Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión sistemática y meta-análisis

Texto completo

(1)UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA Facultad de Medicina de Albacete Departamento de Ciencias Médicas.. MEMORIA DE TESIS DOCTORAL. Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión sistemática y meta-análisis.. Trabajo presentado por. Dña. Laura Rodríguez Rubio. Directores de Tesis: Dr. Joaquín Jordán Bueso Dr. Julián E. Solís García del Pozo Albacete, 27 de octubre de 2015.

(2)

(3) Joaquín Jordán Bueso, Profesor titular de Universidad del Área de Conocimiento de Farmacología del Departamento de Ciencias Médicas de la Universidad de Castilla-La Mancha, y Julián Eloy Solís García del Pozo, Jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Villarrobledo.. CERTIFICAN:. Que la presente Tesis Doctoral titulada “Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión sistemática y meta-análisis” constituye el trabajo de investigación realizado bajo nuestra dirección en el grupo de Neurofarmacología de la Facultad de Medicina de Albacete por Dña. Laura Rodríguez Rubio.. Esta Tesis Doctoral reúne la calidad y el rigor científico necesarios para ser defendida en la Universidad de Castilla-La Mancha.. Y para que conste a todos los efectos firmamos el presente en Albacete a 27 de octubre de 2015.. Fdo.: Dr. Joaquín Jordán Bueso Director de Tesis. Fdo.: Dr. Julián E. Solís García del Pozo Director de Tesis.

(4)

(5) La doctoranda ha participado en las siguientes publicaciones:. Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the haemodynamic responses and intubating conditions.. Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the perioperative period. A systematic review and meta-analysis.. Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis.

(6)

(7) AGRADECIMIENTOS. En primer lugar, quiero destacar el trabajo realizado por mis directores de tesis, los Drs. Joaquín Jordán y Julián Solís. Habéis sabido guiarme y mantener el objetivo firme y claro en todo momento. Estoy muy agradecida por vuestra colaboración, ha sido muy fácil trabajar con vosotros. Quiero mostrar mi agradecimiento, de una forma especial a mi compañero el Dr. Manuel Gerónimo, por su apoyo y sus consejos que me animaron a empezar esta aventura. Simbólicamente, doctorarme significa alcanzar el máximo grado académico, por tanto, tengo que agradecérselo también a todos aquellos profesores y profesionales médicos que, desde el colegio hasta el hospital, despertaron en mí la inquietud por aprender y me enseñaron a pensar y a ser crítica. A mis padres, que siempre me han apoyado y respetado en cada decisión académica y profesional. Gracias por ser mi referencia. A mi hermano también, claro. A mi marido y mucho antes mi compañero de viaje, que siempre me ha entendido, me ha animado a volar y me ha alcanzado en el vuelo. Y por último, por ser el último, a mi hijo, que me ha enseñado una nueva filosofía. Ahora ya no se dice “no tengo tiempo para nada”, se dice “hay tiempo para todo”..

(8)

(9) I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................................... 1 I.1. Anestesia general ................................................................................................................................... 1 I.1.1. Generalidades ....................................................................................................................... 1 I.1.2. Escala ASA .............................................................................................................................. 3 I.1.3. Fármacos anestésicos ....................................................................................................... 4 I.1.3.1. Hipnóticos ............................................................................................................ 4 I.1.3.2. Opioides ................................................................................................................ 7 I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares ..................................................................... 8 I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular .................. 11 I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular ............................. 18 I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica ........................................................... 20 I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos................................................................................ 20 I.2. Sulfato de magnesio ........................................................................................................................... 22 I.2.1. Generalidades .................................................................................................................... 22 I.2.2. Farmacología del Magnesio ......................................................................................... 25 I.2.2.1. Farmacocinética. ............................................................................................ 25 I.2.2.2. Farmacodinamia ............................................................................................ 26 I.2.2.3. Terapéutica ...................................................................................................... 30 I.2.3. Uso terapéutico del sulfato de magnesio en Anestesiología .......................... 32 I.3. Revisiones sistemáticas .................................................................................................................... 41 I.3.1. Etapas en la realización de una revisión sistemática ........................................ 41 I.3.2. Ventajas y limitaciones .................................................................................................. 43 I.3.3. Calidad en la presentación de una revisión sistemática .................................. 44 II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ........................................................................................................... 45 III. OBJETIVOS.............................................................................................................................................. 47 IV. MÉTODOS................................................................................................................................................ 49 IV.1. Estrategia de búsqueda ................................................................................................................. 49 IV.2. Criterios de elegibilidad y selección de los estudios ........................................................ 49 IV.3. Extracción de los datos y lista de datos ................................................................................. 50 IV.4. Riesgo de sesgo ................................................................................................................................. 50 IV.5. Medición de resultados................................................................................................................. 51 IV.6. Análisis y síntesis de los datos................................................................................................... 52 V. RESULTADOS .......................................................................................................................................... 53 Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the haemodynamic responses and intubating conditions. ............................................................................... 55 Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the perioperative period. A systematic review and meta-analysis............................................................... 75.

(10) Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis¡Error! Marcador no definido. VI. DISCUSIÓN ........................................................................................................................................... 127 VII. CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 137 Bibliografía ................................................................................................................................................. 139. 10.

(11) ABREVIATURAS Ach: Acetilcolina AP: Músculo adductor pollicis brevis, aductor del pulgar. BNM: Bloqueante neuromuscular BNMD: Bloqueante neuromuscular despolarizante BNM-ND: Bloqueante neuromuscular no despolarizante BNMR: Bloqueo neuromuscular residual DA95: Dosis activa del 95%. Dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada BNM, según la respuesta evocada al ST. DBS: Estimulación en doble ráfaga, del inglés “double burst stimulation”. IOT: Intubación orotraqueal NMDA: N-metil-D-aspartato, Receptores tipo NT: Neurotransmisores PTC: Conteo o recuento post-tetánico, del inglés “post-tetanic count” RI 25-75: Índice de recuperación, del inglés “recovery index”. Tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF SNC: Sistema nervioso central ST: Estimulación única, del inglés “simple twitch”. TOF: Tren de cuatro estímulos, del inglés “train of four” TOFr: “TOF ratio”. Cociente del tren de cuatro estímulos (relación de la 4ª con la 1ª respuesta).

(12)

(13) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. I. INTRODUCCIÓN I.1. Anestesia general I.1.1. Generalidades El estado de anestesia general puede definirse de varias formas. Atendiendo a la definición del tesauro de PubMed, “es un estado caracterizado por la pérdida de la sensibilidad y conciencia. Esta depresión de la función nerviosa suele ser el resultado de la acción farmacológica y se induce para permitir el desempeño de la cirugía u otros procedimientos dolorosos ((US), 2015; National Library of Medicine, 2015). Por tanto, la anestesia general implica un estado de inconsciencia reversible en el cual el paciente ni percibe, ni recordará después, efectos nocivos de la cirugía, procedimientos diagnósticos o intervencionistas. La anestesia general puede obtenerse con la administración de varios fármacos con efectos diferentes o con un único fármaco con acciones a distintos niveles. Los objetivos principales de la anestesia general son mantener la salud y la seguridad del paciente mientras se proporciona amnesia, analgesia y unas condiciones quirúrgicas óptimas. Dependiendo de la situación médica del paciente y del procedimiento quirúrgico, pueden variar los objetivos secundarios. En términos generales podemos decir que la planificación. perioperatoria. incluye. el. cuidado. preoperatorio,. intraoperatorio. y. postoperatorio. La flexibilidad es un componente esencial dentro de esta planificación. Deben tenerse en cuenta múltiples opciones de inducción, mantenimiento, despertar y posibles urgencias, ya que cambios intraoperatorios (bien debidos a cambios quirúrgicos o en la fisiología del paciente) conllevan la modificación de los planes anestésicos (Forman, 2005b). La planificación y administración de la anestesia general empieza en el periodo preoperatorio. Es esencial una evaluación preoperatoria que puede haberse llevado a cabo desde semanas a minutos antes de la intervención; no obstante el anestesiólogo responsable debe comprobar la documentación y estado del paciente. Hay que valorar el volumen intravascular del paciente, asegurar un acceso venoso y valorar el empleo de medicación preoperatoria, principalmente destinada a reducir la ansiedad y a neutralizar la acidez gástrica (ASA, 2011; Walker et al., 2009). Previo a la inducción se debe usar la monitorización estándar en todos los pacientes. En procedimientos de alto riesgo se valorará el empleo de monitorización hemodinámica (Walsh et al., 2005). 1.

(14) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. La inducción de la anestesia da como resultado un paciente inconsciente y con depresión de los reflejos protectores que depende del anestesiólogo para mantener su homeostasis. Es importante cuidar el entorno del quirófano y la posición del paciente, así como administrar un flujo alto de oxígeno al paciente previo a la inducción farmacológica. La elección de la técnica anestésica farmacológica está guiada principalmente por la situación clínica del paciente y el manejo de la vía aérea. Se puede realizar una inducción intravenosa con un agente hipnótico intravenoso y en la mayoría de los casos también un opioide y un bloqueante neuromuscular (BNM). La otra opción es inducir utilizando solo agentes inhatorios, útil para mantener la ventilación espontánea o retrasar la inserción del catéter intravenoso (Kilicaslan et al., 2015). El siguiente paso esencial es el manejo de la vía aérea. Pacientes con posibilidad de vía aérea difícil, pueden ser intubados de forma más segura antes de la inducción anestésica (Apfelbaum et al., 2003), ya que durante este procedimiento se compromete la permeabilidad de la vía aérea y el estímulo ventilatorio. Si se planea la intubación orotraqueal es recomendable emplear BNM, pero antes debe asegurarse la capacidad para ventilar de forma manual los pulmones mediante mascarilla facial. Una excepción es la inducción de secuencia rápida (Stollings et al., 2013). La laringoscopia e intubación orotraqueal pueden asociarse con una respuesta simpática profunda que incluye hipertensión y taquicardia. Esta respuesta puede atenuarse con la administración intravenosa de hipnóticos, opioides y otros fármacos adyuvantes (Llorens Herrerias, 2003; Stollings et al., 2013). El mantenimiento se inicia cuando el paciente se encuentra lo suficientemente anestesiado como para proporcionar analgesia, inconsciencia y relajación muscular para afrontar la cirugía. Es necesaria la vigilancia constante por el anestesiólogo para mantener la homeostasis (signos vitales, equilibrio ácido-base, temperatura, coagulación y volemia). Debe valorarse constantemente la intensidad o profundidad anestésica desde la inducción hasta el despertar. A nivel farmacológico se pueden emplear agentes volátiles (halogenados y/o óxido nitroso) o hipnóticos intravenosos (propofol en bolos repetidos o perfusión continua), con o sin opioides y BNM. Lo más frecuente es la combinación de varios métodos. Los anestésicos múltiples disminuyen la necesidad, así como la posible toxicidad de una dosis elevada de un solo anestésico. Sin embargo las reacciones adversas a la medicación aumentan con el número de anestésicos administrados. La anestesia general también se puede combinar con una técnica regional. Hay que mantener una adecuada ventilación 2.

(15) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. pulmonar durante la anestesia general, que puede ser espontánea, asistida o controlada. Hay que valorar la necesidad de líquidos intravenosos y la posibilidad de transfusión de sangre y sus derivados cuando sea necesario. La educción anestésica o despertar es el periodo de tiempo durante el cual, el paciente efectúa la transición desde un estado inconsciente, hasta la recuperación de la conciencia y los reflejos de protección. Un momento crítico es la extracción del tubo endotraqueal o extubación, que se realiza comúnmente con el paciente despierto aunque en determinadas ocasiones puede preferirse la extubación bajo anestesia profunda o incluso diferida. Según el tipo de intervención y la evolución del paciente se decidirá el traslado del paciente a una unidad de recuperación postanetéscia (también conocida como sala de “despertar”) o una unidad de cuidados críticos (cuidados intensivos o reanimación) donde el paciente continuará monitorizado y vigilado. El anestesiólogo debe acompañar al paciente en el traslado desde el quirófano a su ubicación posterior (Forman, 2005a). I.1.2. Escala ASA El sistema de clasificación del estado físico de la Sociedad Americana de Anestesiólogos, conocido como escala ASA, fue descrita en 1941 con fines clínicos, estadísticos y económicos. Las definiciones de la clasificación actual están recogidas en la tabla I y aparecen en cada edición anual de la “American Society of Anesthesiologist Relative Value Guide” (Washington, 2014). El objetivo de la escala es estratificar el estado de salud preoperatorio y, en ocasiones, se utiliza como indicador del riesgo anestésico o quirúrgico. La escala ASA ha tenido una difusión universal, principalmente por su facilidad de uso, aunque esa misma simplicidad es la causa de su relativa imprecisión. A pesar de la amplia difusión tanto en clínica como en investigación de la escala ASA, el primer estudio sobre su consistencia no se realizó hasta 1978 (Owens et al., 1978) y detectó la imprecisión en la utilización. Estudios posteriores han confirmado estos primeros resultados, también entre anestesistas españoles (Aronson et al., 2003; Castillo et al., 2007). Actualmente la clasificación ASA es la más empleada en la evaluación preoperatoria de los pacientes a nivel mundial. Ha demostrado predecir la frecuencia de morbilidad perioperatoria y mortalidad a pesar de la subjetividad conocida, la aplicación inconsistente, y la exclusión de muchas variables perioperatorias de confusión (Koo et al., 2014).. 3.

(16) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. Desde una perspectiva pragmática es importante identificar bien los pacientes ASA 3 (“paciente con enfermedad sistémica grave” es su redacción literal, que a veces se acompaña de calificativos como “compensada”, “actividad física limitada” o “no incapacitante”) y diferenciarlos de los pacientes en aceptable estado general (ASA 1 ó 2) o de la clase 4 (literalmente “paciente con enfermedad sistémica grave con constante riesgo vital”, calificado a veces como “incapacitante”). Esta simplificación se realiza muchas veces en la práctica clínica y ha sido recomendada por algunos autores. Sería aceptable una confusión entre los niveles 1 y 2, y posiblemente también entre 4 y 5, pero sería erróneo incluir en la clase 3 a pacientes que deberían ubicarse en los otros dos grandes grupos extremos (Castillo et al., 2007). Tabla I. Sistema de clasificación de estado físico de la “American Society of Anesthesiologist”. ASA PS 1. Un paciente normal sano. ASA PS 2. Un paciente con enfermedad sistémica leve. ASA PS 3. Un paciente con enfermedad sistémica severa. ASA PS 4. ASA PS 5. ASA PS 6. Un paciente con enfermedad sistémica grave que es una amenaza constante para la vida Un paciente moribundo que no es espera que sobreviva sin la operación Un paciente en muerte cerebral declarada cuyos órganos están siendo extraídos con fines donantes. I.1.3. Fármacos anestésicos La definición de anestesia general implica las funciones que deben cumplir los fármacos anestésicos, todas basadas en la depresión del sistema nervioso central (SNC). Los fármacos empleados durante la anestesia general son un conjunto heterogéneo de fármacos que podemos agrupar en cuatro clases principales: hipnóticos, opioides, BNM y fármacos coadyuvantes (Morgan, 2007). I.1.3.1. Hipnóticos Son los medicamentos empleados para inducir el sueño, y son los fármacos a los que nos referimos al hablar exclusivamente de anestésicos. Un fármaco hipnótico ideal debería producir inducción y recuperación rápidas y placenteras, así como permitir cambios rápidos en la profundidad anestésica, amplio margen de seguridad y ausencia de efectos indeseables.. 4.

(17) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. Deben ser por tanto sustancias cuya administración permita la entrada y retiro rápido del fármaco de la sangre, lo que se logra con el uso de las vías inhalatoria e intravenosa. En el plano celular, los anestésicos afectan más a la sinapsis que a la conducción axonal, inhiben tanto la liberación de neurotransmisores (NT) excitadores como la respuesta de los receptores postsinápticos. Casi todos los anestésicos potencian la transmisión mediada por el NT GABA. En dosis supra-anestésisicas todos los anestésicos pueden producir la muerte por desaparición de los reflejos cardiovasculares y parálisis respiratoria. Aunque los anestésicos actúan sobre la totalidad del SNC, parece que sus dianas más importantes son el tálamo, la corteza y el hipocampo (Vanhaudenhuyse et al., 2014). La mayoría de los anestésicos (excepto benzodiacepinas y ketamina) producen efectos neurofisiológicos similares y las diferencias se refieren, sobre todo, a sus propiedades farmacocinéticas y su toxicidad. Casi todos los anestésicos producen depresión cardiovascular a través de sus efectos sobre el miocardio y los vasos sanguíneos que se suman a los efectos que producen en el SNC (Hudson et al., 2011; Jevtovic-Todorovic et al., 2013). Anestésicos intravenosos Los anestésicos intravenosos producen inconsciencia muy rápido, tan pronto como llegan al encéfalo desde el lugar de inyección (Morgan G., 2007). Son por tanto los fármacos de elección habitualmente para inducir la anestesia. Son los siguientes: barbitúricos (tiopental), benzodiacepinas (midazolam), etomidato, ketamina y propofol. En general son poco satisfactorios para mantener la anestesia porque su eliminación del organismo es relativamente lenta en comparación con los anestésicos inhalatorios, con excepción del propofol que es un fármaco adecuado para mantener la anestesia. En cuanto a la farmacocinética aplicada a los anestésicos, se caracteriza principalmente por el análisis de estados inestables donde la redistribución tiene mucha importancia, de forma que el despertar no se debe al metabolismo o excreción, sino más bien a la redistribución del cerebro hacia los músculos. Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción se resumen en la tabla II y III respectivamente.. 5.

(18) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. Tabla II. Principales características farmacocinéticas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción. 1, Volumen de distribución (litros/kilogramo). 2, Aclaramiento (mililitros/minuto). 3, Vida media de eliminación alfa (minutos). 4, Vida media de eliminación beta (horas).. 500 1500 1260. Unión proteínas (%) 86 77 20. Paso placentario SI SI SI. 1. 210. 92. 3. 2000. 98. Anestésico. Vd (l/kg)1. Cl (ml/min)2. TIOPENTAL ETOMIDATO KETAMINA. 2,2 3 3. MIDAZOLAM PROPOFOL. t1/2 alfa (min)3. T1/2 beta (horas)4. Liposolubilidad. Metabolito activo. 2-4 2-4 11-17. 12 3-5 2-3. Alta Alta Alta. SI. 7-15. 2-4. Alta. SI. 2-4. 0,9. Alta. Pentobarbital NO Norketamina α –OHmidazolam NO. Tabla III. Principales características farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción. Anestésico TIOPENTAL ETOMIDATO KETAMINA MIDAZOLAM PROPOFOL. Dosis (mg/kg) 3-6 0,2-0,4 0,5-3 0,15-9,4 1,3-3. Inducción. Cardiovascular. Respiratorio. Analgesia. Amnesia. Despertar. Rápida Rápida Rápida Intermedia Rápida. Depresión Mínimo Estimulación Mínimo Depresión. Depresión Mínimo Mínimo Depresión Depresión. NO NO SI NO NO. Mínima Mínima Mínima SI Mínima. Rápido Rápido Intermedio Intermedio Rápido. Anestésicos inhalatorios Debido a su singular vía de administración, los anestésicos inhalatorios poseen propiedades particulares (Morgan G., 2007). Por ejemplo, la exposición a la circulación pulmonar permite una aparición más rápida del fármaco en sangre arterial que la administración intravenosa. Los anestésicos inhalatorios son particularmente útiles en la inducción de pacientes pediátricos en los que puede ser difícil una venoclisis. Por el contrario, en adultos se prefiere una inducción rápida con anestésicos intravenosos, aunque las características del sevoflurano lo convierten en un fármaco útil para inducción también en adultos. Entre sus principales ventajas destaca que son los únicos fármacos que podemos monitorizar de forma continua, su administración y excreción es pulmonar, y permiten usar menores dosis de otros fármacos. Por otro lado su principal inconveniente es el riesgo de hipertermia maligna y la mayor incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios. Existen cinco anestésicos inhalatorios para uso clínico: el óxido nitroso (N2O), halotano, isoflurano, desflurano y sevoflurano. A todos los halogenados (halotano, isoflurano, desflurano y sevoflurano) se les ha atribuido efecto potenciador sobre los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNM-ND). Si bien su mecanismo de acción aún no es bien conocido, su efecto final depende de que se logre una concentración terapéutica en el SNC. La captación del anestésico desde el alveolo por la circulación pulmonar se ve influido por tres factores principales: su solubilidad 6.

(19) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. en sangre, el flujo sanguíneo alveolar y la diferencia de presión parcial entre gas alveolar y sangre venosa. Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas se resumen en la tabla IV. Tabla IV. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos inhalatorios. 1, Coeficientes de partición (Cp) de los anestésicos volátiles a 37°C. A menor Cp, menor solubilidad. 2, Concentración alveolar mínima (CAM) de un anestésico inhalatorio que evita el movimiento en un 50% de paciente frente a un estímulo estandarizado. 3, Vasodilatación cerebral (puede aumentar presión intracraneal). Anestésico. Cp sangre /gas1. Cp cerebro/ sangre. CAM (%)2. Fracción metab (%). Vasodil cerebral3. Inducción/ Despertar. Cardiovascular. Respiratorio/ Otros. ÓXIDO NITROSO. 0,47. 1,1. 105. 0,004. SI. Débil inductor. Inotrópico (-). Alta difusión espacios gaseosos. Inotrópico, cronotrópico (-). Arritmias Inotrópico, cronotrópico (moderado). HALOTANO. 2,4. 2,9. 0,75. 15-20. SI. Lenta. ISOFLURANO. 1,4. 2,6. 1,15. 0,2. Moderado. Rápido. DESFLURANO. 0,42. 1,3. 6. 0,02. SI. Rápida. Taquicardia HTA. Moderado. Inducción rápida/ Despertar intermedio. Inotrópico, cronotrópico (-). SEVOFLURANO. 0,65. 1,7. 2. 3. Depresor Broncodilatador Depresor (moderado). Broncodilatador Depresor. Irritante (no en Inducción) < Depresor e irritante. Broncodilatador. I.1.3.2. Opioides Los fármacos opioides engloban tanto a alcaloides naturales del opio con actividad morfínica, como a sus derivados semisintéticos, sintéticos y opioides endógenos (Fletcher D., 2011 y Morgan G., 2007). Presentan una actividad agonista similar a la de la morfina, que puede ser antagonizada por un antagonista puro como la naloxona. Constituyen la base del tratamiento del dolor agudo y crónico, y durante la anestesia. Los opioides se pueden clasificar atendiendo a su estructura química, según su interacción con los receptores opioides o según su potencia. Existen mecanismos supraespinales, espinales y periféricos involucrados en la antinocicepción mediada por opioides, que ejercen su acción sobre receptores distribuidos por el sistema nervioso central y periférico. Probablemente descanse en el comportamiento sinérgico de todos estos mecanismos, la eficacia analgésica mediada por opioides. Aparte de su efecto analgésico, la acción común a todos los opioides sobre el SNC expone a los pacientes a un efecto sedativo, depresor respiratorio, acción psicoafectiva, y a un efecto de hiperalgesia sumado al más conocido de tolerancia. Otros efectos secundarios incluyen las náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria, broncoconstricción y depresión de la tos. Todos los opioides (sobre todo alfentanilo, 7.

(20) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. sufentanilo, fentanilo y remifentanilo) pueden producir rigidez de la pared torácica de una intensidad tal que impida una adecuada ventilación. Los opioides más comúnmente empleados durante la anestesia general son la morfina, la meperidina, el alfentanilo, el sufentanilo, el fentanilo y el remifentanilo. Todos ellos se han usado en analgesia transoperatoria, y según sus características se pueden emplear como premedicaión y como analgesia postoperatoria. La amplia variedad de dosificaciones de los opioide refleja un índice terapéutico alto y depende de que se administren otros anestésicos. La dosis se correlaciona con muchas variables como peso o edad. Para pacientes obesos se administrará según peso corporal ideal. Entre las principales consideraciones farmacocinéticas destacamos que la vía intravenosa ofrece una biodisponibilidad de prácticamente el 100%. La distribución de los opioides es rápida, aunque la baja liposolubilidad de morfina condiciona su inicio de acción más lento y duración más prolongada. Los opioides sufren biotransformación hepática, hay que tener en cuenta que la morfina y la meperidina producen mtabolitos activos. La excreción renal de los productos terminales de morfina y meperidina puede ocasionar efectos tóxicos en caso de disfunción renal. El remifentanilo es un opioide de acción ultracorta con perfil farmacocinético único ya que se metaboliza por esterasas plasmáticas. I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares La historia escrita del curare empieza con el descubrimiento de América. Grandes hitos han marcado su historia (figura 1). Pero no fue hasta la segunda mitad del siglo XX, con la aparición de los derivados de síntesis, cuando se extendió su uso. El margen de seguridad de los BNM ha mejorado en estos últimos 50 años, gracias a la síntesis de moléculas con efectos secundarios reducidos o prácticamente nulos.. 8.

(21) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. 1596. Sir Walter Raleig “Discovery of the Large, Rich and Beautiful Empire of Guiana”. 1807. Alexander von Humboldt, identificó Strychnos toxifera y otras especies tóxicas en el Amazonas. 1812, Sir Benjamin Brodie, el efecto paralizante del curare. 1900, Jacob Pal, los anticolinesterásicos podían revertir la acción relajante del curare.. 1935. King , estructura química de la dtubocurarina. Se emplea en tétanos y electrochoques.. 1947 Daniel Bovet (Premio Nobel de Fisiología 1957) primer derivado sintético que llamó gallamina. 1948 decametonio.. 1958 alcuronio, utilizado en el hombre en 1961; 1964 pancuronio se sintetizó en y se usó clínicamente en 1966.. 1850, Claude Bernard: el curare actuaba sobre la unión neuromuscular bloqueando el impulso de los nervios motores.. 1912 Rudolf Boehm aisló la curarina y el cirujano Arthur Läwen la utilizó por primera vez en anestesia.. 1941. Laboratorio Squibb “Intocostrin”. 1942. Los anestesiólogs Griffith y Johnson lo usaron en 25 pacientes.. 1949. Bovet, succinilcolina, utilizada en clínica por primera vez en 1951 en Europa. El vecuronio fue introducido en 1979; el atracurio en 1980, el mivacurio en 1993, el rocuronio en 1994 y el cisatracurio en 19950. 2007, introducción del sugammadex en clínica. Figura 1. Grandes hitos en la historia de los curares.. El empleo de los BNM se limita al ámbito de la anestesia y la reanimación, siendo indispensable disponer de todo lo necesario para la intubación y la asistencia ventilatoria antes de proceder a su administración (Consultado en el libro: Meistelman C, Debaene B, Donati F. Pharmacologie des curares. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), AnesthesiéRéanimation, 36-355-A-10, 1998, 24 p). No obstante, desde su introducción y gracias a su mejor perfil de seguridad, las indicaciones para el empleo de BNM han aumentado. Actualmente los empleamos para facilitar la colocación de dispositivos de control de la vía aérea, la cirugía, la ventilación mecánica tanto durante una anestesia general como en el paciente crítico, para evitar los efectos adversos neuromusculares de la terapia electroconvulsiva y para el tratamiento puntual de la hipertensión intracraneal (Alvarez Gomez et al., 2009).. 9.

(22) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. Los BNM-ND se dividen en dos grandes categorías: las benzilisoquinolinas (derivados de la tubocuranina) y los curares esteroideos o aminoesteroides (derivados del pancuronio). Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los BNM-ND aparecen recogidas en las tablas V y VI respectivamente. Tabla V. Parámetros farmacocinéticos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes en el adulto.. BNM-ND. Aclaramiento plasmático (ml/kg/min). Volumen de distribución (ml/kg). Vida media eliminación (min). CISATRACURIO. 5,3. 144. 22-25. ROCURONIO. 4. 270. 131. Eliminación Metabolismo Vía de Hoffman +/esterasas plasmáticas <10% Seudocolinesterasas (95-99%). MIVACURIO -Isómero cis-trans -Isómero trans-trans -Isómero cis-cis. 105 56 4,6. 290 150 340. 1,8 1,9 53. ATRACURIO. 5. 87-141. 20. VECURONIO PANCURONIO. 3-5 1,7-1,9. 480 260. 116 110-140. Vía Hoffman e hidrólisis (60-90%) Hepático 40% Hepático 10-20%. Renal (%). Hepática (%). ?. ?. 30. 70. <5. -. 10-40. -. 20-30 70. 70-80 30. Tabla VI. Dosis activa del 95% (DA95) y parámetros farmacodinámicos en el aductor del pulgar correspondientes a los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes para una “dosis de intubación”. *Índice de recuperación (RI 25-75, del inglés recovery index), tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF.. BNM-ND. DA95 (mcg/kg). CISATRACURIO. 50. Dosis de intubación (mcg/kg) 150. ROCURONIO. 300. MIVACURIO. 80. ATRACURIO. Latencia de instauración (min). Duración de acción total (min). RI 25-75 (min)*. 4-5. 70-80. 12-15. 600. 2. 60-70. 14. 200. 3. 30. 6-7. 250. 400-500. 3,5. 50-60. 11-12. VECURONIO. 40. 80-100. 3,5. 50-60. 12. PANCURONIO. 50. 70-100. 3,5. 120. 50. El. suxametonio. o succinilcolina. es. el único. bloqueante neuromuscular. despolarizante (BNMD) que se sigue utilizando en la actualidad (Meistelman C, 1998). Este fármaco se hidroliza rápidamente por seudocolinesteras plasmáticas. Se estima que la vida media del suxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. En cuanto a su mecanismo de acción, se fija al receptor nicotínico postsináptico e induce una despolarización inicial similar a la acetilcolina (Ach), pero de mayor duración. Mientras que la Ach es destruida rápidamente, la succinilcolina permanece varios minutos en la hendidura sináptica. Además, induce una. 10.

(23) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. desensibilización de los receptores colinérgicos, de forma que éstos no pueden activarse aunque se fijen dos moléculas de Ach a sus subunidades alfa. Las indicaciones de succinilcolina han ido disminuyendo, más debido al riesgo de accidentes poco frecuentes pero imprevisibles (alergia, curarización prolongada, hipertermia maligna) que a sus otros efectos secundarios habituales (fasciculaciones, mialgias, espasmo de masetero; la hiperpotasemia; los efectos cardiovasculares; efectos gastrointestinales y oculares por aumento pasajero de la presión a nivel de estas cavidades). A pesar de sus efectos secundarios la rápida velocidad de instauración de la curarización, que permite intubar al paciente a los 30 segundos de la inyección de una dosis de 1 mg/kg, y la corta duración de su efecto clínico no se ha conseguido igualar. Actualmente el empleo de rocuronio a dosis de 1 mg/kg, que permite un rápido inicio acción, junto con la posibilidad de administrar sugammadex para revertir un bloqueo profundo, están poniendo en cuestión la elección de succinilcolina como BNM de elección en caso de vía aérea difícil (Lee et al., 2009a). I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular La monitorización en anestesia tiene dos propósitos: uno es la seguridad del proceso, y otro, el registro de los efectos diana de los medicamentos empleados. La monitorización clínica de la curarización se limita a la apreciación de la recuperación del BNM al final de la intervención, durante el despertar anestésico. El objetivo es detectar y evitar la presencia de una curarización residual antes de la extubación. Pero se trata de una práctica poco sensible, que puede contribuir a demostrar una curarización insuficiente, como la percepción de movimientos, la reanudación de la ventilación espontánea y hasta la insatisfacción a menudo objetiva del cirujano. El control clínico intraoperatorio no permite determinar en ningún caso la profundidad de la curarización. La monitorización neuromuscular instrumental intraoperatoria, guía al anestesiólogo en todas las etapas de la anestesia, desde el control de las vías respiratorias, hasta la recuperación del bloqueo neuromuscular al final de la intervención. Para la monitorización instrumental de los BNM-ND en el músculo esquelético estriado se estimula el nervio motor que inerva el músculo monitorizado y se observa la respuesta indirecta evocada, mecánica o eléctrica. De esta forma se evalúa la funcionalidad de la transmisión neuromuscular (Baillard, 2011b).. 11.

(24) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. -Estimulación supramaximal En la respuesta muscular es determinante la amplitud de la estimulación de un nervio, al contrario de la ley del todo o nada que se aplica a la fibra nerviosa. La respuesta muscular es proporcional a la amplitud de la estimulación nerviosa, hasta que se alcanza una respuesta máxima. Para la aplicación clínica de la monitorización neuromuscular, es ampliamente recomendable que se use un estímulo eléctrico 15-20% por encima del nivel de máxima respuesta muscular, es decir un estímulo supramaximal (Fuchs-Buder et al., 2007). Es un requisito previo indispensable para garantizar que la respuesta muscular registrada durante el proceso anestésico dependa exclusivamente del grado de bloqueo neuromuscular existente. Si no se realizara, obtendríamos valores de TOF ratio (TOFr) alejados del 100% y la interpretación de los resultados resultaría poco segura. Se realiza con el paciente anestesiado para evitarle dolor, pero antes de administrar el curare. Es una maniobra total o parcialmente automatizada en los monitores más modernos (Campagna et al., 2005). -Sitios de estimulación y diferencia de sensibilidad de los músculos a los curares Incluso la preparación y la colocación de los electrodos de estimulación pueden influir en la monitorización neuromuscular. Antes de colocar los electrodos, la piel debe limpiarse usando una solución alcohólica. Los electrodos deben colocarse correctamente en el sitio para asegurar que la corriente estimula el nervio objetivo adecuadamente. Es menos importante si se emplean electrodos de electrocardiografía o de monitorización neuromuscular especial. Cuando se utilizan electrodos de electrocardiografía, la distancia entre los dos electrodos debe ser <6 cm. Además, se recomienda que el electrodo negativo sea colocado en el sitio distal. La temperatura de la piel debe mantenerse en torno a 32ºC para evitar la hipotermia, que aumenta la impedancia de la pie (Fuchs-Buder et al., 2007). El sitio de estimulación puede escogerse en función del grupo muscular que se pretende curarizar. Por ejemplo, la estimulación del ramo temporal del nervio facial, permite evaluar el músculo superciliar. Se trata de un músculo resistente a los curares, cuya cinética de curarización y recuperación es globalmente superponible a la de los músculos aductores laríngeos. Hay que tener en cuenta que la proximidad al músculo orbicular del ojo y el hecho de que ambos estén inervados por la rama temporal del nervio facial puede ser fuente de confusión, ya que este último músculo es muy sensible a los curares. La estimulación del nervio cubital en la muñeca permite evaluar el músculo aductor del pulgar (AP). Se trata de un músculo periférico muy sensible a la acción de los curares, y sobre todo, a sus efectos 12.

(25) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. residuales. Es el músculo que se monitoriza con más frecuencia y sirve como patrón de comparación. Se utiliza como un sustituto de otros músculos que tienen mayor relevancia clínica a nivel anestésico como el diafragma o la musculatura aductora de las cuerdas vocales. Para la práctica se considera que el aductor laríngeo, el diafragma y los rectos del abdomen son resistentes, mientras que los músculos que intervienen en los procesos de deglución y protección de la vía aérea son sensibles. La dosis necesaria para producir el mismo grado de bloqueo en el diafragma y en el AP, es 2 y 1,75 veces mayor respectivamente. Esto explica porque la dosis recomendada de un BNM-ND para la intubación es el doble de la DA95 (dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada BNM, según la respuesta evocada al ST). A pesar de su mayor resistencia a los BNM-ND, el inicio es más rápido, ya que estos músculos reciben una mayor y más temprana concentración de BNM-ND frente a un bolo, que el AP. Como consecuencia de su mayor resistencia, la recuperación del diafragma y la musculatura aductora de la laringe precede a la del AP. Cuando la posición quirúrgica impide el acceso a la mano, la monitorización de la respuesta flexora del primer dedo del pie (flexor hallucis brevis) tras la estimulación del nervio tibial en la parte posterior del maléolo interno de la tibia, es una alternativa a la monitorización del AP (Gutierrez García et al., 2011). -Modalidades de estimulación y utilidad La variedad de patrones de estímulos del nervio motor, y la diferencia en la respuesta evocada en función del músculo elegido obligan a que, a la hora de monitorizar el bloqueo neuromuscular, sepamos en cada momento del procedimiento anestésico-quirúrgico (inducción, mantenimiento, despertar) que combinación de patrón de estímulo-respuesta muscular aporta mayor información (Baillard C, 2011). Las recomendaciones de la Revisión de Estocolmo (Fuchs-Buder et al., 2007) indican un estímulo de duración 200 mcs y onda cuadrada para todos los tipos de estímulo. Estimulación única Estimulación única (ST, del inglés simple twitch), es una estimulación nerviosa que se repite cada 10 segundos, con una frecuencia de 0,1 Hz, y duración de 200 mcs (Fuchs-Buder et al., 2007). La amplitud de la contracción del músculo se determina como un tanto por ciento del control. Al inyectar un BNM se observa una curva de efecto en función del tiempo para una dosis determinada, que consiste en una disminución rápida de la respuesta. 13.

(26) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. registrada en el músculo correspondiente y que puede llegar hasta la desaparición completa, seguida de una recuperación espontánea con una cinética mucho más lenta. La respuesta evocada al ST es el estándar para definir las características farmacodinámicas de los BNM. No es una medida sensible del inicio o de la recuperación de un bloqueo, ya que deben encontrarse bloqueados al menos el 75% de los receptores nicotínicos postsinápticos, antes de que la amplitud de la contracción empiece a disminuir. Sin embargo debe conocerse bien para comprender el concepto de distinta sensibilidad de los grupos musculares y para entender la estimulación del TOF y del recuento post-tetánico (PTC, del inglés post-tetanic count). Tren de cuatro El tren de cuatro (TOF, del inglés train of four), se compone de cuatro estimulaciones breves, separadas unas de otras por 1,5 sg y de 2 Hz de amplitud; este estímulo puede repetirse respetando intervalos de mínimo 12 segundos (Fuchs-Buder et al., 2007). El TOF en el AP es el que se aplica de forma casi exclusiva y el que recomiendan las referencias profesionales (Gutierrez García et al., 2011). A medida que va profundizando el BNM-ND van desapareciendo la cuarta (T4), tercera (T3), segunda (T2) y finalmente la primera (T1) respuesta. Tras la inyección de un curare no despolarizante, la 4ª respuesta permanece presente hasta en más o menos el 2535% de la estimulación simple, es decir, el grado de bloqueo necesario para que desaparezca la 4ª respuesta del TOF equivale a una pérdida de altura aproximada del 65-75% respecto a la respuesta control al ST. La recuperación del bloqueo sigue rigurosamente el camino inverso, es decir primero reaparece la primera respuesta. El recuento de TOF indica la profundidad del bloqueo, como regla práctica la reaparición de T 1, T2, T3, y T4 se corresponde aproximadamente con el 5%, 15%, 25% y 35% de la altura del control a la respuesta ST. Con una frecuencia de 2 Hz la diferencia de las respuestas puede advertirse a simple vista, lo cual permite una evaluación fácil del número de respuestas. Este concepto simple, práctico y sólido de la evaluación de la curarización explica el lugar preponderante que ocupa en la práctica clínica. La presencia de las cuatro respuestas no indica en modo alguno la recuperación completa del bloqueo. Cuando las 4 respuestas vuelven a estar presentes, la relación entre la 4ª y la 1ª, permite cuantificar con precisión la recuperación del bloqueo neuromuscular.. 14.

(27) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. Una relación T4/T1 (TOFr) superior al 90% permite confirmar la ausencia de curarización residual. Recuento postetánico El PTC es consecutivo a una estimulación de alta frecuencia a 50 Hz de 5 segundos de duración, precedida por 10-15 y seguida de 3 ST de 1 Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). Con esta frecuencia y en condiciones normales la respuesta muscular se mantiene, mientras que disminuye en presencia de un curare no despolarizante. En cambio, inmediatamente después de una estimulación tetánica se observa una facilitación de la respuesta muscular a la estimulación nerviosa correspondiente. La hipótesis es que la estimulación tetánica actúa en la placa motora movilizando las vesículas de almacenamiento presináptico de la Ach, lo cual favorece su liberación en la hendidura sináptica durante estimulaciones posteriores. La facilitación postetánica solo dura algunos segundos En la práctica el fin de la aplicación de estimulaciones simples antes de la estimulación tetánica es verificar la falta de respuesta, pues en el caso contrario, la aplicación del recuento postetánico no tendría valor. Las estimulaciones simples postetánicas van seguidas de respuestas en un número proporcional al grado de recuperación del bloqueo neuromuscular. Deben transcurrir más de 5 minutos para repetirlo. Este modo de estimulación explora las curarizaciones profundas en las situaciones en que no se observa ninguna respuesta en el TOF, puede ser necesario para atender a algunos requerimientos quirúrgicos y a las normas de prescripción del nuevo agente de reversión de los curares esteroideos: el sugammadex. Estimulación en doble ráfaga La estimulación en doble ráfaga (DBS o DBS 3/3, del inglés double burst stimulation) consiste en tres estimulaciones de 50 Hz de 40 milisegundos, separadas entre sí por un intervalo de 750 milisegundos Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). La respuesta muscular esperada es la presencia de tres contracciones fácilmente observables y equivalentes. Este modo de estimulación se reserva exclusivamente a la evaluación de la curarización residual. La DBS revela una curarización residual cuando la segunda o tercera respuesta es táctil o visualmente más débil que la anterior. -Valoración objetiva o cuantitativa del bloqueo neuromuscular no despolarizante La actividad de un músculo como respuesta a una estimulación nerviosa se puede comprobar de forma visual o táctil. En el caso del TOF o en PTC, las respuestas se aprecian a simple vista y solo hay que contarlas. Pero esta valoración subjetiva tiene limitaciones 15.

(28) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. científicas y clínicas respecto a la valoración de la curarización residual. Esta situación dio origen a la creación de instrumentos que permitieran registrar el número de respuestas y calcular la relación entre ellas, lo que se conoce como monitorización objetiva o cuantitativa, generalmente recomendada (Hemmerling et al., 2007). El método más utilizado es la aceleromiografía, que describimos continuación brevemente, aunque hay otros como cinemiografía, electromiografía y mecanomiografía. Registro de la aceleración muscular La aceleromiografía mide la aceleración muscular en repuesta a una estimulación nerviosa, basándose en la segunda Ley de Newton. Un sensor piezoeléctrico colocado en el segmento de miembro movilizado (en este caso, la cara palmar del pulgar para la monitorización del AP), registra la respuesta muscular y el número de respuestas. En presencia de las cuatro respuestas al TOF, la relación entre la 4ª y la 1ª respuesta (T4/T1) se calcula de forma automática. Las cuatro respuestas pueden estar presentes con un TOFr de 0,4 y no es hasta un cociente mayor o igual de 0,9 cuando se considera revertida la curarización. Cuando se compara con mecanomiografía y electromiografía, tiende a sobreestimar el TOFr, y por tanto la recuperación (Campagna et al., 2005). -Monitorización en la práctica clínica Particularidad del bloqueo despolarizante El bloqueo neuromuscular despolarizante se realiza con succinilcolina. En cuanto a la monitorización, se considera que, al contrario que el BNM-ND, las cuatro respuestas al TOF disminuyen de forma progresiva y simultánea, mientras que el TOFr se mantiene siempre en el 100% hasta la desaparición completa de las cuatro respuestas. Durante la recuperación, las cuatro respuestas reaparecen de forma simultánea, con una intensidad progresivamente creciente pero siempre idénticas entre sí. En el caso del BNMD, la frecuencia de estimulación influye de manera variable en la respuesta muscular, y puede observarse un agotamiento en el TOF. Esta reconocida la dificultad para reconocer la curarización prolongada o residual tras succinilocolina. El TOF no es apropiado y solo la comparación entre ST o la 1ª respuesta del TOF antes y después de la succinilcolina permitiría identificar la curarización. La recuperación es entonces difícil de evaluar con objetividad. No obstante es de máxima utilidad poder verificar la recuperación del bloqueo neuromuscular tras la administración de succinilocolina, ya que no es infrecuente la 16.

(29) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. presencia de una deficiencia genética de butirilcolinesterasas, origen de una curarización prolongada que puede durar horas (Baillard, 2011c). Bloqueo no despolarizante. Aplicación clínica Instauración del bloqueo. La dosis recomendada de un BNM-ND para la intubación es el doble de la DA95, dosis con la que se asume la curarización completa del aductor laríngeo. Se recomienda la monitorización con TOF del AP y el resultado que se espera es la desaparición completa de las cuatro respuestas. Sin embargo, la respuesta del AP a la estimulación del nervio cubital es un indicador pobre y tardío de las condiciones de intubación orotraqueal (IOT), debido a la diferencia de sensibilidad a los curares entre grupos musculares. Algunos autores han encontrado que la monitorización del tiempo de inicio del bloqueo en el masetero predice mejor las condiciones de IOT que la monitorización del AP. (De Mey et al., 1999; de Rossi et al., 2000). Mantenimiento del bloqueo. El mantenimiento de la curarización intraoperatoria no siempre es un requisito fundamental y la mayoría de las veces responde a necesidades quirúrgicas. Desde el punto de vista anestésico, salvo dificultades de ventilación, la curarización profunda no es una prioridad, ya que dificulta el control de la curarización residual al final de la intervención. En la mayoría de los procedimientos suele ser suficiente un bloqueo moderado (figura 2) con una única respuesta al TOF en el AP. En cualquier caso, los bolos de repetición o la infusión continua intravenosa deben basarse en una monitorización neuromuscular adecuada a la situación. Si se precisa BNM-ND profundo, la estimulación tetánica y posterior PTC en el AP es el patrón estándar.. Figura 2. Características del bloqueo neuromuscular no despolarizante moderado (1-3 respuestas al TOF), profundo (no hay respuesta al TOF y más de una respuesta a la estimulación post-tetánica) e intenso (sin respuesta al TOF ni al PTC). Adaptado de Fuchs Buder et al 2007.. 17.

(30) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. Recuperación del bloqueo. A pesar de la utilización de BNM-ND de perfil farmacológico cada vez más seguro y de acción intermedia, siguen apareciendo múltiples estudios sobre la importancia y la alta incidencia de BNM residual en la práctica clínica que justifica la monitorización neuromuscular objetiva (cuantitativa) de rutina para evitarla. Con un TOFr > de 0,4 podemos observar las cuatro respuestas del TOF, incluso el paciente es capaz de recuperar la ventilación espontánea con un TOFr de 0,2. Es necesaria pues la monitorización objetiva. En concreto la aceleromiografía ha demostrado disminuir no solo la curarización residual, sino también la frecuencia de eventos respiratorios graves tales como la hipoxia y la obstrucción de la vía aérea superior durante el traslado y estancia del paciente en unidad de recuperación post-anestésica (Murphy et al., 2008). La literatura sobre reversión de bloqueo toma como referencia la monitorización de la respuesta en el AP, siendo la referencia para confirmar la reversión un TOFr > de 0,9 (Eriksson, 2003). El bloqueo neuromuscular residual (BNMR) se puede minimizar con un manejo cuidadoso intraoperatorio. Emplear las dosis adecuadas de BNM, evitar los de acción larga (Naguib et al., 2007), respetar los tiempos de acción, emplear preferiblemente en bolos y monitorizar preferiblemente de forma cuantitativa. Se deben tener en cuenta los antecedentes del paciente (insuficiencia hepática/renal), toma de medicamentos, prevenir la hipotermia, conocer la interacción de los BNM con el resto de anestésicos, y emplear adecuadamente la reversión del bloqueo o en caso de que se decida esperar a la recuperación espontánea del BNM, se debe monitorizar cuantitativamente esperando a extubar al paciente con un TOFr de 0,9 a 1 (Alvarez Gomez et al., 2009). I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular Anticolineterásicos La reversión farmacológica de la curarización con anticolinesterásicos, difiere del concepto habitual de antagonismo de los mórficos o benzodiacepinas. Éstos actúan acelerando la recuperación espontánea del BNM por antagonismo competitivo ya que aumenta la concentración de Ach en la placa motora, aunque su efecto es lento porque el curare, después de la inhibición de la aceticolinesterasa, es desplazado de forma progresiva del receptor nicotínico postsináptico (Baillard, 2011a). Además, la monitorización es fundamental para decidir en qué momento revertir, ya que los anticolienterásicos no revierten un bloqueo profundo. La dosificación de neostigmina alcanza un “efecto techo” a dosis de 0,04-0,07 mg/kg. Por ello hemos de esperar a cierto grado de recuperación 18.

(31) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. espontánea (Kopman et al., 2009). Si hay una sola respuesta de TOF se recomienda esperar; si hay entre dos-tres respuestas, revertir con neostigmina 0,04-0,05 mg/kg; en caso de las cuatro respuestas del TOF emplear neostigmina 0,015-0,025 mg/kg. Los anticolinesterásicos se deben administrar por lo menos 15-30 minutos antes de la extubación (Eikermann et al., 2007; Kopman et al., 2009). La reversión con anticolinésterásicos presenta, además de la desventaja de no revertir un bloqueo profundo, conocidos efectos colinérgicos sobre el sistema cardiovascular, musculatura lisa y glándulas exocrinas. Su empleo debe asociarse de forma simultánea con anticolinérgicos como atropina o glicopirolato. No obstante el uso adecuado de anticolinesterásicos ha demostrado reducir la incidencia de BNMR (Maybauer et al., 2007), aunque su utilización rutinaria no garantiza la completa recuperación de la función neuromuscular, ni debe ser un pretexto para no monitorizar. Sugammadex Es un nuevo fármaco de reversión de la curarización de comercialización reciente. Se trata de un nuevo concepto que se refiere solo a los bloqueos inducidos por los curares esteroides. Inyectado en la circulación sanguínea, el sugammadex captura las moléculas de rocuronio y vecuronio, y crea un gradiente de concentración entre la unión neuromuscular y el plasma que provoca un retorno masivo del curare hacia el plasma y su captura. Este descenso de la concentración en el sitio de acción provoca la descurarización. El sugammadex se elimina luego rápidamente por el riñón arrastrando la molécula de BNM y previniendo una recurarización secundaria. Su novedoso mecanismo de acción permite usar la misma dosis tanto en adultos como en poblaciones pediátricas y seniles. El interés del sugammadex reside en su rapidez de acción y en la posibilidad de revertir. el. bloqueo. profundo,. dos. características. que. lo. distinguen. de. los. anticolinesterásicos. La dosis de sugammadex debe ajustarse al grado de curarización que se pretende abolir. Para un bloqueo intenso (PTC = 0) 16 mg/kg; en bloqueo profundo (PTC ≥ 1) 4 mg/kg, y para bloqueo moderado a partir de 2 respuestas de TOF, 2 mg/kg. La introducción del sugammadex representa una importante innovación en el tratamiento de nuestros pacientes. La seguridad que actualmente proporciona el sugammadex ajustado según profundidad del bloqueo, permite antagonizar los efectos de los BNM aminoesteroides de acuerdo a las necesidades del procedimiento para el que se utilicen. Su principal ventaja es la reversión del bloqueo profundo, algo de gran utilidad en caso de vía aérea difícil si nos planteamos despertar al paciente. También es útil en 19.

(32) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. procedimientos de muy corta duración que precisan BNM y en procedimientos en que es necesario un bloqueo profundo hasta el final de la intervención. La asociación del sugammadex con la monitorización neuromuscular debería resolver el problema de la curarización residual postoperatoria (Alvarez-Gomez et al., 2011). I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica Se trata de un conjunto de guías de práctica clínica, la primera publicada en 1996 (Copenhague) y posteriormente actualizada en 2007 (Revisión de Estocolmo) (Fuchs-Buder et al., 2007). Propone normas comunes para el desarrollo de investigación clínica con bloqueantes neuromusculares. Se puede considerar que representa el “estado del arte” en esta materia, a juzgar por la buena respuesta obtenida en las sociedades científicas internacionales, como ilustra el alto índice citaciones obtenido. Incluye estándares para la monitorización neuromuscular con guías para la monitorización con electromiografía y aceleromiografía, para el desarrollo de estudios dosis-respuesta, para la evaluación de la duración e inicio del bloqueo y para evaluar las condiciones de intubación. I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos Son un conjunto heterogéneo de fármacos que se administran en asociación con anestésicos para aumentar la eficacia, mejorar los resultados, o disminuir los requerimientos anestésicos. Se emplean tanto en anestesia neuroaxial y locorrergional como en anestesia general. Brevemente nombraremos algunos de los más comúnmente empleados durante la anestesia general. Ranitidina, cimetidina y famotidina son fármacos de utilidad en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración (Apfelbaum et al., 2011), así como metoclopramida, también útil como antimético. Es útil realizar profilaxis y/o tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios, con distinta indicación según características del paciente y de la intervención (Wiesmann et al., 2015). Los fármacos más empleados con esta indicación son ondasetrón y otros bloqueaodores selectivos del receptor de serotonina, dexametasona y droperidol (Christofaki et al., 2014; Leslie et al., 2006; McKeage et al., 2006). La naloxona revierte la actividad agonista de los opioides endógenos o exógenos y el flumaznil sirve para revertir la sedación causada por benzodiacepinas y para el tratamiento de la sobredosis de estas. Los fármacos anticolinérgicos que bloquean los receptores muscarínicos,. 20.

(33) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. especialmente la atropina, se emplea por su potente efecto sobre las bradi-arritmias y sobre las secreciones respiratorias y salivales. En ocasiones el paciente precisa una protección especial para prevenir la morbilidad asociada a los cambios hemodinámicos que suceden en la intubación orotraqueal. Con este objetivo se han empelado múltiples adyuvantes atropina, los anestésicos locales, los betabloqueantes, la dexmedetomidina, la clonidina y el sulfato de magnesio (Aissaoui et al., 2012a; Kopman et al., 2001; Kunisawa et al., 2009) , (Moon et al., 2012; Moon et al., 2011; Qi et al., 2013). Recientemente se ha estudiado el efecto perioperatorio de varios adyuvantes durante la anestesia general en términos de consumo anestésico, respuesta hemodinámica intraoperatoria así como analgesia intra y postoperatoria. Como adyuvantes anestésicos se han propuesto la clonidina, dexmedetomidina, ketamina, lidocaina o sulfato de magnesio (Altan et al., 2005; Cardesin et al., 2015; Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009; Sarkar et al., 2015).. 21.

(34) I. Introducción. Laura Rodríguez Rubio. I.2. Sulfato de magnesio I.2.1. Generalidades El catión magnesio es el cuarto ion más abundante del organismo (después de sodio, potasio y calcio) y el segundo del medio intracelular después del potasio. Tiene tres propiedades principales a nivel de fisiología celular: juega un papel fundamental como cofactor de más de 300 reacciones enzimáticas, actúa sobre membranas y participa en la activación de canales iónicos, y sobre todo tiene efecto calcioantagonista. El significado del magnesio y su relación con el origen de la vida ha sido trazado desde la composición de la corteza terrestre y el primitivo océano, ambos ricos en magnesio, hasta la formación de la clorofila con magnesio en el centro de la molécula y finalmente hasta su incorporación a la célula animal que contiene adenosin trifosfato (ATP), que depende del magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010). El organismo humano contiene entre 21 y 28 gr de magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010). De estos, menos del 1% se encuentra en suero y hemoglobina. Por tanto, la estimación del magnesio sérico puede no ser representativo de su estado en otros compartimentos (Elin, 1994). Las unidades en que se suele expresar el magnesio son mEq, mg o mmol (tabla VII). Las recomendaciones diarias de magnesio son de 350 mg/día para adultos hombres y de 280 mg/día para mujeres adultas, debiendo incrementar la ingesta a 355 mg/día en embarazo y lactancia. Fuentes ricas en magnesio incluyen cereales y legumbres. (Saris et al., 2000). Se ha estimado que la ingesta de magnesio ha caído a la mitad durante el siglo XX (Altura et al., 1996). Factores que han contribuido a reducir los niveles de magnesio dentro del ecosistema son el procesamiento moderno de la comida, la agricultura intensiva y la lluvia ácida, que genera intercambio entre magnesio y aluminio en el suelo (Fawcett et al., 1999). La valoración de los niveles de magnesio en el ser humano es un área compleja. La concentración normal está en debate, pero recientemente, “the Pathology Harmoy Group” ha sugerido que el rango de referencia debería estandarizarse de 0,7 a 1 mmol/L (Ayuk et al., 2014) Antiguos métodos como la estimación del magnesio sérico han sido criticados ya que solo el 0,3% del magnesio corporal total está en suero. Además la muestra se puede ver afectada por el magnesio incluido en los hematíes si ésta se hemoliza, no obstante es la técnica más frecuentemente utilizada en clínica y tiene su lugar en la situación aguda y en la monitorización de niveles durante la terapia con el mismo. La concentración de magnesio en hematíes y células musculares, ha sido estudiada, pero su relación con el magnesio total 22.

(35) Laura Rodríguez Rubio. I. Introducción. corporal no está resuelta. Otro acercamiento a la valoración de los niveles de magnesio es la excreción urinaria de magnesio. Una estudio en orina de 24 horas es de utilidad para identificar excreción renal aberrante, que estima el “rendimiento” de magnesio pero no informa sobre su estado global. La pérdida diaria urinaria normal es de 3,6 mmol para mujeres y 4,8 para hombres (Fawcett et al., 1999). Otro estudio más perfeccionado es el test de retención de magnesio, en el que después de una determinación basal de magnesio en orina de 24 h se administra una dosis parenteral de magnesio y se vuelve a obtener una muestra de orina de 24 h. Aunque este test no está estandarizado, una excreción mayor del 60-70% sugiere que la depleción de magnesio es improbable. Áreas en expansión son la estimación de magnesio ionizado en suero y a nivel intracelular, pruebas fluorescentes y resonancia nuclear magnética (Altura, 1994; London, 1991). Tabla VII. Concentración plasmática normal de magnesio y su conversión en distintas unidades. (Adaptada de Alday et al). Peso molecular = 24; nº moles = masa (g)/Peso molecular; nº equivalentes = nº moles x valencia 1,7-2,3 mg/dl =. 0,7-0,96 mmol/l =. 1,4-2 mEq/l. 1,7 mg/dl = 17 mg/l. 17/24 = 0,7 mmol/l. 0,7 x 2 = 1,4 mEq/l. 2,3 mg/dl = 23 mg/l. 23/24 = 0,96 mmol/l. 0,96 x 2 = 2 mEq/l. HIPOMAGNESEMIA: El déficit de magnesio es común y a menudo de origen multifactorial (Ayuk et al., 2014). Se ha demostrado déficit de magnesio en 7-11% de pacientes hospitalizados. Coexiste hasta en un 40% en caso de pacientes con otras anomalías electrolíticas, hipopotasemia e hipofosfatemia sobre todo y en menor medida hiponatremia e hipocalcemia. La relación entre magnesio y calcio es la mejor documentada. El enlace común es la hormona paratiroidea (PTH), que es estimulada por hipocalcemia y también por hipomagnesemia (Zofkova et al., 1995). Hay dos circunstancias en las que la hipomagnesemia ha sido ampliamente estudiada. Por un lado, la hipomagnesemia del paciente crítico que se ha observado en pacientes médicos, quirúrgicos y pediátricos, y llega hasta más del 50% en algunos estudios que la han relacionado con una mayor morbimortalidad respecto a los pacientes con cifras normales de magnesio (Aglio et al., 1991; Escuela et al., 2005; Limaye et al., 2011; Munoz et al., 1994; Ryzen, 1989; Safavi et al., 2007). Otra entidad reciente es la hipomagnesemia inducida por inhibidores de la bomba de protones (Hess et al., 2012; Kuipers et al., 2009), que parece ser un verdadero efecto de clase para este grupo de fármacos. La mayoría de los pacientes con hipomagnesemia están 23.