral para reducir el riesgo de stroke y la morbilidad asociada con la FA.

Prevención secundaria

La incidencia anual de stroke recurrente en pacientes con FA y ataques isqué micos transitorios es

significativamente alta (12%). El EAF (European Atrial Fibrillation Study), evaluó la eficacia de la warfarina, AAS y placebo en pacientes con FA y ataque isqué mico transitorio o stroke m ínimo. La terapia anticoagulante presentó un 66% de reducción de riesgo (del 12 al 4% anual). No hubo diferencias estad ísticas en dicha reducci ón cuando se lo trató con AAS [26]. Publicaciones más recientes [27,28] contin úan señalando los mismos resultados.

GUIAS PARA ANTICOAGULACION CRONICA

De acuerdo a lo expuesto y a las guías de ACC/AHA/ESC [29] (tabla V) la anticoagulación debe realizarse con warfarina manteniendo un RIN entre 2,0 -3,0, ya que cuando es menor de 2,0 se incrementa la incidencia de tromboembolismo y si es mayor de 3,0 aumenta el riesgo de sangrado (tabla VI).

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Se recomienda comenzar con una dosis de mantenimiento y no con dosis de carga elevadas. En los pacientes menores de 70 a ños sugerimos una dosis diaria de 4 mg mientras que en los mayores de 70 a ños hacerlo con 3 mg/d ía. Estas dosis alcanzan su estado estable en 5 -7 d ías. El RIN debe ser monitorizado semanalmente durante las primeras 4 semanas, luego puede hacerse en forma m ás espaciada. Cuando es estable puede controlarse una vez por mes. Siempre hay que tener en cuenta el agregado de drogas que pueden interactuar con los anticoagulantes.

El tratamiento de la FA en presencia de una enfermedad valvular es la anticoagulación crónica con un RIN de 2,5 (rango 2,0 y 3,0). Si una embolia sist émica ocurre a pesar de la warfarina puede agregarse aspirina (80 -100 mg/d ía) o clopidogrel (75 mg/d ía). Si estos pacientes desarrollan una endocarditis infecciosa sobre una válvula nativa o bioproté sica la anticoagulación no es recomendada. En el caso de una válvula prot ésica la

anticoagulació n puede continuarse, teniéndose en cuenta que el riesgo de hemorragia intracraneal es muy elevado [30].

Recomendaciones generales

l Cardioversió n sin anticoagulación

¡ Primer episodio, < 48 horas (cuando hay certeza del comienzo) y sin recurrencias recientes.

¡ FA hemodinamicamente inestable (shock, isquemia, insuficiencia cardíaca) que no puede ser controlada por otros medios.

l Cardioversió n con anticoagulación

¡ FA > 48 horas o de duración incierta o asociada a recurrencias frecuentes.

¡ Anticoagular con

n Heparina/warfarina, o warfarina sola durante 3 -4 semanas con confirmació n semanal del RIN > 2,0.

n Heparina seguido por warfarina si un ETE es negativo.

l Cardiovertir si no hay coá gulos, "smoke" o eco contraste espontá neo pero con anticoagulación previa (24-48 horas) con heparina y despu és de la cardioversión en forma oral durante 4 semanas.

SEGURIDAD

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Hay dos problemas asociados con el uso de warfarina. Uno de ellos, es el estrecho margen terap éutico, por lo que se necesita monitorizar el nivel de anticoagulación frecuentemente. El otro inconveniente, es la necesidad de estar atento a la interacció n con otros medicamentos y la preocupación de las complicaciones hemorr ágicas especialmente en los ancianos, los hipertensos o en quienes es difícil de mantener estable el RIN. Los

anticoagulantes en EEUU causan por añ o aproximadamente 17.000 complicaciones hemorr ágicas de las cuales 4000 son fatales [31]. Por ello, otro de los problemas, es la subutilizaci ón de estas drogas en los pacientes con FA, particularmente en los ancianos [32].

Nuevas alternativas

Debido a estas dificultades nuevos anticoagulantes están siendo evaluados.

El ximelagatrán, es una nueva droga inhibidora directa de la trombina, de administración oral, que despu é s de su absorci ón es biotransformada en melagatrán, quien inhibe la trombina libre y unida al co águlo, la agregaci ón plaquetaria y la activació n plaquetaria inducida por la trombina [33]. Las ventajas de este compuesto es su excelente biodisponibilidad, una vida media de 12 horas y no necesita monitoreo de anticoagulación.

Dos importantes estudios en fase III (SPORTIF III y V) han estudiado a esta droga. El SPORTIF III [34] ha sido recientemente publicado y evaluó a la warfarina con el ximelagatr án (36 mg dos veces al d ía) en 3410 pacientes con FA y al menos un factor de alto riesgo Los resultados demostraron que el ximelagatr án tiene igual

efectividad que la warfarina en la prevenció n del stroke, con una reducción del riesgo absoluto del 0,7% (IC 95% -0,1 - 0,4). Los porcentajes de sangrado fueron similares entre los dos grupos pero la combinació n de sangrado menor y mayor fue más bajo con el ximelagatrán (29,8% vs 25% (p=0,007).

El SPORTIF V [35], de igual diseñ o pero doble ciego y realizado en EEUU incluyó 3992 pacientes y hubo una reducci ón del riesgo absoluto del 0,7% a favor de la warfarina (p=0,13). El único problema que emergi ó del uso del ximelagatrá n fue un incremento transitorio de las enzimas hepáticas en el 6% de los pacientes. Este efecto indeseable necesita ser monitorizado en estudios en fase IV para determinar si esta alteración es mínima o limitará su uso.

Una estrategia alternativa es inhibir la cascada de la coagulación actuando sobre el factor Xa y en este sentido el estudio en fase III AMADEUS, está evaluando al idraparinux (un inhibidor del factor Xa) versus warfarina en alrededor de 5700 pacientes con FA. Asimismo, como la aspirina asociada al clopidogrel resultó eficaz en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, el estudio ACTIVE randomizar á 6500 pacientes con FA para determinar si esta asociación es mejor que la warfarina [36].

CONCLUSIONES

Los pacientes con FA son de alto riesgo de stroke tromboembólico. El tratamiento anticoagulante reduce

significativamente este riesgo y la estratificaci ón del mismo permite una estrategia más racional, particularmente, en aquellos de bajo riesgo. El ETE es una alternativa v álida para las FA de reciente comienzo permitiendo una cardioversi ón m ás segura. La anticoagulación debe ser mantenida en un RIN entre 2 -3, por debajo y por encima de estos valores, permanece el riesgo de stroke o de sangrado, respectivamente. Los estudios AFFIRM y RACE parecen determinar que la anticoagulación debe continuar por un largo per íodo, a ún en presencia del ritmo sinusal. Los anticoagulantes, a pesar de la fehaciente demostració n de su eficacia en la prevención siguen siendo subutilizados, especialmente en los ancianos por el temor a las complicaciones. Debido a esto, nuevas drogas est á n emergiendo y una de ellas es el ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina, el cual tiene perfiles terap éuticos adecuados y menor incidencia de sangrado.

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*Jefe Sección Arritmias, H. P. del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina *Jefe Unidad Coronaria, H. P. del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina

*Docente de pre y postgrado. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Santa Fe, Argentina *Presidente Comité de Arritmias, Sociedad de Cardiología de Rosario, Santa Fe, Argentina

*Presidente Comité de Arritmias, Federaci ón Argentina de Cardiología

Tope

Publicación: Noviembre de 2004

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